CN102060906B

CN102060906B - 一种r布地奈德的制备方法

Info

Publication number: CN102060906B
Application number: CN 201010602438
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 马庆文; 崔世密; 李国庆
Original assignee: LUNAN BEITE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LUNAN BEITE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-12-23
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2030-12-23
Also published as: CN102060906A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新的R布地奈德的制备方法。其特征是利用16α羟基泼尼松龙与正丁醛在混合催化剂条件下，经微波催化反应，合成布地奈德产品，其中R布地奈德的含量大于95%。

Description

一种R布地奈德的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗哮喘药物R布地奈德的制备方法。

背景技术

布地奈德由阿斯利康制药有限公司研发，在1981年上市，是一种具有很强消炎作用的皮质激素类药物,由于在同类药品中具有较高的局部/系统作用比，因而更适于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。其22位碳为R和S手性立体异构体。R抗炎效果要比S高两到三倍，代谢速度快一倍，药代动力学性能要好。特别是长期使用时R异构体的副作用相对较小。R和S的结构式如下：

对于布地奈德的合成已有大量的相关报道，关于R布地奈德合成主要有以下几种合成方法。

在欧洲专利EP0164636中提到的由地奈德与正丁醛经过转缩醛反应得到布地奈德的方法，其催化剂为具有强腐蚀性的氢氟酸，对反应设备要求很高，反应温度为-30摄氏度到0摄氏度，要求也很苛刻。且最终产品中R异构体收率最高也只能达到91%。

EP0262108中用70%高氯酸作催化剂，正丁醛和地奈德在二氯甲烷中进行反应，向反应体系中加入二氧化硅、玻璃、陶瓷等惰性材料颗粒作为分散相，室温下反应进行16h，然后以10%碳酸钾水溶液调节pH至中性，抽滤、干燥，滤渣用二氯甲烷和石油醚进行重结晶，最终得到R异构体收率为95%。该方法反应周期长，反应过程复杂，并且收率低下。

WO9211280以21-乙酰氧基-16a-羟基氢化泼尼松为原料，75%氢氟酸作催化剂，在0℃下与正丁醛反应3h，反应完毕将反应液倒入冰水中，用氨水中和，然后氯仿萃取、浓缩，浓缩液经乙醇重结晶，可得到21-乙酰氧基布地奈德，两种异构体比例为95:5。再将21-乙酰氧基布地奈德溶于甲醇中，加入10%碳酸钾，在0℃下进行水解反应约1.5小时，反应完毕用醋酸调节pH至中性，抽滤，滤液用氯仿萃取，浓缩。浓缩液经乙酸乙酯重结晶后，得到的布地奈德两种异构体22R:22S-99:1。

EP0994119以9a-溴代-地奈德（或9a-碘代-地奈德）为原料，在氢溴酸（或氢碘酸）的作用下，与正丁醛进行转缩醛反应，反应时间6h，温度10℃。反应完毕后，将反应液倒入5℃水中，过滤，滤渣用甲醇和水进行重结晶。抽滤，所得固体经活性碳脱色后溶于乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物中，减压浓缩至剩余少量溶剂，再加入二异丙醚，沉淀得到9a-溴代-布地奈德（或9a-碘代-布地奈德）。9a-溴代-布地奈德（或9a-碘代-布地奈德）再经过脱溴（或脱碘）生成布地奈德，其中22R-布地奈德所占比例大于90%

上述几种合成方法大多采用腐蚀性强的氢氟酸作为催化剂，并且反应温度要求苛刻，步骤繁琐，反应周期较长，总收率不高，工业化成本高。

发明内容

本发明公开了一种新的制备R布地奈德的方法，操作工艺简单，收率高，成本低，产品质量容易控制。涉及的主要反应为：

本发明的R布地奈德的制备方法主要包含以下步骤：

1）将16α羟基泼尼松龙悬浮于有机溶剂中，搅拌；

2）加入混合催化剂，搅拌；

3）加入丙酮，剧烈搅拌，微波辐照反应10-60S；

4）加入正丁醛，间歇微波辐照反应；

5）以10%碳酸钠水溶液调节pH至中性，分液，有机相常压浓缩，得浓缩溶液；

6）加入与浓缩溶液等体积的石油醚，室温条件下析晶，过滤，干燥，得R布地奈德粗品收率为96%以上，其中R布地奈德含量95%以上（HPLC）。

优选地，步骤1）所述的有机溶剂为1.2二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、丙酮、DMF中的一种或多种。

