PL164294B1 - Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL - Google Patents

Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL

Info

Publication number
PL164294B1
PL164294B1 PL90288360A PL28836090A PL164294B1 PL 164294 B1 PL164294 B1 PL 164294B1 PL 90288360 A PL90288360 A PL 90288360A PL 28836090 A PL28836090 A PL 28836090A PL 164294 B1 PL164294 B1 PL 164294B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetate
diastereoisomer
budesonide
crystallized
condensation
Prior art date
Application number
PL90288360A
Other languages
English (en)
Other versions
PL288360A1 (en
Inventor
Teresa Uszycka-Horawa
Jadwiga Smolinska
Wojciech Kroszczynski
Original Assignee
Inst Farmaceutyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Farmaceutyczny filed Critical Inst Farmaceutyczny
Priority to PL90288360A priority Critical patent/PL164294B1/pl
Priority to DK92901023.9T priority patent/DK0569369T3/da
Priority to PCT/PL1991/000016 priority patent/WO1992011280A1/en
Priority to ES92901023T priority patent/ES2069411T3/es
Priority to AT92901023T priority patent/ATE119165T1/de
Priority to DE69107863T priority patent/DE69107863T2/de
Priority to EP92901023A priority patent/EP0569369B1/en
Publication of PL288360A1 publication Critical patent/PL288360A1/xx
Publication of PL164294B1 publication Critical patent/PL164294B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Abstract

