CN105566426B - 一种16a‑羟基泼尼松龙的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种16a‑羟基泼尼松龙的合成方法，所述方法以21‑羟基孕甾‑1,4,9(11),16(17)‑四烯‑3,20‑二酮醋酸酯为反应原料，经过中间体1的制备、中间体2的制备、中间体3的制备和16a‑羟基泼尼松龙的制备四个步骤，得到16a‑羟基泼尼松龙。本发明实施例的方法革新了合成路线，具有反应步骤少、产物收率高，生产成本低，单元操作简单，单批次生产周期短和适于工业规模化生产等优点。

Description

一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工合成领域，特别是涉及一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法。
背景技术
16a-羟基泼尼松龙又称16alpha-羟基泼尼松龙，英文名称为16alpha-hydroxyprednisolone，是合成哮喘类疾病药物布地奈德、环索奈德和地索奈德的关键中间体，具有较广阔的市场前景。
据文献报道，目前主要有以下三种合成16a-羟基泼尼松龙方法：第一种方法是以强的松为原料，经消除、氧化、基团保护、还原、脱保护、精制等六步操作完成制备；第二种方法是以泼尼松龙为原料，经环酯、水解、酰化、消除和氧化等反应完成制备；第三种方法是以泼尼松龙为原料经生物发酵法直接转化成16a-羟基泼尼松龙。上述第一种方法和第二种方法的反应步骤较长、收率偏低；第三种方法的工艺技术不成熟，且收率只有13％，不适用商业化生产。
因此，使用现有方法合成16a-羟基泼尼松龙时，存在合成工艺长、能耗多、成本高和产物收率低等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，以全部或部分解决上述技术问题。
为了解决上述问题，本发明公开了一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，所述方法包括以下步骤：
中间体1的制备：在氮气保护下，将具有下述结构式(I)的反应原料21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯溶于第一有机溶剂，并加入第一酸性催化剂，控制第一反应体系温度在-10～5℃，向所述第一反应体系中滴加质量分数为1～5％的高锰酸钾水溶液，发生氧化反应，反应结束后，滴加质量分数为10％的Na2SO3水溶液，终止反应体系，抽滤去除生成的二氧化锰，浓缩滤液，再依次进行抽滤和真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(II)的中间体1；
中间体2的制备：在氮气保护下，将所述中间体1溶于第二有机溶剂，并加入第二酸性催化剂，控制温度在-5～10℃，加入溴化试剂，发生加成反应，反应结束后，加入蒸馏水，依次进行抽滤和真空干燥所得的固体，得到具有下述结构式(III)的中间体2；
中间体3的制备：在氮气保护下，向四口瓶中加入第三有机溶剂、锡粉及偶氮二异丁腈，使用氮气去除所述四口烧瓶内的混合试剂中所溶解的氧气，除氧时间为1～2.5h，再加入供氢体，再加入中间体2，控温60～80℃,发生脱卤素反应，反应结束后，添加蒸馏水，抽滤，所得固体为具有下述结构式(IV)的中间体3；
所述16a-羟基泼尼松龙的制备：在氮气保护下，将所述中间体3溶于第四有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，滴加质量分数为0.5％～2％的碱液，发生酯解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩，向浓缩后的反应体系中加入蒸馏水，降温至0～5℃，抽滤，真空干燥所得固体，即得到具有下述结构式(V)的16a-羟基泼尼松龙；
可选地，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；
所述第一酸性催化剂为甲酸。
可选地，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；
所述第二酸性催化剂为氟硼酸或高氯酸；
所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或N-溴乙酰胺。
可选地，在所述中间体3的制备中，
所述第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃；
所述供氢体为巯基乙酸、3-巯基乙酸或正丁硫醇。
可选地，在所述所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂为甲醇或四氢呋喃；
所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钠甲醇溶液或碳酸氢钠水溶液。
可选地，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂的体积与所述反应原料的质量的比例为60～80:1；
