CN111253457B - 一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备16α‑羟基泼尼松龙的方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以21‑羟基孕甾‑1,4,9(11),16‑四烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯为起始原料，经氧化、溴羟、脱溴、醇解，制备得到16α‑羟基泼尼松龙。本发明所述的制备16α‑羟基泼尼松龙的方法通过改进传统工艺的不足能有效控制反应过程中杂质的生成，反应过程温和，总体的转化率高；本发明方法对反应装置要求低，运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备加工技术领域，具体涉及一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法。
背景技术
16α-羟基泼尼松龙(分子式C21H28O6)，英文名16alpha-hydroxyprednisolone，化学名为11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物的重要医药中间体。以其为原料，可以合成布地奈德、环索奈德和地索奈德等糖皮质激素药物，奈德类糖皮质激素药物广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，特别是布地奈德和环索奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。16α-羟基泼尼松龙是用于制造奈德类糖皮质激素药物的基础原料，市场前景非常广阔。
寻找到操作安全简便、成本低廉、提纯方便的16α-羟基泼尼松龙合成方法，是化学工作者多年来关注和研究的焦点。
CN201310698900.3报道了一种以泼尼松龙为起始原料的合成路线，经过环合，开环，酯化，消除，氧化，环合，再水解等得到16α-羟基泼尼松龙。
该方法的反应步骤过多，在羟基消除制备16，17-烯化合物时会生成较多的副反应杂质，收率较低。同时，泼尼松龙价格较高，不适合于工业化生产。
其反应路线如下所示：
发明内容
为了解决16α-羟基泼尼松龙制备中工艺复杂、成本高、杂质去除难，不易精制等困难，本发明提供一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法，其特征在于以21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为起始原料，经氧化、溴羟、脱溴、醇解，制备得到16α-羟基泼尼松龙。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法，该方法的合成路线如下：
具体包括如下步骤：
1)氧化反应：21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于有机溶剂A，加入酸性催化剂A，搅拌降温至-20～-5℃，加入高锰酸钾水溶液搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸氢钠水溶液，过滤收集滤液，浓缩掉有机溶剂A，水析，过滤，烘干，得到中间体(2)；
2)溴羟反应：将所述的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入酸性催化剂B搅拌降温至-10～5℃，加入溴化剂搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸钠溶液，浓缩掉有机溶剂B，水析，过滤，得到中间体(3)；
3)脱溴反应：将所述的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入巯基乙酸，搅拌降温至-5～15℃，加入CrCl2的盐酸溶液，搅拌反应，反应完成后，水析，过滤，烘干，得到中间体(4)；
4)醇解反应：所述的中间体(4)溶于有机溶剂D，搅拌降温至-10～10℃，加入碱液搅拌反应，反应完成后用醋酸中和，浓缩掉有机溶剂D，水析，过滤，烘干，得到粗品，所述粗品再用上述有机溶剂精制一次，即得到所述的16α-羟基泼尼松龙(5)。
进一步，步骤1)中所述的有机溶剂A是丙酮、丁酮或二氯甲烷中的一种，其体积用量为底物21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)重量的30～50倍；其中所述酸性催化剂A为甲酸、草酸或者冰醋酸，其用量为底物21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)摩尔量的1.5～2.5倍；其中所述高锰酸钾水溶液质量浓度为6～10％，其用量为底物21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)摩尔量的1.1～1.5倍；其中所述亚硫酸氢钠水溶液质量浓度为5～20％，其用量为底物21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)摩尔量的1.5～2.5倍。
