CN111560047B

CN111560047B - 一种布地奈德的制备方法

Info

Publication number: CN111560047B
Application number: CN202010386803.0A
Authority: CN
Inventors: 邵振平; 王荣; 王炳乾; 王洪福; 黄橙橙; 雷灵芝; 王友富
Original assignee: ZHEJIANG SHENZHOU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG SHENZHOU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2020-05-09
Filing date: 2020-05-09
Publication date: 2021-07-20
Anticipated expiration: 2040-05-09
Also published as: CN111560047A

Abstract

本发明公开了一种布地奈德的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以醋酸泼尼松龙为起始原料，经保护、脱水、双羟、水解和缩合五个步骤，制备得到本发明所述的布地奈德。本发明制备方法通过改进传统工艺的不足能有效缩短反应的过程，反应条件温和，避免使用毒性较大且环境不友好的四氧化锇，减少对环境的污染，本发明方法总体的转化率高，操作简便，适于工业化生产，具有广阔的市场前景。

Description

一种布地奈德的制备方法

技术领域

本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种布地奈德的制备方法。

背景技术

布地奈德化学名为16α，17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-11β，21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物，广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，布地奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。

关于布地奈德的制备工艺，国内外已经有不少公开的报道：WO 87/05028公开了一种以醋酸泼尼松为起始原料，经酯化、还原、消除、氧化、缩合、水解反应得到布地奈德的合成方法，该合成方法步骤较长，所使用的四氧化锇对操作人员的危害较大，且在还原过程中会产生11α-羟基副产物，使得产物提纯困难，总收率仅5％，其合成路线如下：

WO 92/11280公开了一种以泼尼松为起始原料，经环合、开环、酯化、消除、氧化、缩合、水解反应得到布地奈德的合成方法，其合成路线图如下：

该合成方法同样步骤较长，总收率为20％左右，不适合工业化生产；

中国专利2008100164148公开了一种布地奈德的一种新的制备方法，该方法以醋酸泼尼松为起始原料，经消除、氧化、还原、水解、缩合反应得到布地奈德，其合成路线如下：

该合成方法同样会在还原过程中会产生11α-羟基副产物，使得产品提纯困难，总收率不高，也不适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种反应路线短，反应条件温和，操作过程简单的布地奈德制备方法。

本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种布地奈德的制备方法，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

1)保护反应：将醋酸泼尼松龙溶于有机溶剂A中，加入有机碱、三氟醋酸酐，-30～-10℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到中间体2；

2)脱水反应：将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入N-氯代丁二酰亚胺，二氧化硫的吡啶溶液，-40～-10℃反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到中间体3；

3)双羟反应：将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入酸性催化剂A，控制温度-20～0℃加入高锰酸钾水溶液搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸盐水溶液，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到中间体4；

4)水解反应：将步骤3)中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D，加入碱液，-20～0℃搅拌反应，反应结束后，用醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到中间体5；

5)缩合反应：将步骤4)中得到的中间体(5)溶于有机溶剂E，加入正丁醛，酸性催化剂B，15～45℃搅拌反应，反应完成后，降温至-5～5℃结晶，过滤，用有机溶剂F精制，干燥，得到所述的布地奈德。

进一步，步骤1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的一种，其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的5～20倍；其中所述有机碱为吡啶、三乙胺、哌啶或吗啉中的一种，其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.5～2.0倍；其中所述三氟醋酸酐的体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.4～1.2倍。

进一步，步骤2)中所述有机溶剂B为吡啶或2H-吡咯中的一种，其体积用量为所述中间体(2)的3～10倍；其中所述N-氯代丁二酰亚胺重量用量为所述中间体(2)的0.5～1.2倍；其中所述二氧化硫的吡啶溶液的质量浓度为10～30％，其体积用量为所述中间体(2)的1.0～5.0倍。

进一步，步骤3)中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮中的一种，其体积用量为所述中间体(3)的30～50倍；其中所述酸性催化剂A为甲酸、冰醋酸、草酸中的一种，其体积用量为所述中间体(3)的0.1～0.5倍；其中所述高锰酸钾水溶液的质量浓度为5～20％，其体积用量所述中间体(3)的2～10倍；其中所述亚硫酸盐水溶液为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾的水溶液中的一种，其质量浓度为5～20％，其体积用量为所述中间体(3)的0.5～5倍。

进一步，步骤4)中所述有机溶剂D为二氯甲烷和甲醇/乙醇/丙醇按体积比为0.3:1-3:1的混合剂，其体积用量为中间体(4)的15～30倍；其中所述碱液为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾的甲醇溶液或水溶液中的一种，碱液质量浓度为1～5％，其体积用量为中间体(4)的1～5倍，其中所述醋酸水溶液质量浓度为5～50％。

进一步，步骤5)中所述有机溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种，其体积用量为所述中间体(5)的2～10倍；其中所述正丁醛体积用量为所述中间体(5)的0.2～1.0倍；其中所述酸性催化剂B为对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种，其重量用量为所述中间体(5)的0.1～0.5倍，其中所述有机溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明工艺路线短，总质量收率高于60％，产品纯度高于99.0％。

2、本发明反应温和，全部在低温或室温条件下进行，对反应装置要求低。

3、本发明避免使用毒性较大且环境不友好的四氧化锇，减少对环境的污染

4、本发明运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。

实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1一种布地奈德的制备方法，包括如下步骤：

1)保护反应：将50g醋酸泼尼松龙溶于250ml三氯甲烷，加入25ml哌啶、20ml三氟醋酸酐，-10℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到58.2g中间体2；

