CN104262440B - 一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种16ɑ‑羟基泼尼松龙的制备方法，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，经酯化反应，还原反应，消除反应，氧化反应，水解反应，制得终产物VI，11β,16α,17α,21‑四羟基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮，即16ɑ‑羟基泼尼松龙。本发明使用相对比较便宜的起始原料，反应步骤较短，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产；避免了使用传统的剧毒品进行双羟氧化，提高了反应的安全性和可操作性，简化了多步保护和脱保护的操作，大大缩短了合成路线，降低了生产成本，基本阻止三位羰基在还原过程中被同时还原的可能性，使得副反应大大减少，提高了还原反应的收率和质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的化学合成方法，具体涉及一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法。
背景技术
16ɑ-羟基泼尼松龙，英文名16alpha-hydroxyprednisolone，化学名为：11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是不含卤素的肾上腺皮质激素类药物的重要医药中间体，是用于制造地奈德、布地奈德、环索奈德和曲安奈德等治疗支气管炎症和哮喘类疾病类药物的基础原料，市场前景非常广阔。
化合物16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法，目前的制备工艺主要有两种，一种方法以泼尼松龙为起始原材料，经环酯、水解、酰化、消除和氧化等多步反应制得，这种方法存在起始原料泼尼松龙价格较高，反应步骤较长且反复重复，成本较高。
另一种是以醋酸泼尼松为原材料，通过消除、氧化、缩合保护、还原、水解和脱保护水解等步骤制得，其反应式如下：
这种方法存在工业化工艺生产过程中对设备要求高，为还原11位羰基，同时保护20位和3位羰基，步骤较为繁琐，反应过程中产物较杂，中间控制困难，脱保护过程中伴随产生重大重要的大气污染物二氧化氮，收率偏低生产成本太高等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法，它简化了多步保护和脱保护、反应条件温和、原料易得、生产成本低、产品质量稳定、对环境污染少、收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，包括以下步骤：
A)酯化反应：将化合物I加入酯化溶剂中，在第一催化剂作用下用酯化剂对17位ɑ羟基进行酯化，反应得化合物II；具体为，将化合物I投入酯化溶剂中，搅拌，控制反应温度，投入酯化剂，第一催化剂，恒温反应，反应毕，加入水中止，减压浓缩至无溶剂，水析，抽滤干燥，得化合物II；
B)还原反应：将化合物II加入还原溶剂中，在保护剂的作用下用还原剂对11位羰基进行还原，反应得化合物III；具体为，将化合物II投入还原溶剂中，搅拌，控制温度，加入保护剂，分批加入还原剂，反应毕，加入冰醋酸调PH至6～7，减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得化合物III；
C)消除反应：将化合物III加入消除溶剂中，用消除剂对17位酯进行消除，反应得化合物IV；具体为，将化合物III投入消除溶剂中，加入消除剂，搅拌，控制温度，反应毕，水析，过滤干燥，得化合物IV；
D)氧化反应：将化合物IV加入氧化溶剂中，在第二催化剂的作用下用氧化剂对16(17)位双键进行阶段性氧化，反应得化合物V；具体为，将化合物IV投入氧化溶剂中，搅拌，控制温度，加入第二催化剂，滴加氧化剂，反应毕，加入偏重亚硫酸钠水溶液中止，分层，溶剂层减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得化合物V；
E)水解反应：将化合物V加入水解溶剂中，用无机碱对21位醋酸酯进行水解，反应得终产物VI，11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙；具体为，将化合物V投入到水解溶剂中，氮气保护，搅拌，控制温度，快速滴入无机碱溶液，控温反应1h，反应毕，加入冰醋酸调PH至中性，减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得目标化合物VI粗品，将化合物VI粗品投入到氮气置换过的甲醇和二氯甲烷中，溶清，加入活性炭脱色，重结晶，过滤干燥，得化合物VI成品，即11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙。
其工艺路线如下：
其中：R为-COCH3或-CO(CH2)nCH3，n＝1～5。
进一步的，所述酯化溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等低级氯代烷中的一种或多种；所述酯化剂为醋酸酐、丙酸酐等低级脂肪酸酐中的一种或多种，所述第一催化剂为对甲苯磺酸、浓硫酸、高氯酸等有机强酸、无机强酸中的一种或多种；或所述酯化剂为乙酰氯、丙酰氯等低级脂肪酰氯中的一种或多种，所述第一催化剂为吡啶、咪唑等有机碱中的一种或种；所述酯化反应的反应温度为0～80℃，优选40～80℃。
进一步的，所述还原溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷等低级脂肪醇、低级卤代烃中的一种或多种；所述保护剂为氯化锌、氯化镍、氯化钙、氯化镁、氯化铁、四氯化钛等路易斯酸中的一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、乙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钾、氢化铝锂、氢化铝、氢化钠中一种或多种；所述还原反应的反应温度为-40～40℃，优选-10～15℃。
进一步的，所述消除溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、低级脂肪酮中的一种或多种；所述消除剂无水醋酸钾、无水醋酸钠、无水丙酸钠、无水丙酸钾中的一种或多种；所述消除反应的反应温度为0～120℃，优选60～100℃。
进一步的，所述氧化溶剂为低级脂肪酮、低级卤代烃中的一种或多种；所述第二催化剂为甲酸、甲醛、乙酸等低级脂肪酸中的一种或多种；所述氧化剂为高锰酸钾、氯酸钾、过氧化物类中的一种或多种；所述氧化反应的反应温度为-30～30℃，优选-10～10℃。