进一步，步骤2)中所述有机溶剂B是丙酮或丁酮中的一种，其体积用量为中间体(2)重量的20～40倍；其中所述酸性催化剂B为高氯酸、氟硼酸、三氟乙酸或甲磺酸中的一种，其质量浓度为2～10％，其用量为中间体(2)摩尔量的0.3～0.5倍；其中所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因中的一种，其用量为中间体(2)摩尔量的1.8～2.5倍；其中所述亚硫酸钠水溶液质量浓度为5～20％，其用量为中间体(2)摩尔量的0.5～1.0倍。
进一步，步骤3)中所述有机溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种，其体积用量为中间体(3)重量的5～10倍；其中所述巯基乙酸用量为中间体(3)摩尔量的4～10倍；其中所述CrCl2的盐酸溶液的质量浓度为30～50％，其用量为中间体(3)摩尔量的3～10倍。
进一步，步骤4)其中所述有机溶剂D为二氯甲烷和甲醇/乙醇/丙醇按体积比为1:1-3:1的混合剂，其体积用量为中间体(4)重量的15～30倍；其中所述碱液为氢氧化钠甲醇溶液、氢氧化钾甲醇溶液或碳酸钾甲醇溶液中的一种，其质量浓度为2～10％，其用量为中间体(4)摩尔量的0.4～0.9倍，所述的醋酸质量浓度为5-50％，用量为中间体(4)摩尔量的0.4～0.9倍。
本发明方法中所涉及到的原料均可以通过市购的方式充分获得。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
1、在本发明所述的氧化反应步骤中，因高锰酸钾的氧化性较强，反应过程对设备要求较高，还容易产生杂质，因此本发明在氧化过程中将反应温度控制在-20～-5℃，高锰酸钾水溶液质量浓度控制为6～10％，这样能有效避免上述问题的产生，提高反应的效率。
2、在本发明所述的脱溴反应步骤中，本发明使用巯基乙酸和CrCl2的盐酸溶液，具有更高的反应活性，能缩短反应的时长。传统用巯基乙酸、锌粉和CrCl3的组合进行脱溴反应，由于锌粉较重，不易搅拌均匀，反应中易结块，会导致反应不完全，不适合大量生产。
3、在本发明关键的脱溴的步骤中由于没有使用锌粉，能够显著降低反应温度，控制在-5～15℃即可，从而能有效控制反应杂质的生成，提高了反应收率，还能降低15-20％的成本。
4、本发明反应温和，总体的转化率高于70％，纯度高于99.5％；
5、对反应装置要求低，运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实例1 16α-羟基泼尼松龙的制备
1、氧化反应：50克21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于2000毫升丙酮中，加入10毫升甲酸，搅拌降温至-10℃，加入8％高锰酸钾水溶液300毫升，搅拌反应，反应完成后，加入10％亚硫酸氢钠水溶液200毫升，过滤收集滤液，浓缩掉丙酮，水析，过滤，烘干，得到50克中间体(2)。
2、溴羟反应：50克中间体(2)溶于2000毫升丁酮中，加入120毫升质量浓度为2％的氟硼酸，搅拌降温至5℃，加入50克二溴海因搅拌反应，反应完成后，加入70毫升15％亚硫酸钠水溶液，浓缩掉丁酮，水析，过滤，烘干，得到60克中间体(3)。
3、脱溴反应：60克中间体(3)溶于300毫升N，N-二甲基甲酰胺，加入60毫升巯基乙酸，搅拌降温至5℃，加入250毫升30％CrCl2的盐酸溶液，搅拌反应，反应完成后，水析，过滤，烘干，得到45克中间体(4)。
4、醇解反应：45克中间体(4)溶于500毫升二氯甲烷和500毫升甲醇的混合有机溶剂，搅拌降温至0℃，加入90毫升2％氢氧化钠的甲醇溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为5％的醋酸中和，浓缩掉混合有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到38克16α-羟基泼尼松龙粗品，粗品再用上述混合溶剂精制一次，得到35.5克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点236.1～237.2℃，HPLC含量99.8％，总质量收率71％。
实例2 16α-羟基泼尼松龙的制备
1、氧化反应：50克21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于1500毫升丁酮中，加入20毫升草酸，搅拌降温至-5℃，加入6％高锰酸钾水溶液350毫升，搅拌反应，反应完成后，加入5％亚硫酸氢钠水溶液400毫升，过滤收集滤液，浓缩掉丁酮，水析，过滤，烘干，得到50.5克中间体(2)。
2、溴羟反应：50.5克中间体(2)溶于1500毫升丙酮中，加入70毫升质量浓度为5％高氯酸，搅拌降温至0℃，加入45克N-溴代琥珀酰亚胺搅拌反应，反应完成后，加入50毫升20％亚硫酸钠水溶液，浓缩掉丙酮，水析，过滤，烘干，得到62克中间体(3)。
3、脱溴反应：62克中间体(3)溶于400毫升四氢呋喃，加入50毫升巯基乙酸，搅拌降温至-5℃，加入200毫升40％CrCl2的盐酸溶液，搅拌反应，反应完成后，水析，过滤，烘干，得到46克中间体(4)。
4、醇解反应：46克中间体(4)溶于700毫升二氯甲烷和400毫升乙醇的混合溶剂，搅拌降温至-10℃，加入50毫升8％氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为25％的醋酸中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到39克16α-羟基泼尼松龙粗品，粗品再用上述混合溶剂精制一次，得到36克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点236.3～237.4℃，HPLC含量99.7％，总质量收率72％。