所述第一酸性催化剂与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.1:1；
所述高锰酸钾水溶液所含的高锰酸钾与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.2:1；
所述质量分数为10％的Na2SO3水溶液的体积为所述反应原料的质量的1～3倍。
可选地，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂的体积与所述中间体1的质量的比例为4～8:1；
所述第二酸性催化剂与所述中间体1的摩尔比为0.9～1.1:1
所述溴化试剂与所述中间体1的摩尔比为1.0～1.8:1。
可选地，在所述中间体3的制备中，所述第三有机溶剂的体积与所述中间体2的质量的比例为5:1；
所述锡粉与所述中间体2的摩尔比为5～10:1；
所述偶氮二异丁腈与所述中间体2的摩尔比为0.1～1:2.7；
所述供氢体与所述中间体2的摩尔比为2～8:1；
可选地，在所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂的体积与所述中间体3的质量的比例为5～15:1；
所述碱液所含的碱性溶质与所述中间体3的摩尔比为0.9～1.3:1。
可选地，采用薄层色谱分析法检测反应进度。
与现有技术相比，本发明包括以下优点：
本发明提供了一种16a-羟基泼尼松龙的合成新方法，革新了合成路线，创新地采用21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯作为反应原料，合成了16a-羟基泼尼松龙。本发明的方法具有反应步骤少、产物收率高，生产成本低，单元操作简单，单批次生产周期短和适于工业规模化生产等优点。
附图说明
图1是本发明实施例所述的16a-羟基泼尼松龙的合成方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
下面通过实施例对本发明所述方法的实现流程进行详细说明。
参照图1，示出了本发明实施例所述的16a-羟基泼尼松龙的合成方法的流程图。由图1可知，本发明提供了一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，包括以下步骤：
步骤101，中间体1的制备：在氮气保护下，将具有下述结构式(I)的反应原料21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯(3-TR)溶于第一有机溶剂，并加入第一酸性催化剂，控制第一反应体系温度在-10～5℃，向所述第一反应体系中滴加质量分数为1～5％的高锰酸钾水溶液，发生氧化反应，反应结束后，滴加质量分数为10％的Na2SO3水溶液，以还原剩余的高锰酸钾水，终止反应体系，抽滤去除生成的二氧化锰，浓缩滤液，再依次进行抽滤和真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(II)的中间体1。
步骤102，中间体2的制备：在氮气保护下，将所述中间体1溶于第二有机溶剂，并加入第二酸性催化剂，控制温度在-5～10℃，加入溴化试剂，发生加成反应，反应结束后，加入蒸馏水，依次进行抽滤和真空干燥所得的固体，得到具有下述结构式(III)的中间体2。
步骤103，中间体3的制备：在氮气保护下，向四口瓶中加入第三有机溶剂、锡粉及偶氮二异丁腈，使用氮气去除所述四口烧瓶内的混合试剂中所溶解的氧气，除氧时间为1～2.5h，再加入供氢体，再加入中间体2，控温60～80℃，发生脱卤素反应，反应结束后，添加蒸馏水，抽滤，所得固体为具有下述结构式(IV)的中间体3。
步骤104，所述16a-羟基泼尼松龙的制备：在氮气保护下，将所述中间体3溶于第四有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，滴加质量分数为0.5％～2％的碱液，发生酯解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩，向浓缩后的反应体系中加入蒸馏水，降温至0～5℃，抽滤，真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(V)的16a-羟基泼尼松龙；
本发明的合成路线如下：
本发明的方法革新了合成路线，创新地采用21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯作为反应原料，合成了16a-羟基泼尼松龙。本发明的方法具有反应步骤少、产物收率高，生产成本低，单元操作简单，单批次生产周期短和适于工业规模化生产等优点。
本发明实施例中，优选地，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；
所述第一酸性催化剂为甲酸。
本发明实施例中，优选地，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；
所述第二酸性催化剂为高氯酸或氟硼酸；
