CN114031659B - 左炔诺孕酮杂质o的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，包括如下步骤：以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅱ‑a；将化合物Ⅱ‑a经卤代和羟基化反应，制备化合物Ⅲ‑a；将化合物Ⅲ‑a经脱卤反应，制备化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ的羟基经甲醚化反应，制备化合物Ⅴ；将化合物Ⅴ脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物Ⅵ；将化合物Ⅵ进行3位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅶ；将化合物Ⅶ进行17位的乙炔化反应并脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O。该制备方法的原料易得、工艺简便。

Description

左炔诺孕酮杂质O的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，特别是涉及一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法。

背景技术

左炔诺孕酮，化学名称是17α-乙炔基-17β羟基-18-甲基-甾-4烯-3酮，结构式如下所示：

左炔诺孕酮为速效、短效避孕药，避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈黏液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。左炔诺孕酮是当前国内外应用最广泛的口服避孕药，也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。左炔诺孕酮为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体，其活性比炔诺孕酮强1倍，剂量比炔诺孕酮可减半，不良反应也减少。

在左炔诺孕酮的药物研发中，产品中关键杂质的研究尤为重要，而左炔诺孕酮有关物质的对照品在国内外均难以购买，且多数有关物质无文献报道其制备方法。5α-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-甾-3-酮为欧洲药典中给出的左炔诺孕酮杂质O，目前无其它公开文献报道其合成方法。

左炔诺孕酮杂质O可作为医药中间体、材料中间体、标准品、对照品。例如，在左炔诺孕酮的药物研发中，需要有合格的左炔诺孕酮杂质O化合物作为对照品，同时也可在左炔诺孕酮的合成中控制杂质O生成提供依据。

发明内容

基于此，有必要提供一种原料易得、工艺简便的左炔诺孕酮杂质O的制备方法。

本发明是通过如下的技术方案实现的。

本发明的一个方面，提供了一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，包括如下步骤：

以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅱ-a；

将化合物Ⅱ-a经卤代和羟基化反应，制备化合物Ⅲ-a；

将化合物Ⅲ-a经脱卤反应，制备化合物Ⅳ；

将化合物Ⅳ的羟基经甲醚化反应，制备化合物Ⅴ；

将化合物Ⅴ脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物Ⅵ；

将化合物Ⅵ进行3位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅶ；

将化合物Ⅶ进行17位的乙炔化反应并脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O；

其中，X为卤元素。

在其中一些实施例中，所述卤代和羟基化反应在有机溶剂和水的混合溶剂中，在氧化镁和N-卤代琥珀酰亚胺的作用下反应；和/或

所述脱卤反应在四氢铝锂的作用下进行。

在其中一些实施例中，所述3位和17位的缩酮保护反应和/或所述3位的缩酮保护反应在含有原甲酸三乙酯、乙二醇及在酸的催化下进行；和/或

所述脱去3位和17位的缩酮保护基团在酸的水溶液中进行。

在其中一些实施例中，所述甲醚化反应在碱和甲醚化试剂的作用下进行。

在其中一些实施例中，所述乙炔化反应所采用的乙炔化试剂为三甲基硅基乙炔基锂；和/或

所述脱去3位的缩酮保护基团在酸溶液的作用下进行。

在其中一些实施例中，所述以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应的步骤，还得到化合物Ⅱ-b；

所述制备方法还包括：

将所述化合物Ⅱ-b转化为所述化合物Ⅳ的步骤。

在其中一些实施例中，将所述化合物Ⅱ-b转化为所述化合物Ⅳ的步骤，包括：

将化合物Ⅱ-b经环氧化反应，制备化合物Ⅲ-b；

将化合物Ⅲ-b经还原开环反应，制备化合物Ⅳ；

在其中一些实施例中，所述环氧化反应所用的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸；所述环氧化试剂与化合物Ⅱ-b的物质的量比为(1～3):1；和/或

