CN103570639A - 一种利奈唑胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种以（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺为原料，在和水合肼反应后先抽滤除去固体，再将滤液浓缩后以水和二氯甲烷萃取完全，浓缩，在浓缩液中加入大量甲苯后在30℃-110℃浓缩出水和二氯甲烷后再与乙酸酐反应制备利奈唑胺的合成方法。该方法与现有技术相比，能制备出更高纯度，更高收率的利奈唑胺，能极大地降低大规模工业化生产利奈唑胺的成本，同时环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种利奈唑胺的合成方法。
背景技术
利奈唑胺（ Linezolid，又名雷奈佐利）是由Pharmacia & Upjohn Company（现为辉瑞Pfizer）开发的一种噁唑烷酮类抗菌药，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌，一些革兰阴性菌和厌氧菌引起的感染。利奈唑胺通过与其他抗菌药物完全不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成，因此与其他类别的抗菌药物间不具有交叉耐药性。其结构式如下：
利奈唑胺于2000年4月18日在美国上市,商品名为Zyvox。2006年9月12日，中国食品药品监督管理局批准利奈唑胺的片剂和注射剂进口，商品名为斯沃。
目前已有多篇专利文献公开了以（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺为原料，与水合肼在甲醇中回流反应1小时得到（S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺后，再与醋酸酐在甲苯中反应制备得到利奈唑胺的合成路线。但现有技术所公开的所有关于该合成路线的具体操作制备方法在工业化生产实践中得到的利奈唑胺的纯度和收率均较低，导致工业化生产中的成本很高。
WO2006/008754公开了一种以40g（（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺与26g水合肼在240ml甲醇中加热回流1小时，冷却至室温，加入300ml二氯甲烷和500ml水萃取，将有机层以100ml水洗，然后蒸干溶剂，将得到的20g固体产品溶于200ml甲苯中，将20g醋酸酐在室温下滴入，搅拌1小时。反应液冷却至0-5℃，抽滤得到利奈唑胺固体的制备方法。但按照该方法在工业化生产中实践，制备得到的利奈唑胺粗品收率仅为55%，纯度仅为75%。
US2010/0160247公开了一种以7.68mmol（（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺与42.3mmol水合肼在40ml甲醇中回流反应1小时，反应液浓缩后加入100ml水，用3×100ml二氯甲烷萃取，有机层用150ml水洗，硫酸钠干燥后，浓缩有机层，将得到的2.16g油状物(7.22mmol)在室温下溶于甲苯中，加入20.9mmol乙酸酐，在室温下搅拌过夜，冷却，抽滤，洗涤，干燥得到利奈唑胺收率仅为46%，纯度74%。
T Rajesh等在Der Pharma Chemica,2011,3(5),168-175中公开了一种以0.077mol水合肼与0.014mol（（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺在50ml甲醇中回流反应1小时，TLC确定反应至终点后将反应液冷却至室温，加入水，以二氯甲烷（3×100mL）萃取，以水洗有机层，以硫酸钠干燥，将浓缩后得到的0.01mol固体，在35℃下溶于30ml甲苯中，滴入0.030mol醋酸酐，室温搅拌1小时，TLC确定反应终点，冷却，抽滤，得到利奈唑胺的合成制备方法，但在实际操作中，该方法在大规模生产中会产生大量的硫酸钠工业废渣，且得到利奈唑胺的收率为60%，纯度75%。
现有技术所公开的以（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺为原料制备得到的利奈唑胺粗品的纯度和收率均较低，为得到药用级别的利奈唑胺，需进一步提高利奈唑胺的纯度，由于存在难以去除的杂质,需要对利奈唑胺粗品进行反复多次的重结晶纯化，这将进一步加大利奈唑胺的生产成本，并且重结晶溶剂的过多使用会对环境造成污染。
利奈唑胺原料药生产成本较高，目前市售利奈唑胺片剂价格昂贵，每片含利奈唑胺600mg的片剂售价为400元人民币。由于利奈唑胺的服用剂量较大，患者日服用剂量需达到1.2g，因此患者服用成本较高。为了降低患者的日服用成本，需要降低利奈唑胺的生产成本，在现有技术的基础上开发一种能获得高纯度、高收率利奈唑胺粗品的合成工艺方法，减少重结晶操作步骤，同时减少大规模工业化生产中溶剂和废渣的排放，使成本更低的同时，环境更友好，更适合工业化大规模生产。
发明内容
为了克服现有以（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺为原料制备利奈唑胺的合成方法的纯度和收率较低，生产成本较高，且会产生大量工业废渣，不适合工业化大规模生产的问题，本发明提供了以下高纯度，高收率，能极大地降低大规模工业化生产利奈唑胺的成本，且环境友好的利奈唑胺制备方法：
（1）（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺原料和水合肼反应，甲醇为溶剂，加热反应完全；
（2）向（1）中所得反应液中加入水和二氯甲烷萃取完全，合并有机层并浓缩；
（3）向（2）中浓缩后反应液中加入甲苯，再加入乙酸酐，反应完全后，降温、搅拌、析晶、抽滤得产品；
其中，
所述步骤（1）反应完全后先抽滤除去固体，将滤液浓缩后再进行步骤（2）；
所述步骤（3）中，甲苯与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为3:1及以上，优选为5:1-50:1，最优选为5:1-10:1，且加入甲苯后，要先在30℃-110℃，优选为60℃-80℃浓缩出（2）步骤中剩余的二氯甲烷和水后再滴入乙酸酐进行反应。
本发明还进一步提供了在上述技术方案的基础上更优选的技术方案：
在反应步骤（1）中，反应温度优选为20℃-65℃，更优选为40℃-60℃；
在反应步骤（2）中，合并有机层后，用水洗涤一次，再浓缩；
（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺原料和水合肼的反应摩尔比优选为1:3.5及以上，更优选为1:4-1:10，最优选为1:4.5-1:5。
反应步骤A中浓缩回收反应液总体积为小于等于原甲醇加入体积的50%，优选为小于等于原甲醇加入体积的40%，最优选为10%-20%。
反应步骤（2）中，加入水和二氯甲烷萃取完全，合并有机层并浓缩至总体积优选为小于等于原加入甲醇体积的15%，更优选为小于等于10%。
反应步骤（3）中乙酸酐与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1.2-1:4，优选为1:1.2-1:3，最优选为1:1.5-1:2，反应温度优选为10-35℃，优选为20-30℃。
反应步骤（1）中甲醇的量优选为甲醇与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为10:1-50:1，更优选为15:1-20:1。
以（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺为原料，以上述技术方案所制备的利奈唑胺，最高收率可达到90%，纯度可达99.8%。