所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或N-溴乙酰胺。
本发明实施例中，优选地，在所述中间体3的制备中，所述第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃；
所述供氢体为巯基乙酸、3-巯基丙酸或正丁硫醇。
本发明实施例中，优选地，在所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂为甲醇、乙腈或四氢呋喃；
所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钠甲醇溶液或碳酸氢钠水溶液。实际中，碱液还可以为碳酸钠水溶液、氢氧化钾甲醇溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液和乙酸钾水溶液等具有碱性的试剂。
本发明实施例中，优选地，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂的体积与所述反应原料的质量的比例为60～80:1；
所述第一酸性催化剂与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.1:1；
所述高锰酸钾水溶液中的高锰酸钾与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.2:1；
所述质量分数为10％的Na2SO3水溶液的体积为所述反应原料的质量的1～3倍。
本发明实施例中，优选地，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂的体积与所述中间体1的质量的比例为4～8:1；
所述第二酸性催化剂与所述中间体1的摩尔比为0.9～1.1:1
所述溴化试剂与所述中间体1的摩尔比为1.0～1.8:1。
本发明实施例中，优选地，在所述中间体3的制备中，所述第三有机溶剂的体积与所述中间体2的质量的比例为5:1；
所述锡粉与所述中间体2的摩尔比为5～10:1；
所述偶氮二异丁腈与所述中间体2的摩尔比为0.1～1:2.7；
所述供氢体与所述中间体2的摩尔比为2～8:1；
本发明实施例中，优选地，在所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂的体积与所述中间体3的质量的比例为5～15:1。
所述碱液所含的碱性溶质与所述中间体3的摩尔比为0.9～1.3:1。
本发明实施例中，优选地，采用薄层色谱分析法检测反应进度。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的示例对本发明实施例的16a-羟基泼尼松龙的合成方法进行详细的说明。
实施例1
中间体1合成
氮气保护下，向1000ml四口瓶中依次加入10g(27.29mmol)3-TR、800ml丙酮及1.38g(30.02mmol)甲酸，开动机械搅拌，将反应体系降温至-5℃，控制温度不高于0℃，滴加452ml质量分数为1％的高锰酸钾水溶液，其中高锰酸钾的物质的量为28.65mmol，滴加时间为30min，滴加完毕，采用薄层液相色谱法(TLC)检测反应进度，当检测到反应原料3-RT消失后，加入10ml质量分数为10％的Na2SO3水溶液，真空抽滤，降压浓缩滤液至基本无馏分流出，降温至10℃，抽滤，真空干燥所得固体，得到9.40g类白色结晶固体，中间体1的摩尔收率为86％。
中间体2合成
氮气保护下，向250ml四口瓶中依次加入9.40g(23.49mmol)中间体1和38ml四氢呋喃，再加入3.71g质量分数为70％的高氯酸水溶液，其中高氯酸的物质的量为25.84mmol，开动机械搅拌，降温至-5℃，控温-5～0℃，加入7.52g(42.28mmol)N-溴代丁二酰亚胺，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，向体系加入70ml蒸馏水，继续搅拌0.5h，抽滤，真空干燥所得白色固体，得到10.95g中间体2，摩尔收率为93.8％。
中间体3合成
向250ml的四口瓶中，加入37ml的N，N-二甲基甲酰胺、18ml的四氢呋喃、13.12g(110.05mmol)锡粉及0.13g(0.82mmol)偶氮二异丁腈，开动搅拌，氮气除氧1h，加入3.35g(44.02mmol)巯基乙酸，加入10.95g(22.01mmol)中间体2，控温60～70℃，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，抽滤除锡粉，向滤液中滴加150ml蒸馏水，降温至5℃，搅拌1小时抽滤，真空干燥所得固体，得到8.40g中间体3，摩尔收率为91％。
16a-羟基泼尼松龙的合成
氮气保护下，向500ml四口瓶中依次加入8.38g(20.02mmol)中间体3和42ml甲醇，开动搅拌，降温至-5℃，滴加144ml质量分数为0.5％的氢氧化钠甲醇溶液，其中氢氧化钠的物质的量为18.02mmol，滴加毕，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，用6ml质量分数为10％的冰醋酸调pH至6，浓缩除去约2/3的溶剂，滴加100ml蒸馏水，搅拌1小时，降温至0℃左右，抽滤，滤饼真空干燥得6.8g固体，摩尔收率为90％。
