CN111620875B - 咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺,通过选用特定的碱和缩合剂,结合反应体系中参数的调整,并用析晶和打浆后处理法代替现有技术中的柱层析法,只需一步纯化即可得到HBR‑101纯品,显著提高产品收率的同时,解决大生产操作难度大,成本高等方面的难题,同时降低环境影响,特别适用于工业化生产和商业应用。
Description
技术领域
本发明涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法领域,特别是涉及鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的中间体的生产方法。
背景技术
HBR-101,化学名为(1R,3S,4S)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯,分子式为:C17H22BrN5O2,结构式如下:
HBR-101是一种用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物的关键中间体,可用于后续合成能够治疗或减轻BTK介导的疾病的药物,其中包括ACP-196及其他目前处于临床研究的药物。该类药物与目前已经上市的依鲁替尼相比,具有较好的活性、更高的心脏安全性,尤其是在药代方面,在动物口服后,不管是血药浓度、暴露量、半衰期、口服生物利用度等参数都具有明显的优势。
目前虽有现有的合成方法可以合成该化合物,但通常适用的反应规模较小,而实际的大规模工业化生产并不能简单的将现有方法按比例放大,因为在放大生产过程中,会出现许多不确定因素,带来收率不稳定、收率降低、安全风险大、工艺条件控制难度大,不能连续生产等问题。
另一方面,现有的合成方法中,后处理时还需对每一步中间体都采用了柱层析纯化,收率较低、操作繁琐、成本高、环境污染大,不利于工业化生产。因此,改进优化该制备工艺已成为目前本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明目的是提供一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺,以提高实际大生产中产物收率以及产品纯度,以及生产稳定性,并简化生产步骤,产物收率和纯度均较高。
为解决上述技术问题,本发明采用的一个技术方案是:
提供一种化合物III的制备工艺,包括以下内容:
将化合物I、化合物II、溶剂混合后在10~15℃下,依次加入碱、缩合剂进行反应,通过析晶处理得到产物,得化合物III;其中,加料过程中保持反应体系的温度不高于25℃,加料完毕后,反应体系在20~25℃反应;
其中,化合物I是(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐;
化合物II是(1R,3R,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
化合物III是(1R,3R,4S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。
进一步地,所述碱选自DIPEA、TEA、NMM中的一种或几种;所述缩合剂选自HBTU、HATU、HCTU、TSTU、TNTU、DCC+DMAP、EDCI+HOBt、DIC+HOBt、PyBOP、T3P、DPP-C1、DPPA、BOP-Cl中的一种或几种。
在本发明的具体实施方式中,所述碱选自DIPEA;所述缩合剂选自HBTU。
进一步地,采用缓慢加入的方式加入碱和缩合剂。
进一步地,所述析晶处理是将反应液缓慢加入水中,析出固体。
进一步地,所述化合物II的用量为化合物I的0.9~1.5当量;所述碱的用量为化合物I的3.0~5.0当量;所述缩合剂的用量为化合物I的1.0~1.5当量;所述水的用量为50~70L/kg化合物I;所述溶剂选自DMF、CH2Cl2、CH3CN、THF中的一种或几种。
其中,“溶剂的用量为8~9L/kg化合物I”,是指每1kg化合物I使用溶剂的量为8~9L;“水的用量为50~70L/kg化合物I”,是指每1kg化合物I使用水的量为50~70L。
本发明还提供一种化合物VI的制备工艺,其特征在于,包括以下内容:
(1)通过前述方法制备化合物III;
(2)将化合物III、溶剂混合并置于氮气或惰性气体氛围中在0~10℃下,加入脱水剂,再升温至20~25℃进行反应,将反应液与弱碱水溶液混合,再经萃取、移除溶剂,得化合物IV;
