CN103724396A - 一种r-布地奈德的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种肾上腺皮质激素类药物的制备方法，具体涉及一种高纯度的R-布地奈德异构体的制备方法，本发明方法以泼尼松龙为起始原料，经过环合、开环、酯化、消除、氧化、环合，水解得到布地奈德醋酸酯。本发明方法工艺简单、收率高，适合工业化生产。

Description

一种R-布地奈德的制备方法

技术领域

本发明涉及一种肾上腺皮质激素类药物的制备方法，具体涉及一种高纯度的布地奈德R异构体的制备方法。

背景技术

布地奈德是瑞典AB Bofors研究开发的一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。布地奈德是由C-22位的两种同位异构体22R和22S以大约1:1的比例组成的消旋体，临床上局部用于治疗由炎症和过敏引起的皮肤或呼吸道症状（如皮肤病、哮喘和鼻炎）等。

右布地奈德（R异构体）属于肾上腺皮质激素类药物，是通过化学合成的方法制得的布地奈德C-22位的单一异构体，其局部抗炎活性（大鼠耳廓肿胀法）为布地奈德的1.4～1.7倍，为左布地奈德（S异构体）的1.6～2倍，为地塞米松的13倍；局部糖皮质激素效应（人体血管收缩试验）为布地奈德的1.5倍，为左布地奈德的1.8倍；其皮下给药的全身糖皮质激素效应（胸腺退化试验）为布地奈德的2.0倍，为左布地奈德的6.7倍，为地塞米松的1.7倍，为可的松的80倍。右布地奈德的这种较强的糖皮质激素效应归结于它与糖皮质激素受体具有较高的亲和力，其受体亲和力约为布地奈德的1.4倍，地塞米松的11.2倍，可的松的280倍。现上市的布地奈德是由C-22位的两种同位异构体22R和22S以大约1:1的比例组成的消旋体，

目前右布地奈德的合成方法主要有以下两种：

方法一：专利WO 87/05028是泼尼松醋酸酯为起始原料，经过六步反应得到右布地奈德其路线如下：

该方法采用以泼尼松醋酸酯作为起始原料，经三氟醋酐酯化、硼氢化钠氢化、热消除、四氧化锇氧化，以75%氢氟酸缩合及水解得R-布地奈德，其总收率仅为5%左右；且反应过程中采用昂贵的三氟醋酐从而使生产成本增高，四氧化锇对操作人员的毒害较大；在用硼氢化钠氢化过程中，可能会产生11-α或β羟基，对合成的目标产物不利。

方法二：专利WO92/11280是以泼尼松龙为起始原料，经过环合、开环、酯化、消除、氧化、环合、水解得到右布地奈德。其合成路线如下：

该方法采用以泼尼松龙作为起始原料，避免了方法一所采用的昂贵的三氟醋酐、毒性较大的四氢化锇；反应条件温和，反应的总收率可达20%。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种工艺简单、收率高，适合工业化大生产的右布地奈德合成方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种合成高纯度布地奈德单一异构体的方法，以泼尼松龙为起始原料，经过环合、开环、酯化、消除、氧化、环合得到布地奈德醋酸酯。

一种高纯度布地奈德单一异构体的制备方法，包括以下步骤：（1）泼尼松龙在原乙酸三乙酯的作用下，以反应得到（Ⅱ）：

（2）式Ⅱ化合物水解开环得到（Ⅲ）：

（3）式Ⅲ化合物与乙酸酐反应得到（Ⅳ）：

（4）式Ⅳ化合物在碱性条件下发生消除反应得到（Ⅴ）：

（5）式Ⅴ化合物与氧化剂反应得到（Ⅵ）：

（6）式Ⅵ化合物与氧化剂反应得到（Ⅶ）：

（7）式Ⅶ化合物通过精制拆分得到式Ⅶ的单一异构体Ⅶa、Ⅶb：

（8）式Ⅶa和Ⅶb化合物在碱性条件下水解得到式Ⅰ：

进一步，步骤（7）精制所用溶剂为醇类，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇。优选为甲醇、乙醇。

进一步，布地奈德R异构体的纯度大于99.0wt%，更优选大于99.5wt%。

与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明方法产率高，单一性分离效果好。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。

高纯度布地奈德制备：按照文献WO92/11280，以泼尼松龙为原料，依次与原乙酸三乙酯反应，得到式（Ⅱ）化合物，经水解开环，乙酸酐反应，碱性条件下消除反应，氧化，环合得到式Ⅶ化合物。