实施例2
中间体1合成
氮气保护下，向2000ml四口瓶中依次加入15g(40.93mmol)3-TR、900ml四氢呋喃，再加入1.88g(40.93mmol)甲酸，开动机械搅拌，将反应体系降温至0℃，控制温度不高于5℃，滴加194ml质量分数为3.0％的高锰酸钾水溶液，其中高锰酸钾的物质的量为36.84mmol，滴加时间为30min，滴加完毕，TLC检测反应进度，当检测到反应原料3-RT消失后，加入30ml质量分数为10％的Na2SO3水溶液，真空抽滤，降压浓缩滤液至基本无馏分流出，降温至10℃，抽滤，真空干燥所得固体，得到13.8g类白色结晶固体，中间体1的摩尔收率为84.5％。
中间体2合成
氮气保护下，向250ml四口瓶中依次加入13.8g(34.48mmol)中间体1和83ml丙酮，再加入5.45g质量分数为50％的氟硼酸水溶液，其中氟硼酸的物质的量为31.03mmol，开动机械搅拌，降温至0℃，控温0～5℃，加入9.86g(34.48mmol)二溴海因，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，向体系加入120ml蒸馏水，继续搅拌1h，抽滤，得白色固体，真空干燥所得固体，得到15.52g中间体2，摩尔收率为90.5％。
中间体3合成
向250ml的四口瓶中，加入52ml的二甲基亚砜、26ml的四氢呋喃，再加入27.78g(234.00mmol)锡粉及1.04g(6.36mmol)偶氮二异丁腈，开动搅拌，氮气除氧1.5h，加入26.49g(249.60mmol)3-巯基丙酸，加入15.52g(31.20mmol)中间体2，控温70～80℃，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，抽滤除锡粉，向滤液中滴加350ml蒸馏水，降温至3℃，搅拌1小时抽滤，真空干燥所得固体，得到11.62g中间体3，摩尔收率为89.2％。
16a-羟基泼尼松龙的合成
氮气保护下，向500ml四口瓶中依次加入11.60g(27.72mmol)中间体3和116ml四氢呋喃，开动搅拌，降温至5℃，滴加122ml质量分数为1.0％的氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠的物质的量为30.49mmol，滴加完毕，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，用8ml质量分数为10％的冰醋酸调pH至7，浓缩除去约2/3的溶剂，滴加150ml蒸馏水，搅拌1小时，降温至5℃左右，抽滤，真空干燥所得固体，得到9.20g固体，摩尔收率为88％。
实施例3
中间体1合成
氮气保护下，向2000ml四口瓶中依次加入20g(54.58mmol)3-TR、1400ml乙腈及2.26g(49.12mmol)甲酸，开动机械搅拌，将反应体系降温至-10℃，控制温度不高于-5℃，滴加207ml质量分数为5％的高锰酸钾水溶液，其中高锰酸钾的物质的量为65.50mmol，滴加时间为20min，滴加完毕，TLC检测反应进度，当检测到反应原料3-RT消失后，加入60ml质量分数为10％的Na2SO3水溶液，真空抽滤，降压浓缩滤液至基本无馏分流出，降温至10℃，抽滤，真空干燥所得固体，得到18.60g类白色结晶固体，中间体1的摩尔收率为85.1％。
中间体2合成
氮气保护下，向500ml四口瓶中依次加入18.55g(46.35mmol)中间体1和148ml乙腈，再加入4.07g质量分数为50％氟硼酸水溶液，其中氟硼酸的物质的量为46.35mmol，开动机械搅拌，降温至5℃，控温5～10℃，加入8.95g(64.89mmol)N-溴乙酰胺，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，向体系加入200ml蒸馏水，继续搅拌0.5h，抽滤，得白色固体，真空干燥，得到21.1g中间体2，摩尔收率为91.6％。
中间体3合成
向250ml的四口瓶中，加入70ml的N,N-二甲基甲酰胺、35ml的四氢呋喃，再加入50.12g(422.2mmol)锡粉和2.57g(15.64mmol)偶氮二异丁腈，开动搅拌，氮气除氧2.5h，加入19.04g(211.10mmol)正丁硫醇(替换掉8ml巯基乙酸)，加入21.00g(42.22mmol)中间体2，控温65～75℃，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，抽滤除锡粉，向滤液中滴加450ml蒸馏水，降温至3℃，搅拌1小时抽滤，真空干燥所得固体，得到15.92g中间体3，收率为90.1％。
16a-羟基泼尼松龙的合成
氮气保护下，向1000ml四口瓶中依次加入15.88g(37.95mmol)中间体3和238ml甲醇，开动搅拌，降温至0℃，滴加207ml质量分数为2％的碳酸氢钠水溶液，其中碳酸氢钠的物质的量为49.34mmol，滴加完毕，TLC跟踪检测反应进度，当检测到反应完成后，用10ml质量分数为10％的冰醋酸调pH值＝6.5，浓缩除去约2/3的溶剂，滴加200ml蒸馏水，搅拌1小时，降温至3℃左右，抽滤，真空干燥所得固体，得到12.76g固体，摩尔收率为89.1％。