申请人按照现有技术的方法以（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺为原料制备利奈唑胺，发现收率和纯度均极低。以WO2006/008754的方法制备得到利奈唑胺的粗品收率仅为55%，纯度仅为75%，以US2010/0160247的方法生产的利奈唑胺粗品收率仅为46%，纯度仅为74%，以T Rajesh等的方法生产的利奈唑胺粗品收率仅为60%，纯度仅为75%。为了进一步提高以现有技术制备的利奈唑胺粗品的纯度，以得到满足药用标准的利奈唑胺，本申请人对以上述现有技术制备的利奈唑胺粗品进行了6次以上的反复重结晶，以期通过纯化上述利奈唑胺粗品而得到满足药用标准的利奈唑胺。在大量实验和生产实践中，本申请人发现，以WO2006/008754的方法制备得到5KG总杂为0.5%的利奈唑胺,化学成本为13.58万元，以US2010/0160247的方法生产5KG总杂为0.5%的利奈唑胺, 化学成本为17.72万元，以T Rajesh等的方法生产5KG总杂为0.5%的利奈唑胺，化学成本为12.32万元。
为了进一步提高制备所得的利奈唑胺粗品的纯度，降低工业生产成本，本发明申请人尝试先以现有技术在反应釜中加入（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺和水合肼在甲醇中加热回流至反应完全，冷却至室温，再加入二氯甲烷和水萃取完全，有机层以水洗，然后蒸干溶剂，将得到的固体产品（S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]胺（LN3）进行重结晶纯化后，再进行下一步与乙酸酐的反应，以制备纯度更高的利奈唑胺产品。
本发明申请人尝试了在二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂以及甲苯等溶剂中重结晶LN3，发现在二氯甲烷中重结晶LN3,可使得LN3的纯度高于90%，但是在二氯甲烷中重结晶LN3的收率仅为50%。在乙酸乙酯或乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂中重结晶LN3,得到的LN3收率可达到95%，但是纯度仅为80%，而在甲苯中重结晶LN3的收率仅为20%。将纯度提高后的LN3用于下一步与乙酸酐反应，可使得利奈唑胺粗品的杂质含量有所下降，但是降幅不明显，而重结晶造成了LN3收率的损失，导致最终得到的利奈唑胺的收率并无改善。
本发明申请人进一步尝试增加乙酸酐的加入量来加大体系酸度，考察杂质是否能溶解在酸中，但是发现杂质并不溶于酸性介质中。本发明申请人尝试降低利奈唑胺的析晶温度，以有助于收率的提高。但发现当析晶温度降到0℃甚至更低时，收率没有提高，反之有关物质和杂质增加了。
本发明申请人尝试增加LN3和乙酸酐反应所用的甲苯溶剂的量，以考察杂质是否能溶解于甲苯溶剂中，但是发现当所用的甲苯溶剂的量与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的体积质量比大于50:1时，产品的收率开始有小的下降，而杂质并未溶解于甲苯溶剂中，所得到的利奈唑胺粗品的纯度并未提高。
本发明申请人尝试将利奈唑胺粗品用水打浆洗涤，但是发现杂质并未溶于水中，利奈唑胺粗品的纯度并未有提高。
本发明申请人经过大量试验研究，最终惊异地发现（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺原料和水合肼在甲醇中反应完全后，先抽滤除去固体，并浓缩回收反应液，以二氯甲烷和水萃取完全，合并有机层并浓缩，在体系中加入甲苯，甲苯与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为3:1以上，优选为5:1-50:1，最优选为5:1-10:1，并且，在体系中加入甲苯后，在30℃-110℃浓缩出体系剩余的二氯甲烷和水后再滴入乙酸酐进行反应，制备得到的利奈唑胺粗品收率能达到80%以上，纯度能达到90%以上。
本发明申请人还发现，杂质的产生与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺和水合肼在甲醇中反应的温度相关。当反应温度达到回流温度时反应，杂质量会增加8%左右，且该杂质难以通过重结晶的方式除去。
因此当在本发明的上述反应条件下，再控制反应温度在20℃-65℃，优选40℃-60℃，能使反应更快进行，并使得杂质含量得到进一步的控制。
当在本发明的上述反应条件和温度下，进一步控制（1）中（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺原料和水合肼的反应摩尔比为1:4.5-1:5，甲醇的量优选为甲醇与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为12:1-20:1，（1）中抽滤后，再浓缩回收甲醇至小于等于原甲醇加入体积的40%，最优选为10%-20%，在（2）中，水相用二氯甲烷萃取完全后，合并二氯甲烷相，用水洗涤一次，再浓缩二氯甲烷相为原加入甲醇体积的2%-10%，在（3）中，乙酸酐与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1.5-1:2，反应温度为20-30℃时，能获得更加适合工业化生产，并使得反应更顺利进行的更优选的反应条件，制备得到的利奈唑胺粗品收率能达到90%，纯度能达到99.8%，总杂0.2%，以上述最优选的反应条件制备5KG总杂为0.2%的利奈唑胺，仅需化学成本3.5万元，大幅度降低了工业化生产利奈唑胺的成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50±5℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在60℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在20℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至10℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品7.15kg,纯度99.8%，总杂0.2%，收率90.2%。
实施例2
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.88kg加入盛有160kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至45℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用30kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯58kg加入反应釜，控制反应液内温在110℃下浓缩出水和二氯甲烷后降温，在30℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至20℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品7.14kg,纯度99.5%，收率90.1%。
实施例3
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺5kg和纯水合肼2.64kg加入盛有48kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至55℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约7L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用50kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约2.8L。