(3)将化合物IV与卤化试剂进行卤化反应得到化合物V;
(4)将化合物V通过与胺化试剂进行胺化反应,再通过打浆处理即得化合物VI;所述打浆处理的使用的溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醇、甲醇、乙醚、正庚烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种或几种;
其中,
化合物IV是(1R,3S,4S)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯;
化合物V和化合物VI结构式如下:
进一步地,所述脱水剂选自POCl3、PCl5、(COCl)2、SOCl2、ZnCl2中的一种或几种;所述卤化试剂选自氯化剂、溴化剂、碘化剂中的一种或几种;所述胺化试剂选自氨水、氨气、液氨中的一种或几种。
进一步地,步骤(2)中,所述将反应液与弱碱水溶液混合,是将反应液缓慢加入弱碱水溶液在控温10~15℃中淬灭反应,并搅拌2h。
进一步地,步骤(2)中,所述溶剂选自DMF、EA、CH2Cl2、CH3CN、THF、甲苯中的一种或几种;所述脱水剂的用量为化合物III的2.0~5.5当量,进一步选自3.0~5.0当量;所述弱碱选自NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3中的一种或几种;所述溶剂的用量为7.0~9.0L/kg化合物III。
其中,“溶剂的用量为7.0~9.0L/kg化合物III”,是指每1kg化合物III使用溶剂的量为7.0~9.0L。
在本发明的一个具体实施方式中,步骤(2)中,所述溶剂为DMF和EA的混合溶剂,其中EA:DMF的体积比值为6.70~7.50;所述弱碱选自KHCO3。
进一步地,步骤(3)中,所述卤化试剂的用量为化合物IV的1.1~1.5当量;进一步选自1.1~1.2当量;所述卤化试剂选自溴化剂;进一步地,所述溴化试剂选自NBS、Br2、三溴化吡啶、苄基三甲基三溴化铵中的一种或几种。
在本发明的一个具体实施方式中,步骤(3)中,所述溴化剂选自NBS,所述卤化反应是将化合物IV、DMF混合后,在15~20℃下分批加入NBS,回温至室温反应2h,经过后处理得化合物V;其中,所述DMF的用量为7.5~8.5L/kg化合物IV。
其中,“DMF的用量为7.5~8.5L/kg化合物IV”,是指每1kg化合物IV用DMF的量为7.5~8.5L。
在本发明的一个具体实施方式中,步骤(4)中,所述胺化试剂选自氨水;所述胺化反应是将化合物V、氨水、溶剂混合反应,反应温度为80~110℃,反应压力为0.35~0.55Mpa,反应时间为12~18h,经萃取、浓缩后得到化合物VI粗品,再将化合物VI粗品进行打浆处理后即得化合物VI;其中,所述溶剂选自仲丁醇、正丁醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种;进一步地,反应温度为90~100℃,反应压力为0.4~0.5Mpa。
在本发明的具体实施方式中,所述打浆处理使用的溶剂选自异丙醚与乙醇的混合溶剂、甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂、正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂中的一种。
进一步地,所述打浆处理使用的溶剂选自异丙醚:乙醇质量比值为2.0~4.0的混合溶剂;更进一步地,选自异丙醚:乙醇质量比值为2.6~3.2的混合溶剂。
进一步地,所述打浆处理是将化合物VI粗品、异丙醚、乙醇混合,室温打浆2~4h,分离出固体,将固体用异丙醚淋洗后,干燥,即得化合物VI。
本发明中所述“缓慢加入”,是指将物质分成多个少量在一定的时间内多次加入,或将物质以一定的加入速度在一定时间内全部加入,总之,不将物质按总量直接一次加入,加入方式包括但不限于滴加、小量逐份加入等。
本发明中所述“当量”均指化合物之间的摩尔量比值,例如:“所述碱的用量为化合物I的3.0~5.0当量”,是指在反应体系中,碱的加入量(摩尔量)是化合物I的加入量(摩尔量)的3.0~5.0倍,以此类推。
本发明的有益效果是:
(1)本发明制备工艺通过选用特定的碱和缩合剂,调节反应体系中特定的参数,并结合析晶后处理方法,有效提高了产率,同时避免了萃取等繁琐的后处理过程,降低了操作难度,避免了更多废液的产生,减少了环境污染。
(2)本发明制备工艺采用特定的溶剂打浆后处理法只需一步纯化即可得到纯品,操作简便,成本大幅度降低,收率明显提高,收率和产品质量稳定性高,且安全性高,适用于工业化生产和商业应用。