以上对本发明所提供的一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
中间体1的制备：在氮气保护下，将具有下述结构式(I)的反应原料21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯溶于第一有机溶剂，并加入第一酸性催化剂，控制第一反应体系温度在-10～5℃，向所述第一反应体系中滴加质量分数为1～5％的高锰酸钾水溶液，发生氧化反应，反应结束后，滴加质量分数为10％的Na2SO3水溶液，终止反应体系，抽滤去除生成的二氧化锰，浓缩滤液，再依次进行抽滤和真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(II)的中间体1；
中间体2的制备：在氮气保护下，将所述中间体1溶于第二有机溶剂，并加入第二酸性催化剂，控制温度在-5～10℃，加入溴化试剂，发生加成反应，反应结束后，加入蒸馏水，依次进行抽滤和真空干燥所得的固体，得到具有下述结构式(III)的中间体2；
中间体3的制备：在氮气保护下，向四口瓶中加入第三有机溶剂、锡粉及偶氮二异丁腈，使用氮气去除所述四口烧瓶内的混合试剂中所溶解的氧气，除氧时间为1～2.5h，再加入供氢体，再加入中间体2，控温60～80℃,发生脱卤素反应，反应结束后，添加蒸馏水，抽滤，所得固体为具有下述结构式(IV)的中间体3；
所述16a-羟基泼尼松龙的制备：在氮气保护下，将所述中间体3溶于第四有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，滴加质量分数为0.5％～2％的碱液，发生酯解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩，向浓缩后的反应体系中加入蒸馏水，降温至0～5℃，抽滤，真空干燥所得固体，即得到具有下述结构式(V)的16a-羟基泼尼松龙；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；
所述第一酸性催化剂为甲酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；
所述第二酸性催化剂为氟硼酸或高氯酸；
所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或N-溴乙酰胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述中间体3的制备中，
所述第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃；
所述供氢体为巯基乙酸、3-巯基乙酸或正丁硫醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂为甲醇或四氢呋喃；
所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钠甲醇溶液或碳酸氢钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂的体积与所述反应原料的质量的比例为60～80:1；
所述第一酸性催化剂与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.1:1；
所述高锰酸钾水溶液所含的高锰酸钾与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.2:1；
所述质量分数为10％的Na2SO3水溶液的体积为所述反应原料的质量的1～3倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂的体积与所述中间体1的质量的比例为4～8:1；
所述第二酸性催化剂与所述中间体1的摩尔比为0.9～1.1:1
所述溴化试剂与所述中间体1的摩尔比为1.0～1.8:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述中间体3的制备中，所述第三有机溶剂的体积与所述中间体2的质量的比例为5:1；
所述锡粉与所述中间体2的摩尔比为5～10:1；
所述偶氮二异丁腈与所述中间体2的摩尔比为0.1～1:2.7；
所述供氢体与所述中间体2的摩尔比为2～8:1；
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂的体积与所述中间体3的质量的比例为5～15:1；
所述碱液所含的碱性溶质与所述中间体3的摩尔比为0.9～1.3:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，采用薄层色谱分析法检测反应进度。
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