优选地，步骤2）所述的混合催化剂为35%～38%（质量分数）的盐酸和60～70%（质量分数）高氯酸，盐酸与高氯酸的摩尔比为1-5：10，进一步优选地，盐酸与高氯酸的摩尔比为1：3；其中高氯酸（ml）与16a羟基泼尼松龙(g)比为1-3：1；

优选地，步骤3）所述的加入丙酮的量(ml)与16a羟基泼尼松龙(g)比为2-6：1；

优选地，步骤3）所述微波功率为400-1200W，微波频率为915-2450MHz；

优选地，步骤3），4）所述反应温度为0-30℃，优选反应温度为10-20℃；

优选地，步骤4）所述加入的正丁醛的量(ml)与16a羟基泼尼松龙(g)比为2-5:5,间歇微波辐照的间歇时间为30-60min，辐照的时间为5-30s；

优选地，步骤4）所述间歇微波辐照反应时间优选为10～30s；

优选地，步骤5）所述浓缩溶液体积为浓缩前体积的0.01-0.1倍；

优选地，步骤6）所述冷却析晶温度为0-30℃，优选的析晶温度为0-15℃。

本发明的微波化学反应器可以是市售微波化学反应器，也可以是自己组装的微波反应器，最好是同时具备降温装置的微波化学反应器。市售微波化学反应器如河南一恒仪器有限公司的WBFY201微波化学反应器，上海予正仪器设备有限公司的MCR-3型微波化学反应器等。

本发明的有益效果在于：

1.现有技术中的制备方法制备的R布地奈德，R异构体的含量偏低，往往需要多次精制才能得到较纯的R布地奈德粗品，造成总收率较低，本发明制备的布地奈德收率为96%以上，其中R布地奈德含量95%以上（HPLC），R布地奈德含量最高可达98.8%。

2.本发明以盐酸和高氯酸共同作为催化剂，避免了使用要求苛刻的氢氟酸催化剂，使R布地奈德的收率有较大提高。

3.本发明与现有工艺相比，引入微波催化反应，大大降低了反应时间，提高了R布地奈德收率。

4.本发明与传统工艺相比反应条件更加温和，降低了能耗。

因此本发明与现有技术相比，产品总收率提高，节约时间，降低能耗，简便易于推广。

具体实施方式

下面将参考具体实例，进一步阐述本发明，但是本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

将16α羟基泼尼松龙5.00克悬浮于2.0L二氯甲烷中，加入1ml浓盐酸，10ml高氯酸，搅拌，然后加入10ml丙酮，剧烈搅拌，在MCR-3型微波化学反应器中,功率400W，微波辐照反应60秒，降温至25℃，加入正丁醛2ml，在25℃恒温条件下间歇微波辐照反应，期间第30分钟、60分钟、90分钟各微波辐照（功率400W）30秒，间歇微波辐照反应2小时后，加入10%碳酸钠水溶液调PH值至中性终止反应。分液，浓缩回收二氯甲烷，浓缩至体积为200ml,加入200ml石油醚，0℃析晶，过滤，干燥得布地奈德4.82g，收率为96.4%，其中R布地奈德含量为95.5%（HLPC）。

实施例2

将16α羟基泼尼松龙5.00克悬浮于2.5L氯仿中，加入2ml浓盐酸，9ml高氯酸，搅拌，然后加入15ml丙酮，剧烈搅拌，在NLJ07－5型双波萃取仪--微波反应器中,功率600W，微波辐照反应45秒，降温至20℃，加入正丁醛3ml，在20℃恒温条件下间歇微波辐照反应，期间第45分钟、90分钟、135分钟各微波辐照（功率800W）20秒，间歇微波辐照反应3小时后，加入10%碳酸钠水溶液调PH值至中性终止反应。分液，浓缩回收二氯甲烷，浓缩至体积为200ml,加入200ml石油醚，5℃析晶，过滤，干燥得布地奈德4.90g，收率为98.0%，其中R布地奈德含量为96.5%（HLPC）。