(3)本发明制备工艺通过各个步骤参数的控制,特别是后处理的溶剂的选择,达到了产物收率和纯度均较高的效果,解决了大生产中收率和纯度的矛盾问题。
附图说明
图1为本发明方法制备的化合物HBR-101的核磁氢谱图;
图2为实施例4得到的产品HBR-101的纯度检测谱图。
具体实施方式
在实施例中各化合物的缩写与全程的对应如下:
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺;
HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐;
DMF:N,N-二甲基甲酰胺;
EA:乙酸乙酯;
NBS:N-溴代丁二酰亚胺;
化合物I:(3-氯吡嗪-2-基)甲胺;
化合物II:(1R,3R,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
化合物III:(1R,3R,4S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯;
化合物IV:(1R,3S,4S)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯;
化合物V-Br:(1R,3S,4S)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯;
化合物HBR-101:(1R,3S,4S)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。
本发明的合成路线为:
实施例1
步骤1
将化合物I(10.0kg,46.2mol),化合物II(11.1kg,46.2mol)加入到DMF(83.4kg)中,搅拌溶清,降温至10~15℃保温并缓慢滴入DIPEA(26.2kg,203.2mol)缓慢加入HBTU(23.1kg,60.9mol)控温<25℃,加料完毕后,回温至20~25℃搅拌2h,将反应液滴入到水(600kg)中,析出固体,离心,50℃鼓风干燥24h,得到绿色固体化合物III(16.3kg),收率95.9%。
步骤2
将化合物III(13.5kg,36.8mol)加入到DMF(13kg)和EA(85kg)的混合溶液中,氮气保护,降温至0~10℃,控温10~20℃缓慢滴加POCl3(22.6kg,147.3mol)滴毕后,回温至20~25℃搅拌2h,将反应液缓慢加入碳酸氢钾水溶液(75kg KHCO3/500kg H2O)控温10~15℃中淬灭反应,搅拌2h后,加入乙酸乙酯搅拌萃取2次,饱和氯化钠水溶液反洗有机层,无水硫酸钠干燥,40℃减压浓缩至干,得到黄棕色油状物化合物IV粗品12.8kg。
步骤3
将黄棕色油状物化合物IV粗品12.8kg加入到DMF(96kg),搅拌溶解,降温至15~20℃分批加入NBS(7.2kg,40.5mol),加毕,回温至室温搅拌2h,将反应液缓慢加入搅拌中的碳酸氢钠水溶液(5kgNaHCO3/500kg H2O),析出淡黄色固体,离心,得到淡黄色固体V-Br湿料20.0kg。
步骤4
将淡黄色固体化合物V-Br湿料20.0kg分成两批次投料,每批次加料相同:即淡黄色固体化合物V-Br湿料10kg加入氨水(40kg),仲丁醇(20kg)搅拌溶解,体系呈白色浑浊,将体系抽入100L氢化釜内,外温升温至90℃,待内温也升至90℃压力0.4~0.5Mpa;搅拌16h,降至室温。两批合并处理,加入DCM萃取,搅拌分液,水洗有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得黄色固体HBR-101粗品。
步骤5
将HBR-101的粗品加入到异丙醚(43.5kg)与乙醇(15kg)的混合溶剂中,室温打浆3h,减压抽滤,滤饼用异丙醚淋洗一次并抽干,滤饼50℃减压干燥12h,得HBR-101黄色固体9.0kg(纯度98.6%),步骤2到步骤5总收率为59.8%。
HBR-101的核磁谱图见图1,数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.83(dd,1H,J=5.2Hz,1.6Hz),7.01(t,1H,J=5.2Hz),6.64(brs,2H),4.71(d,1H,J=9.2Hz),4.15-4.26(m,1H),2.46-2.51(m,1H),2.37(t,1H,J=8.8Hz),1.58-1.72(m,4H),1.30-1.37(m,5H),0.99(s,5H).
