CN111560047B - 一种布地奈德的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布地奈德的制备方法,属于药物的制备加工技术领域。该方法以醋酸泼尼松龙为起始原料,经保护、脱水、双羟、水解和缩合五个步骤,制备得到本发明所述的布地奈德。本发明制备方法通过改进传统工艺的不足能有效缩短反应的过程,反应条件温和,避免使用毒性较大且环境不友好的四氧化锇,减少对环境的污染,本发明方法总体的转化率高,操作简便,适于工业化生产,具有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备技术领域,具体涉及一种布地奈德的制备方法。
背景技术
布地奈德化学名为16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-11β,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮,是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物,广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症,布地奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点,更为突出的是可适用于儿童,因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。
关于布地奈德的制备工艺,国内外已经有不少公开的报道:WO 87/05028公开了一种以醋酸泼尼松为起始原料,经酯化、还原、消除、氧化、缩合、水解反应得到布地奈德的合成方法,该合成方法步骤较长,所使用的四氧化锇对操作人员的危害较大,且在还原过程中会产生11α-羟基副产物,使得产物提纯困难,总收率仅5%,其合成路线如下:
WO 92/11280公开了一种以泼尼松为起始原料,经环合、开环、酯化、消除、氧化、缩合、水解反应得到布地奈德的合成方法,其合成路线图如下:
该合成方法同样步骤较长,总收率为20%左右,不适合工业化生产;
中国专利2008100164148公开了一种布地奈德的一种新的制备方法,该方法以醋酸泼尼松为起始原料,经消除、氧化、还原、水解、缩合反应得到布地奈德,其合成路线如下:
该合成方法同样会在还原过程中会产生11α-羟基副产物,使得产品提纯困难,总收率不高,也不适合工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供了一种反应路线短,反应条件温和,操作过程简单的布地奈德制备方法。
本发明的目的是通过以下方式来实现的:一种布地奈德的制备方法,该方法的合成路线如下:
具体包括如下步骤:
1)保护反应:将醋酸泼尼松龙溶于有机溶剂A中,加入有机碱、三氟醋酸酐,-30~-10℃搅拌反应,反应结束后,水洗,浓缩,干燥,得到中间体2;
2)脱水反应:将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B,加入N-氯代丁二酰亚胺,二氧化硫的吡啶溶液,-40~-10℃反应,反应结束后,水析,过滤,干燥,得到中间体3;
3)双羟反应:将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C,加入酸性催化剂A,控制温度-20~0℃加入高锰酸钾水溶液搅拌反应,反应完成后,加入亚硫酸盐水溶液,过滤,滤液浓缩掉有机溶剂,加水水析,过滤,干燥,得到中间体4;
4)水解反应:将步骤3)中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D,加入碱液,-20~0℃搅拌反应,反应结束后,用醋酸水溶液中和,浓缩,加水水析,过滤,干燥,得到中间体5;
5)缩合反应:将步骤4)中得到的中间体(5)溶于有机溶剂E,加入正丁醛,酸性催化剂B,15~45℃搅拌反应,反应完成后,降温至-5~5℃结晶,过滤,用有机溶剂F精制,干燥,得到所述的布地奈德。
进一步,步骤1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的一种,其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的5~20倍;其中所述有机碱为吡啶、三乙胺、哌啶或吗啉中的一种,其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.5~2.0倍;其中所述三氟醋酸酐的体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.4~1.2倍。
进一步,步骤2)中所述有机溶剂B为吡啶或2H-吡咯中的一种,其体积用量为所述中间体(2)的3~10倍;其中所述N-氯代丁二酰亚胺重量用量为所述中间体(2)的0.5~1.2倍;其中所述二氧化硫的吡啶溶液的质量浓度为10~30%,其体积用量为所述中间体(2)的1.0~5.0倍。
进一步,步骤3)中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮中的一种,其体积用量为所述中间体(3)的30~50倍;其中所述酸性催化剂A为甲酸、冰醋酸、草酸中的一种,其体积用量为所述中间体(3)的0.1~0.5倍;其中所述高锰酸钾水溶液的质量浓度为5~20%,其体积用量所述中间体(3)的2~10倍;其中所述亚硫酸盐水溶液为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾的水溶液中的一种,其质量浓度为5~20%,其体积用量为所述中间体(3)的0.5~5倍。