所述还原开环反应在四氢铝锂的作用下进行。

在其中一些实施例中，所述制备方法还包括：

将所述化合物Ⅱ-b转化所得的化合物Ⅳ，继续转化为左炔诺孕酮杂质O的步骤。

本发明的另一个方面，提供了一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，包括如下步骤：

以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅱ-b；

将化合物Ⅱ-b经环氧化反应，制备化合物Ⅲ-b；

将化合物Ⅲ-b经还原开环反应，制备化合物Ⅳ；

将化合物Ⅳ的羟基经甲醚化反应，制备化合物Ⅴ；

将化合物Ⅴ脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物Ⅵ；

将化合物Ⅵ进行3位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅶ；

将化合物Ⅶ进行17位的乙炔化反应并脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O；

本发明首次合成了左炔诺孕酮杂质O，该制备方法具有起始物料廉价易得，反应所用试剂均为实验室常用试剂，大多数单步骤的反应产率较高，所得中间体无需纯化可直接投入下一步反应，节省了后处理的时间，工艺操作方便。

本发明为左炔诺孕酮杂质O的合成提供了可行的制备方法，可为左炔诺孕酮的药物研发提供了合格的左炔诺孕酮杂质O作为对照品，也给左炔诺孕酮的合成中控制杂质O生成提供了依据。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的化合物化合物Ⅳ的氢谱；

图2为本发明实施例1制得的化合物化合物Ⅳ的碳谱；

图3为本发明实施例1制得的化合物化合物Ⅳ的质谱；

图4为本发明实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的氢谱；

图5为图4所示的氢谱的局部放大图；

图6为本发明实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的碳谱；

图7为本发明实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的质谱。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。应该理解，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

本发明一实施方式提供了一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，包括如下步骤S1～S7，其反应路线如下所示。

其中，X为卤元素。

步骤S1：以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅱ-a。

以化合物Ⅰ为起始原料，其化学名称为3-甲氧基-18-甲基-甾-2,5(10)-二烯-17酮，其为合成左炔诺孕酮的中间体，原料易得。

在其中一些实施例中，步骤S1在含有原甲酸三乙酯、乙二醇及在酸的催化下进行。进一步地，步骤S1可在室温下进行。反应完全后加入碱终止反应，水洗，干燥，过滤。3位的缩酮化较迅速，而17位反应较慢；故而步骤S1的反应时间为8h～24h，实际控制过夜反应即可。

进一步地，步骤S1中，原甲酸三乙酯、乙二醇与化合物Ⅰ的用量比为(10～20)mL:(10～20)g:10g，例如10mL:15g:10g。

进一步地，步骤S1中，所加入的酸与化合物Ⅰ的质量比为(0.1～0.5):10，例如0.3：10。

进一步地，步骤S1的反应溶剂为有机溶剂，优选二氯甲烷或甲苯。进一步地，酸优选对甲苯磺酸或硫酸。

步骤S1所得反应产物是一种混合物，其中绝大部分为烯烃位置保持不变的化合物Ⅱ-a，少部分为烯烃移位至5(6)位的化合物Ⅱ-b(结构式如下文所示)，化合物Ⅱ-b和化合物Ⅱ-a可经柱层析分离。

进一步地，步骤S1所得反应产物可直接作为化合物Ⅱ-a原料，即其可不经纯化直接投入下一步Ⅲ-a的制备。

步骤S2：将化合物Ⅱ-a经卤代和羟基化反应，制备化合物Ⅲ-a。

在其中一些实施例中，步骤S2在有机溶剂和水的混合溶剂中，在氧化镁和N-卤代琥珀酰亚胺的作用下反应。进一步地，步骤S2中的有机溶剂优选为氮氮二甲基甲酰胺(DMF)。反应完后水析得白色固体，干燥后不经纯化直接进入步骤S3。可理解，N-卤代琥珀酰亚胺可为N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺中的至少一种，优选N-溴代琥珀酰亚胺。

进一步地，步骤S2中，氧化镁、N-卤代琥珀酰亚胺与对应的化合物Ⅰ的质量比为(1～4)：(6～15)：10。

进一步地，步骤S2中的反应温度在室温即可，反应时间为1h～3h，优选1h。

步骤S3：将化合物Ⅲ-a经脱卤反应，制备化合物Ⅳ。

在其中一些实施例中，步骤S3的脱卤反应在四氢铝锂的作用下进行。进一步地，将四氢铝锂加入到有机溶剂中，并将Ⅲ-a的有机溶液滴加入，反应完全后，TLC显示反应产物极性变大，可通过柱层析得到目标产物。