2)脱水反应：将58.2g中间体(2)溶于582ml吡啶，加入30g N-氯代丁二酰亚胺，60ml30％二氧化硫的吡啶溶液，-20℃搅拌反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到43.7g中间体3；

3)双羟反应：将43.7g中间体(3)溶于1320ml丁酮，加入4.5ml冰醋酸，加入20％高锰酸钾水溶液100ml，控制温度-20℃搅拌反应，反应完成后，加入5％亚硫酸钠水溶液200ml，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到43.5g中间体4；

4)水解反应：将步43.5g中间体(4)溶于650ml二氯甲烷和660ml乙醇，加入5％氢氧化钠水溶液43.5ml，-20℃搅拌反应，反应结束后，用20％醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到30.5g中间体5；

5)缩合反应：将30.5g中间体(5)溶于305ml乙腈，加入15ml正丁醛，15g对甲苯磺酸，15℃搅拌反应，反应完成后，降温至-5℃结晶，过滤，用乙醇精制，干燥，得到30.6g布地奈德，总质量收率61.2％，产品熔点196.3～198.1℃，HPLC含量99.5％。

实施例2一种布地奈德的制备方法，包括如下步骤：

1)保护反应：将50g醋酸泼尼松龙溶于1000ml二氯甲烷，加入100ml三乙胺、50ml三氟醋酸酐，-20℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到58.5g中间体2；

2)脱水反应：将58.5g中间体(2)溶于120ml2H-吡咯，加入70g N-氯代丁二酰亚胺，250ml10％二氧化硫的吡啶溶液，-40℃搅拌反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到44.1g中间体3；

3)双羟反应：将44.1g中间体(3)溶于1500ml丙酮，加入20ml甲酸，加入5％高锰酸钾水溶液440ml，控制温度-10℃搅拌反应，反应完成后，加入20％亚硫酸氢钠水溶液20ml，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到43.8g中间体4；

4)水解反应：将步43.8g中间体(4)溶于150ml二氯甲烷和500ml甲醇，加入1％氢氧化钾的甲醇溶液200ml，-10℃搅拌反应，反应结束后，用50％醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到31.0g中间体5；

5)缩合反应：将31.0g中间体(5)溶于150ml四氢呋喃，加入6ml正丁醛，3.1g苯磺酸，45℃搅拌反应，反应完成后，降温至5℃结晶，过滤，用甲醇精制，干燥，得到30.9g布地奈德，总质量收率61.8％，产品熔点196.1～198.0℃，HPLC含量99.3％。

实施例3一种布地奈德的制备方法，包括如下步骤：

1)保护反应：将50g醋酸泼尼松龙溶于500ml甲苯，加入50ml吡啶、60ml三氟醋酸酐，-30℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，干燥，得到58.0g中间体2；

2)脱水反应：将58.0g中间体(2)溶于250ml吡啶，加入50g N-氯代丁二酰亚胺，150ml20％二氧化硫的吡啶溶液，-30℃搅拌反应，反应结束后，水析，过滤，干燥，得到43.8g中间体3；

3)双羟反应：将43.8g中间体(3)溶于1700ml丙酮，加入15ml草酸，加入15％高锰酸钾水溶液150ml，控制温度0℃搅拌反应，反应完成后，加入10％亚硫酸钾水溶液100ml，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，加水水析，过滤，干燥，得到43.0g中间体4；

4)水解反应：将步43.0g中间体(4)溶于500ml二氯甲烷和200ml丙醇，加入2％氢氧化钠的甲醇溶液100ml，0℃搅拌反应，反应结束后，用5％醋酸水溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到30.3g中间体5；

5)缩合反应：将30.3g中间体(5)溶于65mlN，N-二甲基甲酰胺，加入30ml正丁醛，5g对甲苯磺酸，25℃搅拌反应，反应完成后，降温至0℃结晶，过滤，用异丙醇精制，干燥，得到30.5g布地奈德，总质量收率61.0％，熔点195.8～197.9℃，HPLC含量99.2％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种布地奈德的制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的一种，其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的5～20倍；其中所述有机碱为吡啶、三乙胺、哌啶或吗啉中的一种，其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.5～2.0倍；其中所述三氟醋酸酐的体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.4～1.2倍。

3.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述有机溶剂B为吡啶或2H-吡咯中的一种，其体积用量为所述中间体(2)的3～10倍；其中所述N-氯代丁二酰亚胺重量用量为所述中间体(2)的0.5～1.2倍；其中所述二氧化硫的吡啶溶液的质量浓度为10～30％，其体积用量为所述中间体(2)的1.0～5.0倍。

4.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮中的一种，其体积用量为所述中间体(3)的30～50倍；其中所述酸性催化剂A为甲酸、冰醋酸、草酸中的一种，其体积用量为所述中间体(3)的0.1～0.5倍；其中所述高锰酸钾水溶液的质量浓度为5～20％，其体积用量所述中间体(3)的2～10倍；其中所述亚硫酸盐水溶液为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾的水溶液中的一种，其质量浓度为5～20％，其体积用量为所述中间体(3)的0.5～5倍。

5.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述有机溶剂D为二氯甲烷和甲醇/乙醇/丙醇按体积比为0.3:1-3:1的混合剂，其体积用量为中间体(4)的15～30倍；其中所述碱液为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾的甲醇溶液或水溶液中的一种，碱液质量浓度为1～5％，其体积用量为中间体(4)的1～5倍，其中所述醋酸水溶液质量浓度为5～50％。

6.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述有机溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种，其体积用量为所述中间体(5)的2～10倍；其中所述正丁醛体积用量为所述中间体(5)的0.2～1.0倍；其中所述酸性催化剂B为对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种，其重量用量为所述中间体(5)的0.1～0.5倍，其中所述有机溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。