将甲苯40kg加入反应釜，控制反应液内温在70℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在25℃之间缓慢滴入乙酸酐2.4kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至15℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品7.15kg,纯度99.0%，收率90.2%。
实施例4
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至60℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至甲醇至剩余体积约34L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取四次（26kg×4次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用200kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在75℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在22℃之间缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至12℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品7.14kg,纯度99.4%，收率90.0%。
实施例5
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温抽滤，再将滤液浓缩回收至甲醇至剩余体积约17L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用400kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约17L。
将甲苯261kg加入反应釜，控制反应液内温在74℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在24℃之间缓慢滴入乙酸酐7.2kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至15℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品7.1kg,纯度99.4%，收率89.5%。
实施例6
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼11.8kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用3kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在65℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在26℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至11℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.8kg,纯度92.4%，收率85.6%。
实施例7
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼4.7kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至55℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯60kg加入反应釜，控制反应液内温在66℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在20℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至19℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.85kg,纯度92.6%，收率86.4%。
实施例8
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至40℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在30℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在30℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至16℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品7.07kg,纯度98.7%，收率89.2%。
实施例9
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至55℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在70℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在35℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至10-20℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.53kg,纯度91.3%，收率82.4%。
实施例10
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至60℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在21℃之间缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至11℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.8kg,纯度96.4%，收率86.7%。
实施例11
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至65℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在22℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至14℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.77kg,纯度95.0%，收率85.4%。
实施例12
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至20℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在26℃之间缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至10-20℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.91kg,纯度97.2%，收率87.2%。
实施例13
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺5kg和纯水合肼2.84kg加入盛有40kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至55℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约5L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约2L。