实施例2
步骤1同实施例1。
步骤2
将化合物III(13.5kg,36.8mol)加入到DMF(13kg)和EA(85kg)的混合溶液中,氮气保护,降温至0~10℃,控温10~20℃缓慢滴加POCl3(22.6kg,147.3mol),滴毕后,回温至20~25℃搅拌2h,将反应液缓慢加入碳酸钠水溶液(50kg Na2CO3/800kg水)控温10~15℃中淬灭反应,搅拌2h后,加入EA搅拌萃取2次,饱和氯化钠水溶液反洗有机层,无水Na2SO4干燥,40℃减压浓缩至干,得到黄棕色油状物化合物IV粗品11.1kg。
再通过实施例1步骤3~5同样的方法进行生产。
本实施例与实施例1的不同之处在于,步骤2中淬灭反应所使用的弱碱水溶液不同,得到的化合物IV粗品产量有所降低。
实施例3
步骤1~4同实施例1。
步骤5
将HBR-101的粗品加入到异丙醚(60kg)与乙醇(15kg)的混合溶剂中,室温打浆3h,减压抽滤,滤饼用异丙醚淋洗一次并抽干,滤饼50℃减压干燥12h,得HBR-101黄色固体10kg(纯度93%),步骤2到步骤5总收率为66.6%。
增加异丙醚用量,虽然产品收率提高了,但经过检测发现产品的纯度有所降低。
实施例4
步骤1~4同实施例1。
步骤5
将HBR-101的粗品加入到异丙醚(30kg)与乙醇(15kg)的混合溶剂中,室温打浆3h,减压抽滤,滤饼用异丙醚淋洗一次并抽干,滤饼50℃减压干燥12h,得HBR-101黄色固体6kg(纯度99.2%),步骤2到步骤5总收率为40%。
减少异丙醚用量,虽然产品纯度提高了,但收率降低。
实施例5
步骤1~4同实施例1。
步骤5
将HBR-101的粗品加入到甲基叔丁基醚(15kg)与乙醇(3kg)的混合溶剂中,室温打浆3h,减压抽滤,滤饼用甲基叔丁基醚淋洗一次并抽干,滤饼50℃减压干燥12h,得HBR-101黄色固体2.8kg,步骤2到步骤5总收率为55%。
实施例6
步骤1~4同实施例1。
步骤5
将HBR-101的粗品加入到正庚烷(0.5kg)与乙酸乙酯(0.2kg)的混合溶剂中,室温打浆3h,减压抽滤,滤饼用正庚烷淋洗一次并抽干,滤饼50℃减压干燥12h,得HBR-101黄色固体100g,步骤2到步骤5总收率为45%。
对比例1
步骤1
在氮气保护下,向装有HBR-101-01(10kg,46.2mmol)、HBR-101-02(11.1kg,46.2mmol)、HOBt(9.4kg,69.3mmol)和TEA(2.05kg,203.2mmol)的83.4kg DMF溶液中,控温<25℃逐份加EDCI(1.33kg,69.3mmol),该反应混合物在室温下搅拌反应过夜,TLC显示原料反应完全以后,加水淬灭反应,EA萃取(20kg*3),有机相用饱和食盐水反洗,无水Na2SO4充分干燥,真空蒸发后通过柱层析(PE/EA=5/1~3/1)纯化得到12.8kg目标化合物,为棕色固体,收率75.3%。
通过对比例1和实施例1比较可以看出,本发明制备工艺通过选用特定的缩合剂和后处理方法,有效提升了产率,简化了生产步骤。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (15)
1.一种化合物III的制备工艺,其特征在于,包括以下内容:
将化合物I、化合物II、溶剂混合后在10~15℃下,依次加入碱、缩合剂进行反应,通过析晶处理得到产物,得化合物III;其中,加料过程中保持反应体系的温度不高于25℃,加料完毕后,反应体系在20~25℃反应;
其中,化合物I是(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐;
化合物II是(1R,3R,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
化合物III是(1R,3R,4S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯;
所述碱选自DIPEA;所述缩合剂选自HBTU。
2.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,采用缓慢加入的方式加入碱和缩合剂。
3.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,所述析晶处理是将反应液缓慢加入水中,析出固体。
4.根据权利要求3所述的制备工艺,其特征在于,所述化合物II的用量为化合物I的0.9~1.5当量;所述碱的用量为化合物I的3.0~5.0当量;所述缩合剂的用量为化合物I的1.0~1.5当量;所述水的用量为50~70L/kg化合物I;所述溶剂选自DMF、CH2Cl2、CH3CN、THF中的一种或几种。
5.一种化合物VI的制备工艺,其特征在于,包括以下内容:
(1)通过权利要求1~4任一项所述方法制备化合物III;