进一步地，四氢铝锂与对应的化合物Ⅰ的质量比为(1～4)：10。

进一步地，步骤S3中的反应溶剂为有机溶剂，优选四氢呋喃。进一步地，反应温度为室温即可，反应时间为2h～6h。

更优选地，0℃下滴加四氢铝锂，室温下反应，反应时间优选4h。

步骤S4：将化合物Ⅳ的羟基经甲醚化反应，制备化合物Ⅴ。

在其中一些实施例中，甲醚化反应所采用的甲醚化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。进一步地，甲醚化试剂与化合物Ⅳ的质量比为(1～3)：1。

进一步地，步骤S4中的反应溶剂为有机溶剂，优选四氢呋喃。进一步地，反应在回流下进行。

进一步地，在碱金属氢化物等碱的作用下进行，碱金属氢化物可为氢化钠，先加入氢化钠回流反应0.5h～1h。在加入甲醚化试剂之后，继续在回流回流反应1h～6h，优选回流反应5h。

具体地，将化合物Ⅳ溶于有机溶剂，室温下小心分批加入氢化钠，加毕后升温反应1h，降温后加入碘甲烷，再升温反应5h，TLC显示反应完全，产物极性变小，滴加乙醇淬灭反应，得化合物Ⅴ的有机溶液，可不经提纯直接投入下一步。

步骤S5：将化合物Ⅴ脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物Ⅵ。

在其中一些实施例中，步骤S5在酸的水溶液中进行脱去缩酮保护基团的反应。进一步地，步骤S5所用的酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种。进一步地，加入酸调节pH值为2～3。

进一步地，将化合物Ⅴ的有机溶液中加入酸的水溶液至酸性，缩酮脱除后极性变大，加入碳酸氢钠水溶液调pH值至中性后，减压浓缩去除大部分有机溶剂，加入二氯甲烷溶解产物，再用水洗去除无机盐。将有机相除水，过滤得化合物Ⅵ的二氯甲烷溶液。

步骤S6：将化合物Ⅵ进行3位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅶ。

在其中一些实施例中，步骤S6的反应条件控制与步骤S1中的3位和17位的缩酮保护反应基本相同。3位的缩酮化较迅速，而17位反应较慢；为避免17位被缩酮保护，可缩短反应时间。

进一步地，步骤S56的反应时间优选0.5h～1.5h。

更进一步地，步骤S1中，原甲酸三乙酯、乙二醇与对应的化合物Ⅰ的用量比为(7～15)mL:(10～20)g:10g，例如7.5mL:14.5g:10g。

进一步地，步骤S1的反应溶剂为有机溶剂，优选二氯甲烷或甲苯。进一步地，酸优选对甲苯磺酸或硫酸。

步骤S7：将化合物Ⅶ进行17位的乙炔化反应并脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O。

在其中一些实施例中，采用三甲基硅基乙炔基锂作为乙炔化试剂，将其与化合物Ⅶ反应，使三甲基硅基乙炔基锂亲核进攻甾体17位，以使化合物Ⅶ的17位变为17位炔醇。

进一步地，步骤S7中溶剂为有机溶液，优选四氢呋喃。进一步地，17位的乙炔化反应的反应温度为-45℃至-20℃，优选-45℃至-30℃，反应时间为20min～60min，优选30min～40min。

进一步地，17位炔醇可采用如下方法制得：将三甲基硅基乙炔的有机溶液置于-45℃～-40℃下搅拌，滴加入丁基锂，制备三甲基硅基乙炔基锂。

进一步地，反应完后升至室温，加入碱的甲醇/水的溶液，脱除炔烃上的三甲基硅基。进一步地，碱优选碳酸钾。

进一步地，三甲基硅基脱除后，加入酸溶液，脱除3位的缩酮保护基得到目标产物。优选地，加入酸的水溶液至溶液的pH值至3～4。

目标产物在各种溶剂中溶解性都较差，因此调至酸性后慢慢有固体析出，加入水使更多固体析出，抽滤后用水和甲醇洗得白色固体，即为左炔诺孕酮杂质O。进一步地，酸优选盐酸或硫酸。