R异构体（Ⅶa）：85%；S异构体（Ⅶb）：5%。

实施例1

将制备得到的式Ⅶ化合物（R/S=85/15）100g，投入带机械搅拌的反应瓶中，加入甲醇800ml，回流溶解完全。然后降至室温，过滤得到Ⅶ89.0g。

R异构体（Ⅶa）：95.2%；S异构体（Ⅶb）：4.8%。

实施例2

将精制纯化得到的式Ⅶ化合物（R/S=95/5）100g，投入带机械搅拌的反应瓶中，加入甲醇800ml，回流溶解完全。然后降至室温，过滤得到Ⅶ92.0g。

R异构体（Ⅶa）：98.9%；S异构体（Ⅶb）：1.1%。

实施例3

将精制纯化式Ⅶ化合物（R/S=99/1）100g，投入带机械搅拌的反应瓶中，加入甲醇800ml，回流溶解完全。然后降至室温，过滤得到Ⅶ93.6g。

R异构体（Ⅶa）：99.6%；S异构体（Ⅶb）：0.4%。

实施例4

将制备得到的式Ⅶ化合物（R/S=85/15）100g，投入带机械搅拌的反应瓶中，加入乙醇800ml，回流溶解完全。然后降至室温，过滤得到Ⅶ87.6g。

R异构体（Ⅶa）：96.5%；S异构体（Ⅶb）：3.5%。

实施例5

将式Ⅶ化合物（R/S=96/4）100g，投入带机械搅拌的反应瓶中，加入乙醇800ml，回流溶解完全。然后降至室温，过滤得到Ⅶ89.3g。

R异构体（Ⅶa）：98.7%；S异构体（Ⅶb）：1.3%。

实施例6

将式Ⅶ化合物（R/S=98/2）100g，投入带机械搅拌的反应瓶中，加入乙醇800ml，回流溶解完全。然后降至室温，过滤得到Ⅶ92.4g。

R异构体（Ⅶa）：99.2%；S异构体（Ⅶb）：0.8%。

实施例7

将实施例3得到的式Ⅶa化合物50g投入带机械搅拌的反应瓶中，加入二氯甲烷200ml、200ml甲醇，搅拌溶解完全。降温至5℃，滴加10%碳酸钾溶液。滴毕，保温反应1小时。反应完毕，冰乙酸调pH至中性。然后减压浓缩至干。加入乙醇1000ml，水1000ml，回流溶解完全。然后降至室温，过滤，得到式Ⅰa的化合物（R-布地奈德）。

R异构体（Ⅰa）：99.6%；S异构体（Ⅰb）：0.4%。

[а]_D ^20°=+117.6°（C=1,CH₂Cl₂）

¹H-NMR(DCCl₃，400MHz)：7.28（t,1H）,6.26(d,1H)，6.02(S,1H)，5.15～5.19（m，1H），4.48～4.91（m，3H），4.23（t，1H），3.01（S，1H），2.56（t，1H），2.34（d，1H），2.07～2.18（m，3H），1.47～1.51（m，1H），1.46（S，3H），1.32～1.43（m，2H），1.10～1.18（m，2H），0.89～0.99（m，6H）

IR（KBr）：3504(-OH)，2956～2872(-C-H)，1720(C=O)，1668(C=O)，1625(-C=C-)，1626，1406～1392，1132～1012，889cm^-1

实施例8

将实施例6得到的式Ⅶa化合物50g投入带机械搅拌的反应瓶中，加入二氯甲烷200ml、200ml甲醇，搅拌溶解完全。降温至5℃，滴加10%碳酸钾溶液。滴毕，保温反应1小时。反应完毕，冰乙酸调pH至中性。然后减压浓缩至干。加入乙醇1000ml，水1000ml，回流溶解完全。然后降至室温，过滤，得到式Ⅰa的化合物（R-布地奈德）。

R异构体（Ⅰa）：99.2%；S异构体（Ⅰb）：0.8%。

Claims (6)

1.一种高纯度布地奈德R异构体的制备方法，以泼尼松龙为起始原料，经过环合、开环、酯化、消除、氧化、环合，精制拆分，水解得到布地奈德醋酸酯。

2.如权利要求1所述一种高纯度布地奈德R异构体制备方法，其特制在于，包括以下步骤：

（1）泼尼松龙在原乙酸三乙酯的作用下，以反应得到（Ⅱ）：

（2）式Ⅱ化合物水解开环得到（Ⅲ）：

（3）式Ⅲ化合物与乙酸酐反应得到（Ⅳ）：

（4）式Ⅳ化合物在碱性条件下发生消除反应得到（Ⅴ）：

（5）式Ⅴ化合物与氧化剂反应得到（Ⅵ）：

（6）式Ⅵ化合物与正丁醛反应得到（Ⅶ）：

（7）式Ⅶ化合物通过精制拆分得到式Ⅶ的单一异构体Ⅶa、Ⅶb：

（8）式Ⅶ化合物在碱性条件下水解得到式Ⅰa、Ⅰb：

3.权利要求2一种布地奈德单一异构体的制备方法，其特征在于：步骤（7）精制所用溶剂为醇类。

4.权利要求3一种布地奈德单一异构体的制备方法，其特征在于：精制所用溶剂为醇类，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇。

5.权利要求1一种布地奈德单一异构体的制备方法，其特征在于：R-布地奈德异构体的纯度大于99.0wt%。

6.权利要求5一种布地奈德单一异构体的制备方法，其特征在于：R-布地奈德异构体的纯度大于99.5wt%。