实例3 16α-羟基泼尼松龙的制备
1、氧化反应：50克21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于1500毫升二氯甲烷中，加入15毫升冰醋酸，搅拌降温至-20℃，加入7％高锰酸钾水溶液320毫升，搅拌反应，反应完成后，加入20％亚硫酸氢钠水溶液100毫升，过滤收集滤液，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到50.1克中间体(2)。
2、溴羟反应：50.1克中间体(2)溶于2000毫升丙酮中，加入50毫升质量浓度为10％甲磺酸，搅拌降温至-10℃，加入48克N-溴代琥珀酰亚胺搅拌反应，反应完成后，加入80毫升5％亚硫酸钠水溶液，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到61克中间体(3)。
3、脱溴反应：61克中间体(3)溶于350毫升四氢呋喃，加入55毫升巯基乙酸，搅拌降温至15℃，加入70毫升50％CrCl2的盐酸溶液，搅拌反应，反应完成后，水析，过滤，烘干，得到45.5克中间体(4)。
4、醇解反应：45.5克中间体(4)溶于900毫升二氯甲烷和300毫升的丙醇混合有机溶剂，搅拌降温至10℃，加入70毫升10％碳酸钾的甲醇溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为50％的醋酸中和，浓缩掉混合有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到38克16α-羟基泼尼松龙粗品，粗品再用上述混合有机溶剂精制一次，得到35.7克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点236.1～237.3℃，HPLC含量99.8％，总质量收率71.4％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种制备16α-羟基泼尼松龙的方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：
具体包括如下步骤：
1)氧化反应：化合物(1)溶于有机溶剂A，加入酸性催化剂A，搅拌降温至-20～-5℃，加入高锰酸钾水溶液搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸氢钠水溶液，过滤收集滤液，浓缩掉有机溶剂A，水析，过滤，烘干，得到中间体(2)；
其中所述的有机溶剂A是丙酮、丁酮或二氯甲烷中的一种，其体积用量为化合物(1)重量的30～50倍；其中所述酸性催化剂A为甲酸、草酸或者冰醋酸，其用量为化合物(1)摩尔量的1.5～2.5倍；其中所述高锰酸钾水溶液质量浓度为6～10％，其用量为化合物(1)摩尔量的1.1～1.5倍；其中所述亚硫酸氢钠水溶液质量浓度为5～20％，其用量为化合物(1)摩尔量的1.5～2.5倍；
2)溴羟反应：将所述的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入酸性催化剂B搅拌降温至-10～5℃，加入溴化剂搅拌反应，反应完成后，加入亚硫酸钠溶液，浓缩掉有机溶剂B，水析，过滤，得到中间体(3)；
其中所述有机溶剂B是丙酮或丁酮中的一种，其体积用量为中间体(2)重量的20～40倍；其中所述酸性催化剂B为高氯酸、氟硼酸、三氟乙酸或甲磺酸中的一种，其质量浓度为2～10％，其用量为中间体(2)摩尔量的0.3～0.5倍；其中所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因中的一种，其用量为中间体(2)摩尔量的1.8～2.5倍；其中所述亚硫酸钠水溶液质量浓度为5～20％，其用量为中间体(2)摩尔量的0.5～1.0倍；
3)脱溴反应：将所述的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入巯基乙酸，搅拌降温至-5～15℃，加入CrCl2的盐酸溶液，搅拌反应，反应完成后，水析，过滤，烘干，得到中间体(4)；
其中所述有机溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种，其体积用量为中间体(3)重量的5～10倍；其中所述巯基乙酸用量为中间体(3)摩尔量的4～10倍；其中所述CrCl2的盐酸溶液的质量浓度为30～50％，其用量为中间体(3)摩尔量的3～10倍；
4)醇解反应：所述的中间体(4)溶于有机溶剂D，搅拌降温至-10～10℃，加入碱液搅拌反应，反应完成后用醋酸中和，浓缩掉有机溶剂D，水析，过滤，烘干，得到粗品，所述粗品再用上述有机溶剂精制一次，即得到所述的16α-羟基泼尼松龙(5)；
其中所述有机溶剂D为二氯甲烷和甲醇/乙醇/丙醇按体积比为1:1-3:1的混合剂，其体积用量为中间体(4)重量的15～30倍；其中所述碱液为氢氧化钠甲醇溶液、氢氧化钾甲醇溶液或碳酸钾甲醇溶液中的一种，其质量浓度为2～10％，其用量为中间体(4)摩尔量的0.4～0.9倍，所述的醋酸质量浓度为5-50％，用量为中间体(4)摩尔量的0.4～0.9倍。
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