值得说明的是，上述以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应的步骤S1，在制备化合物Ⅱ-a的同时，还得到化合物Ⅱ-b。相对来说，化合物Ⅱ-b的收率较低。该制备方法还包括：将化合物Ⅱ-b转化为化合物Ⅳ的步骤S8。

在其中一些实施例中，将化合物Ⅱ-b转化为化合物Ⅳ的步骤，包括步骤S81～S82。

步骤S81：将化合物Ⅱ-b经环氧化反应，制备化合物Ⅲ-b。

进一步地，环氧化反应所用的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸。进一步地，环氧化试剂与化合物Ⅱ-b的物质的量比为(1～3):1。

进一步地，环氧化反应的反应温度为-40℃至0℃，优选-20℃至0℃；反应时间为1h～5h，优选3h～4h。进一步地，环氧化反应的溶剂为有机溶剂，优选二氯甲烷。

具体地，在化合物Ⅱ-b的有机溶液中加入环氧化试剂，原料转化完后产生两个比原料极性更大的产物，即极性较小的5β,6β环氧化合物和极性较大的5α，6α环氧化合物Ⅲ-b。反应完后加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，然后分液，干燥，过滤，旋干，柱层析可得目标的5α，6α环氧化合物产物。

步骤S82：将化合物Ⅲ-b经还原开环反应，制备化合物Ⅳ。

在试验中通过Ⅲ-a和Ⅲ-b制备化合物Ⅳ的TLC位置和核磁均一致，说明脱溴后的10位氢为β构型，也可以相互印证5位羟基的区域选择性和立体选择性。

进一步地，还原开环反应在四氢铝锂的作用下进行。进一步地，还原开环反应的溶剂为有机溶剂，优选醚类，更优选四氢呋喃。进一步地，还原开环反应的反应温度为-5℃～5℃，优选0℃，反应时间为1h～4h，优选2h。

具体地，搅拌下将四氢铝锂加入到有机溶剂中，并将Ⅲ-b的有机溶液滴加入，反应完全后，TLC显示反应产物极性变小，反应副产物不明显。

进一步地，该制备方法还包括：将化合物Ⅱ-b转化所得的化合物Ⅳ，继续转化为左炔诺孕酮杂质O的步骤。该步骤可采用上述步骤(4)～(7)相同的工序。

因此，本发明另一实施方式还提供了一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，包括如下步骤：

以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅱ-b。

将化合物Ⅱ-b经环氧化反应，制备化合物Ⅲ-b。

将化合物Ⅲ-b经还原开环反应，制备化合物Ⅳ。

将化合物Ⅳ的羟基经甲醚化反应，制备化合物Ⅴ。

将化合物Ⅴ脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物Ⅵ。

将化合物Ⅵ进行3位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅶ。

将化合物Ⅶ进行17位的乙炔化反应并脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O。

该制备方法的反应路线如下所示，

其中，上述步骤的具体详细如上所述，在此不再详细展开。

本发明首次合成了左炔诺孕酮杂质O，该制备方法具有起始物料廉价易得，反应所用试剂均为实验室常用试剂，大多数单步骤的反应产率较高，所得中间体无需纯化可直接投入下一步反应，节省了后处理的时间，工艺操作方便。

本发明为左炔诺孕酮杂质O的合成提供了可行的制备方法，可为左炔诺孕酮的药物研发提供了合格的左炔诺孕酮杂质O作为对照品，也给左炔诺孕酮的合成中控制杂质O生成提供了依据。

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加简洁明了，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非仅限于这些实施例。以下所描述的实施例仅为本发明较好的实施例，可用于描述本发明，不能理解为对本发明的范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

