CN109851653B - 16α-羟基泼尼松龙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种16α‑羟基泼尼松龙的制备方法，将16，17，21‑三羟基孕甾‑1,4,9(11)–三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯化合物I与卤化试剂溶于N,N‑二甲基甲酰胺中并加入HClO4，生成11，16，17，21‑四羟基孕甾‑1,4–二烯‑9‑溴(氯/碘)‑3,20‑二酮‑11‑甲酸酯‑21‑醋酸酯化合物11；再加入脱卤试剂和供氢体，脱掉9位卤素；最后加碱液发生水解反应后，加酸中和得到16α‑羟基泼尼松龙。本发明方法取得显著效果，反应步骤少，转化率高，杂质少，成本低，操作简便，适于工业化生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种16α-羟基泼尼松龙的制备方法。
背景技术
奈德类糖皮质激素药物广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，特别是布地奈德和环索奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。16α-羟基泼尼松龙是用于合成奈德类糖皮质激素药物布地奈德、环索奈德和地索奈德等的重要中间体，专利CN201310698900.3报道了一种以泼尼松龙为起始原料的合成路线，经过环合，开环，酯化，消除，氧化，环合，再水解等得到16α-羟基泼尼松龙，再与正丁醛反应生成布地奈德。但是，该方法的反应步骤过多，在羟基消除制备16，17-烯化合物时会生成较多的副反应杂质，收率较低。同时，泼尼松龙价格较高，不适合于工业化生产。
专利CN201610060609.7报道了一种以醋酸四烯物为原料，经过氧化双羟化反应，再用溴化剂氧化溴羟化,使用锡粉和偶氮二异丁腈代替铬盐作为脱溴试剂，高温下脱溴生成脱溴物，最后水解生成16α-羟基泼尼松龙。但是该方法收率较低，尤其是在脱溴反应时温度较高，会产生较多杂质，精制困难。
因而需要进一步改进上述方法，改进反应条件提高产品收率，以寻找适于工业化生产的新方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计克服上述不足之处,研究设计操作方便,反应收率高，利于工业化生产16α-羟基泼尼松龙的方法，
本发明提供一种16α-羟基泼尼松龙的制备方法，包括以下步骤(以卤代原子为溴为例)，
(a)将16，17，21-三羟基孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯化合物I与卤化试剂溶于N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入适量的HClO4，于-5～30℃温度下反应1～3h，得到11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-9-溴(氯/碘)-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物Ⅱ。
所述卤化试剂选自1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBH)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)或1,3-二碘-5,5-二甲基海因(DIH)，优选1,3-二溴-5,5-二甲基海因。
所述卤化试剂与化合物I的摩尔比为(0.5～1.2):1；所述温度控制在0～5℃。
(b)向反应釜中加入有机溶剂和脱卤试剂，氮气除氧后，加入供氢体，再加入化合物II，控温0～45℃，反应2～6h,发生脱卤素反应，制得11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物III；
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃；所述脱卤试剂选自锡粉(还原剂)和偶氮二异丁腈(催化剂)的混合、CrCl3(催化剂)和锌粉(还原剂)的混合、CrCl2或醋酸铬，优选为锡粉和偶氮二异丁腈的混合；所述供氢体为巯基脂肪酸，包括巯基乙酸、巯基丙酸或巯基丁酸，优选为巯基乙酸。
所述有机溶剂与化合物II的体积质量比(ml/kg)为20:1～6:1；所述催化剂，还原剂与化合物II的摩尔比为(0.05～0.3)：(1～5):1；所述供氢体与化合物II的摩尔比为(1～2):1。
(c)在N2保护下，化合物III在甲醇或乙醇的单一溶剂，或甲醇、乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(甲醇/乙醇：二氯甲烷＝1：1～3：1，体积比)，控制温度在-5～15℃，滴加5％～20％浓度的碱液，发生酯水解反应，后加醋酸中和至PH6-7得到16α-羟基泼尼松龙化合物IV。
所述碱液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液或碳酸钠水溶液液，优选为碳酸钾溶液，碱液用量应过量以保证化合物III水解完全。所述溶剂为甲醇或乙醇的单一溶剂或者甲醇/乙醇与二氯甲烷的混合溶剂；所述溶剂与化合物III的体积重量比(ml/g)为5～15：1。
本发明方法取得显著效果，本方法对9，11-双烯的氧化工艺作了改进，在氧化反应时使用DMF作为溶剂，生成9，11-卤代酯化物，该反应步骤明显提高了反应收率。相比溴羟化合物，卤代酯化合物具有更高的反应活性，在关键的脱卤步骤中能够显著降低反应温度，对一些低活性的还原剂也能参与反应实现脱卤素反应，从而能有效控制反应杂质的生成，提高了反应收率，本发明反应步骤少，转化率高，杂质少，成本低，操作简便，适于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行说明，所举的实施例仅是对本发明产品或方法作概括性例示，有助于更好地理解本发明，但并不会限制本发明范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-9-溴-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物Ⅱ的制备