进一步的，所述水解溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷等低级脂肪醇、低级卤代烃中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述水解反应的反应温度为-40～40℃，优选-10～15℃。
与现在技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明使用相对比较便宜的起始原料，反应步骤较短，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。
本发明通过对氧化剂的选择和氧化催化剂的使用，避免了使用传统的剧毒品进行双羟氧化提高了反应的安全性和可操作性，基本阻止其羟基进一步被氧化，使得副反应大大减少，氧化反应的收率和质量。
本发明采用选择性还原技术，通过线路的设计优化，避开了传统工艺的必须优先保护20位羰基才能还原11位羰基的局限，利用17位酯基团和21位醋酸酯对20位酮基进行空间位置的包夹实现了直接对11位的选择性还原，简化了多步保护和脱保护的操作，大大缩短了合成路线，降低了生产成本。
本发明通过对还原保护剂的使用，基本阻止三位羰基在还原过程中被同时还原的可能性，使得副反应大大减少，提高了还原反应的收率和质量。
本发明避开了传统工艺水解3,20位酮肟必然产生重大空气污染源二氧化氮的产生，使工业化生产更加环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法作进一步的详细说明。
实施例1
向三口反应瓶中投入醋酸泼尼松100g，三氯甲烷500ml，醋酸酐250ml和对甲苯磺酸5g，搅拌升温至回流，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II 109g，即1,4,-二烯-3,11,20-三酮孕甾-17α,21-二醋酸酯；重量收率：109％左右，HPLC含量：99％。
向三口反应瓶中加入甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物II 50g，无水氯化锌30g，搅拌下完全溶清，降温至10～15℃左右，分批缓慢向反应液中加入硼氢化钾固体8g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH未有变化，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物III 48.5g，即11β-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17α,21-二醋酸酯；重量收率97％，HPLC纯度98％。
向三口反应瓶中加入二甲基甲酰胺250ml，搅拌通入氮气，加入化合物III 50g，无水醋酸钾26.5g，升温至60℃反应7～10h，反应毕。降温至室温，将反应液倒入预先冷却至0℃的3000ml冰水中。0～5℃搅拌12h，静置1h，过滤，冰水洗至中性，抽虑，烘干得化合物IV 35g，即11β-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：70％，HPLC含量：96％左右。
向三口反应瓶中加入丙酮1000ml，化合物IV 50g，通入氮气，室温搅拌下溶清，加入甲醛10ml，降温至-10～-5℃，将高锰酸钾溶液(称取高锰酸钾24g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)缓慢滴加至反应瓶中，保温反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于10℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，静止5min，反应液分层，分出底部的淡黄色沙状固体，有机层45～50℃负压浓缩丙酮至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物V 47.5g，即11β,16,17α-三羟基孕甾-1,4,-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：95％，HPLC纯度：96％。
向三口反应瓶中加入甲醇500ml，二氯甲烷200ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，搅拌溶清，降温至-10℃左右，向反应液中滴加氢氧化钾甲醇溶液(4g氢氧化钾溶解于100ml甲醇中)，反应30min，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得终产物VI粗品44g，即11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙，将上述粗品投入到甲醇430ml，二氯甲烷130ml的混合溶剂中，通入氮气，升温溶清，加入活性炭4.3g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体用少量冰甲醇润洗，烘干，得16ɑ-羟基泼尼松龙成品41g；重量收率82％，HPLC纯度99％以上。
实施例2
向三口反应瓶投入醋酸泼尼松100g，二氯乙烷600ml，丙酸酐250ml和浓硫酸4ml，搅拌升温至80℃，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II 115g，即1,4,-二烯-3,11,20-三酮孕甾-17α,-丙酸酯-21-醋酸酯；重量收率：115％左右，HPLC含量：99％。
向三口反应瓶中加入乙醇350ml，三氯甲烷250ml，化合物II 50g，无水氯化镁30g，搅拌下完全溶清，降温至10～15℃左右，分批缓慢向反应液中加入乙酰基硼氢化钾固体16g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH未有变化，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物III 48.5g，即11β-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17α,-丙酸酯-21-醋酸酯；重量收率97％，HPLC纯度98％。
向三口反应瓶中加入四氢呋喃300ml，搅拌通入氮气，加入化合物III 50g，无水丙酸钠35g，升温至回流反应5～7h，反应毕，降温至室温，将反应液倒入预先冷却至0℃的3000ml冰水中，0～5℃搅拌12h，静置1h，过滤，冰水洗至中性，抽虑，烘干得化合物IV 34g，即11β-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：68％，HPLC含量：95％左右。
向三口反应瓶中加入丁酮1500ml，化合物IV 50g，通入氮气，室温搅拌下溶清，加入乙酸10ml，降温至5～10℃，将高锰酸钾溶液(称取高锰酸钾24g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)缓慢滴加至反应瓶中，保温反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于10℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，静止5min，反应液分层，分出底部的淡黄色沙状固体，有机层45～50℃负压浓缩丙酮至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物V 47.5g，即11β,16,17α-三羟基孕甾-1,4,-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：93％，HPLC纯度：96％。
向三口反应瓶中加入乙醇600ml，三氯甲烷200ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，搅拌溶清，降温至10～15℃左右，向反应液中滴加氢氧化钠乙醇溶液(3.5g氢氧化钠溶解于100ml乙醇中)，反应30min，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得终产物VI粗品44g，即11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙，将上述粗品投入到甲醇430ml，二氯甲烷130ml的混合溶剂中，通入氮气，升温溶清，加入活性炭4.3g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体用少量冰甲醇润洗，烘干，得16ɑ-羟基泼尼松龙成品41g；重量收率82％，HPLC纯度99％以上。
实施例3
向三口反应瓶中投入醋酸泼尼松100g，二氯甲烷500ml，乙酰氯250ml和吡啶100ml，搅拌升温至40℃，保温反应2～4h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水100ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II 109g，即1,4,-二烯-3,11,20-三酮孕甾-17α,21-二醋酸酯；重量收率：109％左右，HPLC含量：99％。
向三口反应瓶中加入无水甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物II 50g，无水氯化镍30g，搅拌下完全溶清，降温至-10～-5℃左右，分批缓慢向反应液中加入氢化铝锂固体4g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH未有变化，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物III 48.0g，即11β-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17α,21-二醋酸酯；重量收率96％，HPLC纯度98％。
向三口反应瓶中加入二氧六环500ml，搅拌通入氮气，加入化合物III 50g，无水醋酸钠26.5g，升温至100℃反应5～7h，反应毕。降温至室温，将反应液倒入预先冷却至0℃的3000ml冰水中。0～5℃搅拌2h，静置1h，过滤，冰水洗至中性，抽虑，烘干得化合物IV 34.5g，即11β-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：69％，HPLC含量：97％左右。
向三口反应瓶中加入甲基乙基酮1000ml，化合物IV 50g，通入氮气，室温搅拌下溶清，加入甲酸8ml，降温至10～15℃，将氯酸钾溶液(称取氯酸钾40g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)缓慢滴加至反应瓶中，保温反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于20℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，静止5min，反应液分层，分出底部的淡黄色沙状固体，有机层50～55℃负压浓缩至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物V 47.5g，即11β,16,17α-三羟基孕甾-1,4,-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：95％，HPLC纯度：96％。
向三口反应瓶中加入甲醇500ml，氯仿100ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，搅拌溶清，降温至10℃左右，向反应液中滴加碳酸钠水溶液(称取碳酸钠50g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)，反应30min，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得终产物VI粗品44g，即11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙，将上述粗品投入到甲醇430ml，二氯甲烷130ml的混合溶剂中，通入氮气，升温溶清，加入活性炭4.3g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体用少量冰甲醇润洗，烘干，得16ɑ-羟基泼尼松龙成品41g；重量收率82％，HPLC纯度99％以上。
实施例4
向三口反应瓶中投入醋酸泼尼松100g，二氯甲烷300ml，丙酰氯250ml和咪唑25g，搅拌升温至回流，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II 115g，即1,4,-二烯-3,11,20-三酮孕甾-17α,-丙酸酯-21-醋酸酯；重量收率：115％左右，HPLC含量：99％。
向三口反应瓶中加入甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物II 50g，无水氯化钙30g，搅拌下完全溶清，降温至15～20℃左右，分批缓慢向反应液中加入乙酰基硼氢化钠固体9g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH未有变化，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物III 48.5g，即11β-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17α,-丙酸酯-21-醋酸酯；重量收率97％，HPLC纯度98％。
向三口反应瓶中加入丙酮250ml，搅拌通入氮气，加入化合物III 50g，无水丙酸钠26.5g，升温至50℃反应6～7h，反应毕。降温至室温，将反应液倒入预先冷却至0℃的3000ml冰水中。0～5℃搅拌1h，静置1h，过滤，冰水洗至中性，抽虑，烘干得化合物IV 35g，即11β-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：67％，HPLC含量：96％左右。
向三口反应瓶中加入二氯甲烷500ml，化合物IV 50g，通入氮气，室温搅拌下溶清，加入冰醋酸10ml，降温至0～5℃，将过氧乙酸溶液100ml缓慢滴加至反应瓶中，保温反应毕，将偏重亚硫酸钠溶液(偏重亚硫酸钠125g溶于500ml水中)滴入反应液中，控温低于10℃，滴加完毕，继续升温到50℃搅拌2h左右，45～50℃负压浓缩至无液滴蒸出，向反应液中加水1000ml，过滤，固体用水洗至中性，烘干，得化合物V 47.5g，即11β,16,17α-三羟基孕甾-1,4,-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：95％，HPLC纯度：96％。
向三口反应瓶中加入乙醇500ml，三氯甲烷200ml，搅拌下通氮气10min，投入化合物V 50g，搅拌溶清，降温至0℃左右，向反应液中滴加碳酸钾水溶液(称取碳酸钾75g加入至600ml水中，略升温至30℃左右，搅拌溶解完全)，反应30min，反应毕，用冰醋酸调PH＝6～7，搅拌10min，复测PH未有变化，负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散，抽滤，烘干，得终产物VI粗品44g，即11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙，将上述粗品投入到甲醇430ml，二氯甲烷130ml的混合溶剂中，通入氮气，升温溶清，加入活性炭4.3g，回流30min，抽滤，滤液负压浓缩至约50ml体积，-10～0℃冰冻析晶3h，过滤，固体用少量冰甲醇润洗，烘干，得16ɑ-羟基泼尼松龙成品41g；重量收率82％，HPLC纯度99％以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围的内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (1)
1.一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，包括以下步骤：
A)酯化反应：将化合物I加入酯化溶剂中，在第一催化剂作用下用酯化剂对17位ɑ羟基进行酯化，反应得化合物II，化合物II的化学式为：
其中：R为-COCH3或-CO(CH2)nCH3，n＝1；
B)还原反应：将化合物II加入还原溶剂中，在保护剂的作用下用还原剂对11位羰基进行还原，反应得化合物III，化合物III的化学式为：
C)消除反应：将化合物III加入消除溶剂中，用消除剂对17位酯进行消除，反应得化合物IV，化合物IV的化学式为：
D)氧化反应：将化合物IV加入氧化溶剂中，在第二催化剂的作用下用氧化剂对16(17)位双键进行阶段性氧化，反应得化合物V，化合物V的化学式为：
E)水解反应：将化合物V加入水解溶剂中，用无机碱对21位醋酸酯进行水解，反应得终产物VI，终产物VI的化学式为：
即11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙；所述酯化溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或多种；所述酯化剂为醋酸酐或丙酸酐，所述第一催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸；或所述酯化剂为乙酰氯或丙酰氯，所述第一催化剂为有机碱中的一种或种；所述酯化反应的反应温度为0～80℃；所述还原溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；所述保护剂为路易斯酸中的一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、乙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钾、氢化铝锂、氢化铝、氢化钠中一种或多种；所述还原反应的反应温度为-40～40℃；所述消除溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或多种；所述消除剂无水醋酸钾、无水醋酸钠、无水丙酸钠、无水丙酸钾中的一种或多种；所述消除反应的反应温度为0～120℃；所述氧化溶剂为丙酮、丁酮、甲基乙基酮、二氯甲烷中的一种或多种；所述第二催化剂为甲醛、甲酸、乙酸中的一种或多种；所述氧化剂为高锰酸钾、氯酸钾中的一种或多种；所述氧化反应的反应温度为-30～30℃；所述水解溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述水解反应的反应温度为-40～40℃。
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Denomination of invention: Preparation method of 16alpha-hydroxyprednisolone Effective date of registration: 20180524 Granted publication date: 20160817 Pledgee: Guilin bank Limited by Share Ltd. Nanning science and Technology Branch Pledgor: JIANGXI GANLIANG MEDICINE RAW MATERIAL Co.,Ltd. Registration number: 2018360000016 |
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