将甲苯30kg加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在30℃之间缓慢滴入乙酸酐2.4kg，在30℃，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至11℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.76kg,纯度93.6%，收率85.2%。
实施例14
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有400kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L（4.7%）。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在10℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点,搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.88kg,纯度94.6%，收率86.8%。
实施例15
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约67.8L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取6次（26kg×6次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg（7:1）加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在25℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点, 体系降温至10℃,搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.86kg,纯度94.5%，收率86.5%。
实施例16
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约84.8L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取8次（26kg×8次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在20℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点, 体系降温至15℃,搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.72kg,纯度93.8%，收率84.8%。
实施例17
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次（26kg×3次），合并二氯甲烷相，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在20℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点, 体系降温至15℃,搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品7.14kg,纯度90.5%，收率90.0%。
实施例18
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺2.5kg和纯水合肼1.4kg加入盛有34kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约4L。
体系降温至室温，向体系加入水10kg，二氯甲烷20kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次（15kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约0.68L。
将甲苯6.5kg加入反应釜，控制反应液内温在80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在20℃缓慢滴入乙酸酐1.2kg，搅拌反应，TLC确定反应终点, 体系降温至15℃,搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.40kg,纯度91.4%，收率80.6%。
实施例19
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至45℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约102L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取十二次（26kg×12次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在77℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在25℃之间缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至18℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.76kg,纯度94.4%，收率85.2%。
实施例20
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约25.5L。
将甲苯435kg加入反应釜，控制反应液内温在64℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在27℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至18℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.83kg,纯度93.8%，收率86.1%。
实施例21
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯43.6kg加入反应釜，控制反应液内温在60℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在24℃缓慢滴入乙酸酐3.6kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至16℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.71kg,纯度93.3%，收率84.6%。
实施例22
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯87.1kg加入反应釜，控制反应液内温在60℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在24℃之间缓慢滴入乙酸酐7.2kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至11℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.62kg,纯度92.6%，收率83.5%。
实施例23