进一步,步骤4)中所述有机溶剂D为二氯甲烷和甲醇/乙醇/丙醇按体积比为0.3:1-3:1的混合剂,其体积用量为中间体(4)的15~30倍;其中所述碱液为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾的甲醇溶液或水溶液中的一种,碱液质量浓度为1~5%,其体积用量为中间体(4)的1~5倍,其中所述醋酸水溶液质量浓度为5~50%。
进一步,步骤5)中所述有机溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种,其体积用量为所述中间体(5)的2~10倍;其中所述正丁醛体积用量为所述中间体(5)的0.2~1.0倍;其中所述酸性催化剂B为对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种,其重量用量为所述中间体(5)的0.1~0.5倍,其中所述有机溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1、本发明工艺路线短,总质量收率高于60%,产品纯度高于99.0%。
2、本发明反应温和,全部在低温或室温条件下进行,对反应装置要求低。
3、本发明避免使用毒性较大且环境不友好的四氧化锇,减少对环境的污染
4、本发明运行成本低,操作简便,适于工业化生产,有较好的市场前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述,其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者,按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行,所用试剂或设备未注明厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1一种布地奈德的制备方法,包括如下步骤:
1)保护反应:将50g醋酸泼尼松龙溶于250ml三氯甲烷,加入25ml哌啶、20ml三氟醋酸酐,-10℃搅拌反应,反应结束后,水洗,浓缩,干燥,得到58.2g中间体2;
2)脱水反应:将58.2g中间体(2)溶于582ml吡啶,加入30g N-氯代丁二酰亚胺,60ml30%二氧化硫的吡啶溶液,-20℃搅拌反应,反应结束后,水析,过滤,干燥,得到43.7g中间体3;
3)双羟反应:将43.7g中间体(3)溶于1320ml丁酮,加入4.5ml冰醋酸,加入20%高锰酸钾水溶液100ml,控制温度-20℃搅拌反应,反应完成后,加入5%亚硫酸钠水溶液200ml,过滤,滤液浓缩掉有机溶剂,加水水析,过滤,干燥,得到43.5g中间体4;
4)水解反应:将步43.5g中间体(4)溶于650ml二氯甲烷和660ml乙醇,加入5%氢氧化钠水溶液43.5ml,-20℃搅拌反应,反应结束后,用20%醋酸水溶液中和,浓缩,加水水析,过滤,干燥,得到30.5g中间体5;
5)缩合反应:将30.5g中间体(5)溶于305ml乙腈,加入15ml正丁醛,15g对甲苯磺酸,15℃搅拌反应,反应完成后,降温至-5℃结晶,过滤,用乙醇精制,干燥,得到30.6g布地奈德,总质量收率61.2%,产品熔点196.3~198.1℃,HPLC含量99.5%。
实施例2一种布地奈德的制备方法,包括如下步骤:
1)保护反应:将50g醋酸泼尼松龙溶于1000ml二氯甲烷,加入100ml三乙胺、50ml三氟醋酸酐,-20℃搅拌反应,反应结束后,水洗,浓缩,干燥,得到58.5g中间体2;
2)脱水反应:将58.5g中间体(2)溶于120ml2H-吡咯,加入70g N-氯代丁二酰亚胺,250ml10%二氧化硫的吡啶溶液,-40℃搅拌反应,反应结束后,水析,过滤,干燥,得到44.1g中间体3;
3)双羟反应:将44.1g中间体(3)溶于1500ml丙酮,加入20ml甲酸,加入5%高锰酸钾水溶液440ml,控制温度-10℃搅拌反应,反应完成后,加入20%亚硫酸氢钠水溶液20ml,过滤,滤液浓缩掉有机溶剂,加水水析,过滤,干燥,得到43.8g中间体4;
4)水解反应:将步43.8g中间体(4)溶于150ml二氯甲烷和500ml甲醇,加入1%氢氧化钾的甲醇溶液200ml,-10℃搅拌反应,反应结束后,用50%醋酸水溶液中和,浓缩,加水水析,过滤,干燥,得到31.0g中间体5;
5)缩合反应:将31.0g中间体(5)溶于150ml四氢呋喃,加入6ml正丁醛,3.1g苯磺酸,45℃搅拌反应,反应完成后,降温至5℃结晶,过滤,用甲醇精制,干燥,得到30.9g布地奈德,总质量收率61.8%,产品熔点196.1~198.0℃,HPLC含量99.3%。
实施例3一种布地奈德的制备方法,包括如下步骤:
1)保护反应:将50g醋酸泼尼松龙溶于500ml甲苯,加入50ml吡啶、60ml三氟醋酸酐,-30℃搅拌反应,反应结束后,水洗,浓缩,干燥,得到58.0g中间体2;
2)脱水反应:将58.0g中间体(2)溶于250ml吡啶,加入50g N-氯代丁二酰亚胺,150ml20%二氧化硫的吡啶溶液,-30℃搅拌反应,反应结束后,水析,过滤,干燥,得到43.8g中间体3;