(2)将化合物III、溶剂混合并置于氮气或惰性气体氛围中在0~10℃下,加入脱水剂,再升温至20~25℃进行反应,将反应液与弱碱水溶液混合,再经萃取、移除溶剂,得化合物IV;
(3)将化合物IV与卤化试剂进行卤化反应得到化合物V;
(4)将化合物V通过与胺化试剂进行胺化反应,再通过打浆处理即得化合物VI;所述打浆处理的使用的溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醇、甲醇、乙醚、正庚烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种或几种;
其中,化合物IV是(1R,3S,4S)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯;
化合物V和化合物VI结构式如下:
6.根据权利要求5所述的制备工艺,其特征在于:所述脱水剂选自POCl3、PCl5、(COCl)2、SOCl2、ZnCl2中的一种或几种;所述卤化试剂选自氯化剂、溴化剂、碘化剂中的一种或几种;所述胺化试剂选自氨水、氨气、液氨中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的制备工艺,其特征在于,步骤(2)中,所述将反应液与弱碱水溶液混合,是将反应液缓慢加入弱碱水溶液在控温10~15℃中淬灭反应,并搅拌2h。
8.根据权利要求5所述的制备工艺,其特征在于,
步骤(2)中,所述溶剂选自DMF、EA、CH2Cl2、CH3CN、THF、甲苯中的一种或几种;所述脱水剂的用量为化合物III的2.0~5.5当量;所述弱碱选自NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3中的一种或几种;
步骤(3)中,所述卤化试剂的用量为化合物IV的1.1~1.5当量;所述卤化试剂选自溴化剂;
步骤(4)中,所述胺化试剂选自氨水;所述胺化反应是将化合物V、氨水、溶剂混合反应,反应温度为80~110℃,反应压力为0.35~0.55Mpa,反应时间为12~18h,经萃取、浓缩后得到化合物VI粗品,再将化合物VI粗品进行打浆处理后即得化合物VI;其中,所述溶剂选自仲丁醇、正丁醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的制备工艺,其特征在于,步骤(2)中,所述脱水剂的用量为化合物III的3.0~5.0当量;所述溶剂为DMF和EA的混合溶剂,其中EA:DMF的体积比值为6.70~7.50;所述弱碱选自KHCO3。
10.根据权利要求8所述的制备工艺,其特征在于,步骤(3)中,所述溴化剂选自NBS、Br2、三溴化吡啶、苄基三甲基三溴化铵中的一种或几种。
11.根据权利要求8所述的制备工艺,其特征在于,步骤(4)中,反应温度为90~100℃,反应压力为0.4~0.5Mpa。
12.根据权利要求5或8所述的制备工艺,其特征在于,所述打浆处理使用的溶剂选自异丙醚与乙醇的混合溶剂、甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂、正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂中的一种。
13.根据权利要求12所述的制备工艺,其特征在于,所述打浆处理使用的溶剂选自异丙醚:乙醇质量比值为2.0~4.0的混合溶剂。
14.根据权利要求12所述的制备工艺,其特征在于,所述打浆处理使用的溶剂选自异丙醚:乙醇质量比值为2.6~3.2的混合溶剂。
15.根据权利要求12所述的制备工艺,其特征在于,所述打浆处理是将化合物VI粗品、异丙醚、乙醇混合,室温打浆2~4h,分离出固体,将固体用异丙醚淋洗后,干燥,即得化合物VI。
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2019
- 2019-02-28 CN CN201910155110.8A patent/CN111620875B/zh active Active
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CN106831787A (zh) * | 2017-01-20 | 2017-06-13 | 成都倍特药业有限公司 | 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用 |
CN108191871A (zh) * | 2018-01-02 | 2018-06-22 | 成都倍特药业有限公司 | 新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
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