在干燥洁净的反应瓶中投入DMF200mL、16，17，21-三羟基孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯化合物I40.0g(0.10mol,1.0equiv)，氮气保护下，降温至0℃，投入1,3-二溴-5,5-二甲基海因14.3g(0.05mol,0.5equiv)后搅拌溶清，缓慢滴加高氯酸4.0mL(0.05mol,0.5equiv)，注意控制反应温度为-5℃～5℃。待滴加结束，TLC检测反应完全，滴加50mL4％亚硫酸钠溶液终止反应，将反应液冲入1000mL冰水中，水析抽滤制得到白色固体II，烘干得到产品51.5g，摩尔收率98.2％，HPLC纯度为99.1％。
11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物III的制备
在氮气保护条件下向反应瓶中依次加入化合物II51.5g(0.0982mol,1.0equiv)，锡粉11.8g(0.10mol,1.0equiv)，偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol,0.1equiv)，四氢呋喃1000mL，最后加入巯基乙酸9.2g(0.10mol,1.0equiv)，控制反应温度35～40℃，TLC检测反应完全，用微孔滤膜减压过滤除去锡粉，低温真空浓缩(蒸馏温度≤40℃，真空度为-0.08MPa)，浓缩出800mL四氢呋喃，将浓缩母液冲入1000mL冰水中，水析抽滤制得到白色固体III，50℃烘干得到产品39.3g，摩尔收率90.0％，HPLC纯度为98.6％。
16α-羟基泼尼松龙化合物IV的制备
在氮气保护条件下，将化合物III39.3g(0.088mol,1.0equiv)的固体溶于200mL甲醇/二氯甲烷(体积比1：1)中，控制温度在-5℃～0℃，滴加50mL 20％氢氧化钠溶液，发生酯水解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩(蒸馏温度≤30℃，真空度为-0.08MPa)，向浓缩后的反应体系中加入500mL冰水，降温至0～5℃，抽滤，50℃烘干得到16α-羟基泼尼松龙化合物IV30.8 g，摩尔收率93.0％，经HPLC检测确认产品为16α-羟基泼尼松龙，纯度为97.8％。
实施例2
化合物Ⅱ的制备
在干燥洁净的反应瓶中投入DMF200mL、化合物I固体40.0g(0.10mol,1.0equiv)，氮气保护下，降温至0℃，投入N-溴代丁二酰亚胺17.8g(0.10mol,1.0equiv)后搅拌溶清，缓慢滴加高氯酸7.9mL(0.10mol,1.0equiv)，注意控制反应温度为-5℃～5℃。待滴加结束，TLC检测反应完全，滴加50mL 4％亚硫酸钠溶液终止反应，将反应液冲入1000mL冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物II，50℃烘干得到产品51.4g，摩尔收率98.0％，HPLC纯度为99.2％。
化合物III的制备
在氮气保护条件下向反应瓶中依次加入化合物II51.4g(0.098mol,1.0equiv)，CrCl2 24.6g(0.20mol,2.0equiv)，N,N-二甲基甲酰胺500mL，最后加入巯基乙酸18.4g(0.20mol,2.0equiv)，控制反应温度5～15℃，TLC检测反应完全，将反应液冲入2000mL冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物III，50℃烘干得到产品41.6g，摩尔收率95.2％，HPLC纯度为98.8％。
16α-羟基泼尼松龙化合物IV的制备
在氮气保护条件下，将化合物III 41.6g(0.093mol,1.0equiv)的固体溶于300mL乙醇/二氯甲烷(体积比1：1)中，控制温度在5℃～10℃，滴加50mL 10％碳酸钾溶液，发生酯水解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩(蒸馏温度≤30℃，真空度为-0.08MPa)，向浓缩后的反应体系中加入500mL冰水，降温至0～5℃，抽滤，50℃烘干得到16α-羟基泼尼松龙化合物IV32.6 g，摩尔收率93.1％，经HPLC检测确认产品为16α-羟基泼尼松龙，纯度为98.6％。
实施例3
化合物Ⅱ的制备
在干燥洁净的反应瓶中投入DMF200mL、化合物I固体40.0g(0.10mol,1.0equiv)，氮气保护下，降温至0℃，投入N-氯代丁二酰亚胺16.0g(0.12mol,1.2equiv)后搅拌溶清，缓慢滴加高氯酸9.5mL(0.12mol,1.2equiv)，注意控制反应温度0～5℃。待滴加结束，TLC检测反应完全，滴加50mL4％亚硫酸钠溶液终止反应，将反应液冲入1000mL冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物II，50℃烘干得到产品46.2g，摩尔收率96.3％，HPLC纯度为99.1％。
化合物III的制备
在氮气保护条件下向反应瓶中依次加入化合物II46.2g(0.0963mol,1.0equiv)，锌粉31.5g(0.48mol,5.0equiv)，六水氯化铬2.56g(0.01mol,0.1equiv)，N-甲基吡咯烷酮300mL，最后加入巯基丙酸2.04g(0.19mol,2.0equiv)，控制反应温度45～50℃，TLC检测反应完全，用微孔滤膜减压过滤除去锌粉，将滤液冲入1500mL冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物III，50℃烘干得到产品39.8g，摩尔收率92.8％，HPLC纯度为98.3％。
化合物IV的制备