3)双羟反应:将43.8g中间体(3)溶于1700ml丙酮,加入15ml草酸,加入15%高锰酸钾水溶液150ml,控制温度0℃搅拌反应,反应完成后,加入10%亚硫酸钾水溶液100ml,过滤,滤液浓缩掉有机溶剂,加水水析,过滤,干燥,得到43.0g中间体4;
4)水解反应:将步43.0g中间体(4)溶于500ml二氯甲烷和200ml丙醇,加入2%氢氧化钠的甲醇溶液100ml,0℃搅拌反应,反应结束后,用5%醋酸水溶液中和,浓缩,加水水析,过滤,干燥,得到30.3g中间体5;
5)缩合反应:将30.3g中间体(5)溶于65mlN,N-二甲基甲酰胺,加入30ml正丁醛,5g对甲苯磺酸,25℃搅拌反应,反应完成后,降温至0℃结晶,过滤,用异丙醇精制,干燥,得到30.5g布地奈德,总质量收率61.0%,熔点195.8~197.9℃,HPLC含量99.2%。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种布地奈德的制备方法,其特征在于,该方法的合成路线如下:
具体包括如下步骤:
1)保护反应:将醋酸泼尼松龙溶于有机溶剂A中,加入有机碱、三氟醋酸酐,-30~-10℃搅拌反应,反应结束后,水洗,浓缩,干燥,得到中间体2;
2)脱水反应:将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B,加入N-氯代丁二酰亚胺,二氧化硫的吡啶溶液,-40~-10℃反应,反应结束后,水析,过滤,干燥,得到中间体3;
3)双羟反应:将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C,加入酸性催化剂A,控制温度-20~0℃加入高锰酸钾水溶液搅拌反应,反应完成后,加入亚硫酸盐水溶液,过滤,滤液浓缩掉有机溶剂,加水水析,过滤,干燥,得到中间体4;
4)水解反应:将步骤3)中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D,加入碱液,-20~0℃搅拌反应,反应结束后,用醋酸水溶液中和,浓缩,加水水析,过滤,干燥,得到中间体5;
5)缩合反应:将步骤4)中得到的中间体(5)溶于有机溶剂E,加入正丁醛,酸性催化剂B,15~45℃搅拌反应,反应完成后,降温至-5~5℃结晶,过滤,用有机溶剂F精制,干燥,得到所述的布地奈德。
2.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的一种,其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的5~20倍;其中所述有机碱为吡啶、三乙胺、哌啶或吗啉中的一种,其体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.5~2.0倍;其中所述三氟醋酸酐的体积用量为底物醋酸泼尼松龙的0.4~1.2倍。
3.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述有机溶剂B为吡啶或2H-吡咯中的一种,其体积用量为所述中间体(2)的3~10倍;其中所述N-氯代丁二酰亚胺重量用量为所述中间体(2)的0.5~1.2倍;其中所述二氧化硫的吡啶溶液的质量浓度为10~30%,其体积用量为所述中间体(2)的1.0~5.0倍。
4.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法,其特征在于,步骤3)中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮中的一种,其体积用量为所述中间体(3)的30~50倍;其中所述酸性催化剂A为甲酸、冰醋酸、草酸中的一种,其体积用量为所述中间体(3)的0.1~0.5倍;其中所述高锰酸钾水溶液的质量浓度为5~20%,其体积用量所述中间体(3)的2~10倍;其中所述亚硫酸盐水溶液为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾的水溶液中的一种,其质量浓度为5~20%,其体积用量为所述中间体(3)的0.5~5倍。
5.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法,其特征在于,步骤4)中所述有机溶剂D为二氯甲烷和甲醇/乙醇/丙醇按体积比为0.3:1-3:1的混合剂,其体积用量为中间体(4)的15~30倍;其中所述碱液为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾的甲醇溶液或水溶液中的一种,碱液质量浓度为1~5%,其体积用量为中间体(4)的1~5倍,其中所述醋酸水溶液质量浓度为5~50%。
6.根据权利要求1所述布地奈德的制备方法,其特征在于,步骤5)中所述有机溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种,其体积用量为所述中间体(5)的2~10倍;其中所述正丁醛体积用量为所述中间体(5)的0.2~1.0倍;其中所述酸性催化剂B为对甲苯磺酸、苯磺酸中的一种,其重量用量为所述中间体(5)的0.1~0.5倍,其中所述有机溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
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