实施例3

将16α羟基泼尼松龙5.00克悬浮于1.8LDMF中，加入3ml浓盐酸，9ml高氯酸，搅拌，然后加入20ml丙酮，剧烈搅拌，在NLJ07－5型双波萃取仪--微波反应器中,功率800W，，微波辐照反应30秒，降温至15℃，加入正丁醛4ml，在15℃恒温条件下间歇微波辐照反应，期间第45分钟、90分钟、135分钟各微波辐照（功率800W）15秒，间歇微波辐照反应3小时后，加入10%碳酸钠水溶液调PH值至中性终止反应。分液，浓缩回收二氯甲烷，浓缩至体积为20ml,加入20ml石油醚，10℃析晶，过滤，干燥得布地奈德4.90g，收率为98.0%，其中R布地奈德含量为98.8%（HLPC）。

实施例4

将16α羟基泼尼松龙5.00克悬浮于2.0L氯仿中，加入4ml浓盐酸，7ml高氯酸，搅拌，然后加入25ml丙酮，剧烈搅拌，在NLJ07－5型双波萃取仪--微波反应器中,功率1000W，微波辐照反应20秒，降温至15℃，加入正丁醛5ml，在15℃恒温条件下间歇微波辐照反应，期间每隔半小时微波辐照（功率1000W）15秒，间歇微波辐照反应5小时后，加入10%碳酸钠水溶液调PH值至中性终止反应。分液，浓缩回收二氯甲烷，浓缩至体积为100ml,加入100ml石油醚，10℃析晶，过滤，干燥得布地奈德4.88g，收率为97.6%，其中R布地奈德含量为97.1%（HLPC）。

实施例5

将16α羟基泼尼松龙5.00克悬浮于1.8L二氯甲烷中，加入6ml浓盐酸，6ml高氯酸，搅拌，然后加入30ml丙酮，剧烈搅拌，在NLJ07－5型双波萃取仪--微波反应器中,功率1200W，频率2540MHz，微波辐照反应10秒，降温至10℃，加入正丁醛3ml，在10℃恒温条件下间歇微波辐照反应，期间每隔1小时微波辐照（功率400W）30秒，间歇微波辐照反应6小时后，加入10%碳酸钠水溶液调PH值至中性终止反应。分液，浓缩回收二氯甲烷，浓缩至体积为60ml,加入60ml石油醚，15℃析晶，过滤，干燥得布地奈德4.87g，收率为97.4%，其中R布地奈德含量为96.6%（HLPC）。

前面结合实施例，对本发明进行了详细的说明。但是对于本领域的技术人员而言，很明显，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以做各种改变和修改。

Claims

1.一种R布地奈德的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

1）将16α羟基泼尼松龙悬浮于有机溶剂中；所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、丙酮、DMF中的一种或多种；

2）加入混合催化剂，所述混合催化剂为35%～38%质量分数的盐酸和60～70%质量分数的高氯酸；

3）加入丙酮，剧烈搅拌，微波辐照反应10-60s，所用微波炉功率为400-1200W，微波频率为915-2450MHz；

4）加入正丁醛，间歇微波辐照反应，所用微波炉功率为400-1200W，微波频率为915-2450MHz，所述间歇微波辐照的间隔时间为30-60min，每次辐照的时间为5-30s；

6）加入与浓缩溶液等体积的石油醚，冷却析晶，过滤，干燥，得R布地奈德粗品。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中盐酸与高氯酸的摩尔比为1-5:10。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，盐酸与高氯酸的摩尔比为1:3。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）所述丙酮的量与16α羟基泼尼松龙的比为2-6:1mL/g。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3），4）所述反应的温度为0-30℃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3），4）所述反应的温度为10-25℃。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4）所述正丁醛的量与16α羟基泼尼松龙的比为2-5:5mL/g。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4）所述间歇微波辐照反应时间为2～6h。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5）所述浓缩溶液体积为浓缩前体积的0.01-0.1倍。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6）所述冷却析晶的温度为0-15℃。