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯174.3kg加入反应釜，控制反应液内温在64℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在25℃之间缓慢滴入乙酸酐9.6kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至11℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.54kg,纯度91.3%，收率82.5%。
实施例24
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼4.11kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在70℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在20℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至16℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.63kg,纯度93.3%，收率83.6%。
实施例25
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至50±5℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在30℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在20℃缓慢滴入乙酸酐2.9kg，在24℃，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至17℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.54kg,纯度91.4%，收率82.5%。
实施例26
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至45℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在60-80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在30℃缓慢滴入乙酸酐2.6kg，在20℃，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至10-20℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.48kg,纯度90.3%，收率81.7%。
实施例27
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有480kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至45℃反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯522kg加入反应釜，控制反应液内温在67℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在9℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点，搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品6.67kg,纯度91.0%，收率84.1%。
实施例28
将（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺10kg和纯水合肼5.68kg加入盛有136kg甲醇的脱保护反应釜中。搅拌加热至回流温度反应，HPLC确定反应终点后，降至室温后抽滤，再将滤液浓缩回收至剩余体积约20L。
体系降温至室温，向体系加入水30kg，二氯甲烷60kg，搅拌萃取后分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次（26kg×3次），合并二氯甲烷相。二氯甲烷相用20kg水洗涤一次，在反应釜中浓缩二氯甲烷至体系体积约8L。
将甲苯61kg加入反应釜，控制反应液内温在60-80℃下减压浓缩出水和二氯甲烷后降温，在20℃缓慢滴入乙酸酐4.8kg，搅拌反应，TLC确定反应终点。体系降温至10℃搅拌析晶，离心，得利奈唑胺粗品7.15kg,纯度90.2%，收率88.2%。
Claims (9)
1.一种制备利奈唑胺的工艺：
（1）（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺原料和水合肼反应，甲醇为溶剂，加热反应完全；
（2）向（1）所得反应液中加入水和二氯甲烷萃取完全，合并有机层并浓缩；
（3）向（2）中浓缩后反应液中加入甲苯，再加入乙酸酐，反应完全后，降温、搅拌、析晶、抽滤得产品；
其特征在于：
A．所述步骤（1）反应完全后先抽滤除去固体，将滤液浓缩后再进行步骤（2）；
B．所述步骤（3）中，甲苯与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为3:1及以上，优选为5:1-50:1，最优选为5:1-10:1，且加入甲苯后，要先在30℃-110℃，优选为60℃-80℃浓缩出（2）步骤中剩余的二氯甲烷和水后再滴入乙酸酐进行反应。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述反应步骤（1）中，反应温度优选为20℃-65℃，更优选为40℃-60℃。
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述反应步骤（2）中，合并有机层后，用水洗涤一次，再浓缩。
4.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤A中,浓缩回收反应液总体积为小于等于原甲醇加入体积的50%，优选为小于等于原甲醇加入体积的40%，最优选为10%-20%。
5.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺原料和水合肼的反应摩尔比为1:3.5及以上，优选为1:4-1:10，最优选为1:4.5-1:5。
6.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤（2）中合并有机层并浓缩至总体积优选为小于等于原加入甲醇体积的15%，更优选为小于等于10%。
7.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤（3）中乙酸酐与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1.2-1:4，优选为1:1.2-1:3，最优选为1:1.5-1:2。
8.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤（3）中反应温度优选为10-35℃，更优选为20-30℃。
9.根据权利要求1或2中任一项所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤（1）中甲醇的量优选为甲醇与（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为10:1-50:1，更优选为12:1-20:1。
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2012
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