在氮气保护条件下，将化合物式(III)39.3g(0.088mol,1.0equiv)的固体溶于600mL甲醇中，控制温度在-5℃～0℃，滴加50mL 20％氢氧化钾溶液，发生酯水解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩(蒸馏温度≤30℃，真空度为-0.08MPa)，向浓缩后的反应体系中加入500mL冰水，降温至0～5℃，抽滤，50℃烘干得到16α-羟基泼尼松龙化合物IV30.8 g，摩尔收率93.0％，经HPLC检测确认产品为16α-羟基泼尼松龙，纯度为98.0％。
实施例4
化合物Ⅱ的制备
在干燥洁净的反应瓶中投入DMF200mL、化合物I固体40.0g(0.10mol,1.0equiv)，氮气保护下，降温至0℃，投入二碘海因20.9g(0.055mol,0.55equiv)后搅拌溶清，缓慢滴加高氯酸4.0mL(0.05mol,0.5equiv)，注意控制反应温度为20℃～30℃。待滴加结束，TLC检测反应完全，滴加50mL4％亚硫酸钠溶液终止反应，将反应液冲入1000mL冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物II，50℃烘干得到产品56.3g，摩尔收率98.5％，HPLC纯度为99.2％。
化合物III的制备
在氮气保护条件下向反应瓶中依次加入化合物II56.3g(0.0985mol,1.0equiv)，乙酸铬22.2g(0.20mol,2.0equiv)，二甲基亚砜400mL，最后加入巯基丁酸9.2g(0.10mol,1.0equiv)，控制反应温度10～15℃，TLC检测反应完全，将反应液冲入2000mL冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物III，烘干50℃烘干得到产品36.7g，摩尔收率83.5％，HPLC纯度为97.5％。
化合物IV的制备
在氮气保护条件下，将化合物III36.7g(0.082mol,1.0equiv)的固体溶于400mL甲醇/二氯甲烷(体积比1：1)中，控制温度在10℃～15℃，滴加100mL 5％碳酸钠溶液，发生酯水解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩(蒸馏温度≤30℃，真空度为-0.08MPa)，向浓缩后的反应体系中加入500mL冰水，降温至0～5℃抽滤，50℃烘干得到16α-羟基泼尼松龙化合物IV28.6 g，摩尔收率92.5％，经HPLC检测确认产品为16α-羟基泼尼松龙，纯度为97.6％。
Claims (7)
1.16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤，
(a)将16，17，21-三羟基孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯化合物I与卤化试剂溶于N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入HClO4，于-5～30℃温度下反应1～3h，得到11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-9-溴(氯/碘)-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物Ⅱ；所述卤化试剂与化合物I的摩尔比为0.5～1.2:1；所述温度控制在0～5℃；
(b)向反应釜中加入有机溶剂和还原剂，氮气除氧后，加入脱卤试剂，再加入化合物II，控温0～45℃，反应2～6h,发生脱卤素反应，制得11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物III；
(c)在N2保护下，化合物III在溶剂中，控制温度在-5～15℃，滴加5％～20％浓度的碱液，发生酯水解反应，后加醋酸中和至PH6-7得到16α-羟基泼尼松龙化合物IV；
步骤(a)所述卤化试剂选自1,3-二溴-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或1,3-二碘-5,5-二甲基海因；
步骤(b)所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃；所述脱卤试剂选自锡粉还原剂和偶氮二异丁腈催化剂的混合、CrCl3催化剂和锌粉还原剂的混合、CrCl2或醋酸铬；所述还原剂为巯基乙酸、巯基丙酸或巯基丁酸。
2.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述卤化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因。
3.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述有机溶剂与化合物II的体积质量比ml/kg为20:1～6:1；所述脱卤试剂中催化剂，还原剂与化合物II的摩尔比为0.05～0.3：1～5:1。
4.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述脱卤试剂为锡粉和偶氮二异丁腈的混合。
5.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述还原剂为巯基乙酸。
6.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述碱液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液或碳酸钠水溶液液；所述溶剂选自甲醇或乙醇的单一溶剂，或甲醇、乙醇与二氯甲烷的混合溶剂，其体积比甲醇/乙醇：二氯甲烷为1：1～3：1；所述溶剂与化合物III的体积重量比ml/g为5～15：1。
7.根据权利要求6所述的16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述碱液为碳酸钾溶液。
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