Sposób otrzymywania diastereoizomeru (22R)-16a, 17a-butylidenodioksy-11ß, 2 1-di- hydroksy 1,4-pregnadien-3,20-dionu polegajacy na reakcji kondensacji 21-octanu 11ß, 16a, 17a, 21- tetra-hydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu z aldehydem n-maslowym przeprowadzonej w srodowisku kwasu fluorowodorowego o ste- zeniu 70-80%, znamienny tym, ze wyizolowany surowy produkt kondensacji krystalizuje sie z etanolu i otrzymany 21-octan budezonidu o zawartosci co najmniej 95% diastereoizome- ru(22R) poddaje hydrolizie, po czym uzyskany p rodukt krystalizuje z octanu etylu. W z ó r 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania diastereoizomeru (22R) budezonidu. Budezonid czyli (22R,S)-16a, 17α-nutylidenodioksy-113,21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dion jest mieszaniną diastereoizomerów (22R) i (22S) różniących się położeniem łańcucha acetalowego (wzór 1 i 2). Oba związki są czynnymi glikokortykoidami stosowanymi w mieszaninie (1:1) w formach farmaceutycznych: aerozolu przeciwastmatycznego lub maści przeciwuczuleniowej. Diastereoizomer (22R) jest 2-3 razy bardziej aktywny farmakologicznie od diastereoizomeru (22S) [Brattsand R.; Eur. J. Res. Dis. 63, suppl. 122, 62-73 (1982)].
W farmakoterapii obserwuje się obecnie tendencję do stosowania związków optycznie czynnych, a nie mieszanin racemicznych. W przypadku budezonidu obie odmiany izomeryczne są czynne farmakologicznie ale metanolizm ich jest odmienny [Andersson P. i inni; Xenobiotica 17, 35-44 (1987)]. Badanie działania leku, będącego czystym indywiduum chemicznym, jest znacznie łatwiejsze niż mieszaniny.
Znany sposób otrzymywania budezonidu czyli mieszaniny diastereoizomerów (22R) i (22S) polega na kondensacji 113,16α,/7cr,21-tetrahydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu z aldehydem nmasłowym wobec silnych kwasów nieorganicznych np. kwasu nadchlorowego, w rozpuszczalnikach organicznych [pat.RFN 2323 216 (1973)].
Znany jest także sposób uzyskiwania mieszaniny diastereoizomerów (22R) i (22S), w której izomer (22R) znajduje się w przewadze nawet do 90%. Sposób ten polega na kondensacji, omówionej wyżej, przeprowadzonej wobec kwasu fluorowodorowego o stężeniu 48-70% lub stężonego kwasu solnego [zgł. pat. eur. 164636 (28. 05. 85)].
Według znanego sposobu rozdział mieszaniny diastereoizomerów (22R) i (22S) przeprowadza się na kolumnie wypełnionej Sephadexem LH20 [Thalen A.,Nylander B.; 19, 247-266 (1982)]. Metoda ta wymaga użycia bardzo dużej ilości rozpuszczalników i długiego czasu rozdziału, z tych względów jest niedogodna technologicznie, kosztowna i czasochłonna.
Nieoczekiwanie okazało się, że otrzymany po kondensacji produkt w postaci 21-octanu o zawartości co najmniej 80% diastereoizomeru (22R), po krystalizacji z etanolu, a następnie poddany hydrolizie i krystalizacji z octanu etylu daje czysty diastereoizomer (22R) o domieszce diastereoizomeru (22S) co najmniej 1%. Oznaczenie zawartości diastereoizomerów przeprowadza się metodą HPLC. Z przesączów pokrystalizacyjnych zawierających mieszaninę diastereoizomerów o składzie 8:2 lub 7:3 można wydzielać 21-octan budezonidu, powtórnie krystalizować i po hydrolizie uzyskiwać czysty diastereoizomer (22R).
Sposobem według wynalazku kondensację 21-octanu 113,16α, 17α,21-tetrahydroksy-1,4pregnadien-3,20-dionu z aldehydem n-masłowym przeprowadza się, w znany sposób, w środowisku kwasu fluorowodorowego o stężeniu 70-80%. Wyizolowany surowy produkt kondensacji krystalizuje się z etanolu i otrzymany 21-octan budezonidu (22R) o zawartości co najmniej 95% poddaje hydrolizie, a uzyskany produkt krystalizuje z octanu etylu, otrzymując diastereoizomer budezonidu (22R) o zawartości co najmniej 99%.
164 294
Korzystnym skutkiem wynalazku jest uzyskiwanie z wydajnością ok. 60% diastereoizomeru budezonidu (22R) o zawartości co najmniej 99%. Produkt uzyskiwany sposobem według wynalazku stanowi substancję czynną aerozolu przeciwastmatycznego a jego zawartość w dozie 158 pg jest równoważna 200 ^g budezonidu mieszaniny (1:1) diastereoizomerów (22R i 22S). Sposób według wynalazku charakteryzuje się prostotą postępowania, pozwala na zaoszczędzenie rozpuszczalników organicznych oraz odznacza się mniejszą pracochlodnnością.
Poniższy przykład ilustruje wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład. Do mieszaniny 7 ml 75% kwasu fluorowodorowego i 0,52 ml aldehydu nmasłowego, schłodzonej do 0°C, wsypuje się 3,5g 21-octanu 11j3,16ff,/7a,21-tetrahydroksy-1,4pregnadien-3,20-dionu i miesza 3 h utrz^y^muj:^c temperaturę 0°C . Uzyskany ciemnoczerwony roztwór wylewa się do 50 ml wody z lodem, neutralizuje stężonym amoniakiem i ekstrahuje chloroformem. Z ekstraktu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem chloroform, a pozostałość krystalizuje się z etanolu. Otrzymuje się 2,2 g 21-octanu diastereoizomeru budezonidu (22R) o [α]ο22+ 106°°c= 1, CH 2G2), zawartość 21-octanu diastereoizomeru budezonidu (22S) - 5%. Produkt zawiesza się w 40 ml metanolu, schładza do 9°C, dodaje 2,5 ml 10%o roztworu węglanu potasowego i miesza pod azotem 1i 1/2 h utrzymując 0°C. Po czym neutralizuje kwasem octowym, odparowuje metanol i izoluje diastereoizomer budezonidu (22R) albo przez odsączenie albo przez ekstrakcję chloroformem. Wydzielony produkt krystalizuje się z octanu etylu i uzyskuje 1,7g diasteteoiromeru budezonidu (22R) ot. t. 245-25(^0(^1^.)^022 + 117,5°(c= 1,CH2Cl2);a1 cm1 350 przy 242 nm. Zawartość diastereoizomeru budezonidu (22S) oznaczona metodą HPLC -1%.
(22R)
(22S)
WZÓR 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób otrzymywania diastereoizomeru (22R)-16a,17a-butylidenodioksy-11)3,2i-dihydroksy1,4-pregnadien-3,20-dionu polegający na reakcji kondensacji 21-octanu 113,16^17^21^^hydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu z aldehydem n-masłowym przeprowadzonej w środowisku kwasu fluorowodorowego o stężeniu 70-80%, znamienny tym, że wyizolowany surowy produkt kondensacji krystalizuje się z etanolu i otrzymany 21-octan budezonidu o zawartości co najmniej 95% diastereoizomeru(22R) poddaje hydrolizie, po czym uzyskany produkt krystalizuje z octanu etylu.
PL90288360A 1990-12-20 1990-12-20 Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL PL164294B1 (pl)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL90288360A PL164294B1 (pl) 1990-12-20 1990-12-20 Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL
DK92901023.9T DK0569369T3 (da) 1990-12-20 1991-12-17 Fremgangsmåde til fremstilling af (22R)-diasteroisomeren af budenosid
PCT/PL1991/000016 WO1992011280A1 (en) 1990-12-20 1991-12-17 Method of obtaining (22r) diastereoisomer of budesonide
ES92901023T ES2069411T3 (es) 1990-12-20 1991-12-17 Procedimiento de obtencion del diastereoisomero (22r) de budesonida.
AT92901023T ATE119165T1 (de) 1990-12-20 1991-12-17 Verfahren zur reinigung des 22r-diastereoisomers von budesonid.
DE69107863T DE69107863T2 (de) 1990-12-20 1991-12-17 Verfahren zur reinigung des 22r-diastereoisomers von budesonid.
EP92901023A EP0569369B1 (en) 1990-12-20 1991-12-17 Method of obtaining (22r) diastereoisomer of budesonide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL90288360A PL164294B1 (pl) 1990-12-20 1990-12-20 Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL288360A1 PL288360A1 (en) 1992-06-26
PL164294B1 true PL164294B1 (pl) 1994-07-29