为了更好地说明本发明，下面结合实施例对本发明内容作进一步说明。以下为具体实施例。

实施例1：

其主反应路线如下所示：

(1)化合物Ⅱ-b和化合物Ⅱ-a的制备

将10.00g(31.6mmol)化合物Ⅰ溶于100mL二氯甲烷，加入15g乙二醇和10mL原甲酸三乙酯，室温搅拌，再加入0.30g对甲苯磺酸一水合物，反应18h后，TLC(PE：EA＝6:1)显示已基本反应完，加入1mL三乙胺，用50mL水洗两遍，干燥，过滤，旋干，柱层析得极性较小的化合物Ⅱ-a8.70g，极性略大的化合物Ⅱ-b重2.37g。

(2)Ⅲ-b的制备

称取2.37g(6.7mmol)化合物Ⅱ-b溶于45mL二氯甲烷，冷却至-15℃，搅拌，分批加入1.64g(9.5mmol)间氯过氧苯甲酸，反应4h后TLC显示反应完全(PE：EA＝6:1)，产生两个极性变大的产物，其中极性相对较大的为目标产物，加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1h后分液，硫酸钠干燥，过滤，旋干后柱层析得产物Ⅲ-b共0.83g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.82-4.02(m,8H),2.89(d,J＝5.3Hz，1H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).

MS，M/Z：实验值[M+H⁺]＝390.9，理论值[M+H⁺]＝391.25。

(3)化合物Ⅳ的制备

量取25mL四氢呋喃，冰浴下搅拌，缓慢加入0.41g(10.9mmol)四氢铝锂，再滴加入0.83g(2.1mmol)Ⅲ-b的15mL四氢呋喃溶液，冰浴下搅拌2h，TLC显示反应完全，产物极性变小，基本无副产物。依次加入乙酸乙酯、乙醇和水淬灭反应，抽滤，滤饼用30mL四氢呋喃洗涤，浓缩滤液后加入30mL二氯甲烷和20mL水萃取，分液，有机层硫酸钠干燥，旋干后得油状物0.60g。

由化合物Ⅰ经化合物Ⅱ-b、Ⅲ-b制备化合物Ⅳ的总收率为4.5％。

本文中，收率的计算方式为实际制得的目标产物的物质的量与目标产物的理论物质的量之比，即摩尔总收率；下同。

实施例1制得的化合物化合物Ⅳ的氢谱、碳谱、质谱分别如图1～图3所示。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.77-3.98(m,8H),2.02-2.09(m,1H),1.74-1.80(m,3H),1.67-1.73(m,1H),1.61-1.66(m,2H),1.54-1.59(m,1H),1.52-1.54(m,1H),1.45-1.51(m,2H),1.38-1.43(m,2H),1.14-1.35(m,8H),1.01-1.05(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.83-0.90(m,2H).

¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃)δ120.57,109.23,71.05,65.19,64.42,64.38,63.93,50.55,47.97,47.51,45.81,41.56,41.21,39.57,35.14,34.70,26.58,25.26,25.19,22.43,21.85,19.90,8.80.

MS，M/Z：实验值[M-H⁺]＝391.5，理论值[M-H⁺]＝391.25。

(4)化合物Ⅴ的制备

称取化合物Ⅳ7.43g(18.2mmol)与500mL反应瓶，加入150mL四氢呋喃溶解，室温下搅拌，小心分批加入4.36g(109.1mmol)氢化钠(纯度60％)，加毕，油浴加热至60℃反应1h，降温后加入18.07g(127.3mmol)碘甲烷，反应回流加热5h，TLC显示反应完全，产物极性变小(PE：EA＝4:1，Rf＝0.5)，滴加乙醇20mL淬灭反应，得化合物Ⅴ的THF溶液。

(5)化合物Ⅵ的制备

将步骤(4)所得的化合物Ⅴ的THF溶液置于室温搅拌，滴加10％的磷酸溶液至pH值为2-3，反应16h后显示转化完全，缩酮水解后极性变大(PE：EA＝3:1，Rf＝0.45)。加入碳酸氢钠水溶液调pH值至中性，反应液40℃减压浓缩去除大部分四氢呋喃，加入200mL二氯甲烷，再用200mL水洗两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤得化合物Ⅵ的二氯甲烷溶液。

(6)化合物Ⅶ的制备

将步骤(5)所得的化合物Ⅵ的二氯甲烷溶液置于室温搅拌，加入14.5g乙二醇和7.5mL原甲酸三乙酯，再加入0.2g对甲苯磺酸，室温搅拌1h后TLC显示反应完全，产物极性略微变小(PE：EA＝4:1，Rf＝0.35)，加入1mL三乙胺淬灭反应，并用100mL水洗涤有机相两遍，加入硫酸钠干燥，过滤后旋干过柱，得白色固体4.35g目标产物。

由化合物Ⅳ合成化合物Ⅶ的三步反应总收率为66.0％。

(7)左炔诺孕酮杂质O的制备

量取12mL四氢呋喃，加入2.35g(24mmol)三甲基硅基乙炔，置于-45℃下搅拌。再量取8mL丁基锂(2.5M)，滴加入，滴完升温至-30℃，开始滴加4.35g(12mmol)化合物Ⅶ的70mL四氢呋喃溶液。反应40min后，TLC显示反应完全，产生极性变小的产物点(PE：EA＝4:1，Rf＝0.55)。

将反应液置于室温，加入0.77g碳酸钾、13.4mL甲醇和5.6mL水的溶液，搅拌。反应2h后TLC显示转化完全，三甲基硅基已脱除，产生极性变大的产物点(PE：EA＝4:1，Rf＝0.35)。加入30mL甲醇和30mL水，滴加入盐酸至pH值至3-4。反应半小时后有大量固体析出，但TLC显示产物点与加酸前无变化(PE：EA＝4:1，Rf＝0.35)，可能为脱缩酮前后的原料和产物极性相同。加入100mL水使更多固体析出，抽滤后用2×10mL水洗，2×10mL甲醇洗得白色固体2.62g，产率63.4％，产物在各种溶剂中溶解性都较差。

实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的氢谱，如图4～图5所示。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.11(s,3H),2.67(dd,J＝14.3,2.5Hz,1H),2.58(s,1H),2.44–2.19(m,3H),2.15(d,J＝14.3Hz,1H),2.11–1.92(m,4H),1.87–1.70(m,3H),1.68–1.59(m,3H),1.49(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.45-1.40(m，1H),1.37–1.17(m,5H),1.17–1.05(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).

实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的碳谱，如图6所示。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ210.54,87.92,81.62,78.44,74.02,50.71,48.95,48.49,48.16,47.92,41.74,41.40,40.97,39.64,32.48,28.56,25.87,25.55,25.24,22.44,18.90,9.60.

实施例1制得的左炔诺孕酮杂质O的质谱，如图7所示。

MS，M/Z：实验值[M+H⁺]＝344.9，理论值[M+H⁺]＝345.24。

经计算，实施例1中七步反应总收率为1.88％。

实施例2：

其主反应路线如下所示：

其中，X为溴元素。

(1)化合物Ⅱ-a的制备

将20.00g(63mmol)化合物Ⅰ溶于200mL二氯甲烷，加入30g乙二醇和20mL原甲酸三乙酯，室温搅拌，再加入0.60g对甲苯磺酸一水合物，反应24h后，TLC(PE：EA＝6:1)显示已基本反应完，加入2mL三乙胺，用100mL水洗两遍，干燥，过滤，旋干得红色油状物，产物中有少量化合物Ⅱ-b的副产物，不经提纯直接投入Ⅲ-a的制备。

(2)Ⅲ-a的制备

将步骤(1)所得的化合物Ⅱ-a(≤63mmol)溶于400mL DMF和100mL水的混合溶剂，加入2.10g(52.1mmol)的氧化镁，搅拌下分批加入18.55g N-溴代琥珀酰亚胺，室温反应1h后加入1000mL水，析出白色固体，抽滤，并用2×50mL水洗，干燥，不经纯化直接用于化合物Ⅳ的制备。

(3)化合物Ⅳ的制备

量取250mL四氢呋喃，冰浴下搅拌，缓慢加入5.50g(145mmol)四氢铝锂，再将步骤(2)所得的Ⅲ-a(≤63mmol)的180mL四氢呋喃溶液滴加入，滴完升至室温反应4h，TLC显示反应完全(PE：EA＝4:1)，产物极性变大。依次加入乙酸乙酯、乙醇、水淬灭反应，抽滤，滤饼用150mL四氢呋喃洗涤，滤液浓缩，再加入300mL二氯甲烷，用150mL水洗一次，硫酸钠干燥，过滤后旋干，柱层析得化合物Ⅳ的白色固体12.01g。

由化合物Ⅰ经化合物Ⅱ-a、Ⅲ-a合成化合物Ⅳ的总收率为45.9％。

步骤(4)～(7)与实施例1相同。

经计算，实施例2中七步反应总收率为19.2％。

实施例3：

该实施例与实施例2基本相同，区别在于：该实施例中的步骤(1)与实施例1相同；以实施例1中的步骤(1)所得的极性较小的化合物Ⅱ-a 8.70g作为步骤(2)的原料。而实施例2中虽然步骤(1)与实施例3相同，然而步骤(2)的原料却是以步骤(1)反应后没有经过纯化的混合物直接反应。

经计算，实施例3中七步反应总收率为20.3％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

以化合物Ⅰ在含有原甲酸三乙酯、乙二醇及在酸的催化下进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅱ-a；

将化合物Ⅱ-a在有机溶剂和水的混合溶剂中，在氧化镁和N-卤代琥珀酰亚胺的作用下进行卤代和羟基化反应，制备化合物Ⅲ-a；

将化合物Ⅲ-a在四氢铝锂的作用下进行脱卤反应，制备化合物Ⅳ；

将化合物Ⅳ在碱和甲醚化试剂的作用下进行甲醚化反应，制备化合物Ⅴ；

将化合物Ⅴ在酸的水溶液中脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物Ⅵ；

将化合物Ⅵ在含有原甲酸三乙酯、乙二醇及在酸的催化下进行3位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅶ；

将化合物Ⅶ与三甲基硅基乙炔基锂进行17位的乙炔化反应并在酸的水溶液中脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O；

其中，X为卤元素。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原甲酸三乙酯、所述乙二醇与所述化合物Ⅰ的用量比为(10～20)mL:(10～20)g:10g。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3位和17位的缩酮保护反应中，所述酸为对甲苯磺酸或硫酸。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-卤代琥珀酰亚胺选自N-溴代琥珀酰亚胺和N-氯代琥珀酰亚胺中的至少一种。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化镁、所述N-卤代琥珀酰亚胺与对应的化合物Ⅰ的质量比为(1～4)：(6～15)：10。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四氢铝锂与对应的化合物Ⅰ的质量比为(1～4)：10。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲醚化试剂选自碘甲烷或硫酸二甲酯。

8.如权利要求1至7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述以化合物Ⅰ进行3位和17位的缩酮保护反应的步骤，还得到化合物Ⅱ-b；

所述制备方法还包括：

将化合物Ⅱ-b经环氧化反应，制备化合物Ⅲ-b；所述环氧化反应所用的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸；

将化合物Ⅲ-b在四氢铝锂的作用下进行还原开环反应，制备化合物Ⅳ；

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化试剂与化合物Ⅱ-b的物质的量比为(1～3):1。

10.一种左炔诺孕酮杂质O的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

以化合物Ⅰ在含有原甲酸三乙酯、乙二醇及在酸的催化下进行3位和17位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅱ-b；

将化合物Ⅱ-b经环氧化反应，制备化合物Ⅲ-b；所述环氧化反应所用的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸；

将化合物Ⅲ-b在四氢铝锂的作用下进行还原开环反应，制备化合物Ⅳ；

将化合物Ⅳ在碱和甲醚化试剂的作用下进行甲醚化反应，制备化合物Ⅴ；

将化合物Ⅴ在酸的水溶液中脱去3位和17位的缩酮保护基团，制备化合物Ⅵ；

将化合物Ⅵ在含有原甲酸三乙酯、乙二醇及在酸的催化下进行3位的缩酮保护反应，制备化合物Ⅶ；

将化合物Ⅶ与三甲基硅基乙炔基锂进行17位的乙炔化反应并在酸的水溶液中脱去3位的缩酮保护基团，得到左炔诺孕酮杂质O；

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