Family

ID=20053271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90288360A PL164294B1 (pl) 1990-12-20 1990-12-20 Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0569369B1 (pl)
AT (1) ATE119165T1 (pl)
DE (1) DE69107863T2 (pl)
DK (1) DK0569369T3 (pl)
ES (1) ES2069411T3 (pl)
PL (1) PL164294B1 (pl)
WO (1) WO1992011280A1 (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
DE59508898D1 (de) * 1994-03-09 2001-01-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue silylverbindungen und ihre verwendung
DE19635498A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
FR2756739B1 (fr) * 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
IT1291288B1 (it) * 1997-04-30 1999-01-07 Farmabios Srl Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22.
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
SE9704186D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
ITMI20080645A1 (it) * 2008-04-11 2009-10-12 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di budesonide
CN102060906B (zh) * 2010-12-23 2013-01-16 鲁南贝特制药有限公司 一种r布地奈德的制备方法
CN103724396A (zh) * 2013-12-18 2014-04-16 成都医路康医学技术服务有限公司 一种r-布地奈德的制备方法
CN103694306B (zh) * 2014-01-07 2016-03-23 成都医路康医学技术服务有限公司 一种布地奈德s异构体制备r异构体的方法
CN105111273B (zh) * 2015-08-28 2017-10-27 湖南玉新药业有限公司 布地奈德的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996359A (en) * 1972-05-19 1976-12-07 Ab Bofors Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti

Also Published As

Publication number Publication date
EP0569369A1 (en) 1993-11-18
ES2069411T3 (es) 1995-05-01
ATE119165T1 (de) 1995-03-15
DE69107863T2 (de) 1995-07-06
PL288360A1 (en) 1992-06-26
WO1992011280A1 (en) 1992-07-09
EP0569369B1 (en) 1995-03-01
DK0569369T3 (da) 1995-07-17
DE69107863D1 (de) 1995-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164294B1 (pl) Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL
JPH04257599A (ja) 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物
EP0054010B1 (en) 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions
EP0143764B1 (en) Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
HU190746B (en) Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
US5053404A (en) Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
Anderson et al. Comparative studies of bile salts. 5α-Chimaerol, a new bile alcohol from the white sucker Catostomus commersoni Lacépède
FI58645B (fi) Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat
Slavikova et al. 3α-Fluoro Analogues of" Allopregnanolone" and Their Binding to GABA A Receptors
KR930009444B1 (ko) 신규 16, 17-아세탈 치환 안드로스탄-17β-카르복실산 에스테르의 제조방법
RU2009146C1 (ru) Способ получения производных 19-норпрогестерона
US4011315A (en) 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation
JPS5850239B2 (ja) ４’ ５’ −ジヒドロ −７ アルフア −アルコキシカルボニルスピロ （ アンドロスト −４− エン − １７ ２’ （ ３’ ｈ ） − フラン ） −３ − オンオヨビタイオウノ デルタ １ ４ カゴウブツ ノ セイゾウホウ
PL151627B1 (en) A method of new 16,17-acetylsubstituted pregna-21-new acid derivatives production
SHIMADA et al. Syntheses of Bufotoxin Analogs
US2888472A (en) Preparation of delta1-dehydrocortisone
US3467677A (en) 17alpha-oxa-d-homo-pregnanes and methods for their manufacture
Batres et al. Steroids. CLVII. 1 6-Aminoandrostanes
US6861521B2 (en) Stereoselective transacetalization of steroidal C-22 acetonide
US3487065A (en) Aminoacylamidoandrostenes
US3462466A (en) 11,17-dioxygenated 4-methylestra-1,3,5(10)-trienes
Zhao et al. A Convenient Syntheses of 9 (11)-Dehydrosteroids from 11 β-Hydroxysteroids
島田和武 et al. Syntheses of Bufotoxin Analogs
NO153601B (no) Anordning ved beholdere.
CS202593B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu