CN100999542A

CN100999542A - 油菜素内酯及其类似物的绿色合成方法

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Publication number: CN100999542A
Application number: CNA2006101558684A
Authority: CN
Inventors: 夏天崇; 周子良
Original assignee: TAOPU NONGHUA CO Ltd SHENYANG
Current assignee: TAOPU NONGHUA CO Ltd SHENYANG
Priority date: 2006-12-31
Filing date: 2006-12-31
Publication date: 2007-07-18

Abstract

一种油菜素内酯及其类似物的绿色合成方法，它包括具有结构式(Ⅰ)的化合物，R为S－CH₃油菜素内酯，R－CH₃表油菜素内酯或S－CH₂CH₃高油菜素内酯；本发明的要点是：是以将豆甾醇或菜子甾醇A溶解于有机溶剂中，加入一定量三乙胺，室温下缓缓加入甲烷磺酰氯反应，将反应所得产物B在丙酮－二甲亚砜－醋酸钠体系中进行异构化关环及氧化得产物酮C，酮C在NN二甲基乙酰胺中以吡啶－溴化锂重排开环得双烯酮D，双烯酮D在丙酮中以RuCl₃为催化剂NaIO₄为氧化剂氧化得四羟化产物E，四羟化产物E在CF₃COOH－NaBrO₃体系中发生Baeyer－Villiger反应即得F油菜素内酯及其类似物，乙醚重结晶得到高纯度化合物。

Description

油菜素内酯及其类似物的绿色合成方法

技术领域

本发明涉及一种具有下列结构式的化合物的制备方法。

1.R＝S-CH₃ 油菜素内酯

2.R＝R-CH₃ 表油菜素内酯

3.R＝S-CH₂CH₃ 高油菜素内酯

背景技术

1979年，Crove等人从40kg油菜花粉的蜜中提取了4mg新的甾醇，这种甾体化合物被称为Brassinolide[1，(22R，23R，24S)-2α，3α，22，23-tet rahydroxy-β-homo-7-oxa-5α-ergostan-6-one]，称为油菜素内酯(该类化合物通称BRs)。油菜素内酯的主要生理功能有：1、促进细胞分裂和伸长、生长；2、有利花粉授精，提高座果率；3、提高叶绿素含量，增加光合作用；4、增强植物的抗逆能力。现在已经肯定，这类化合物的生理活性功能，不同于五大类植物激素(生长素、赤霉素、细胞分裂素、脱落酸和乙烯)，Moore将它作为第六大类植物激素。其使用浓度之低是其他五大类激素无可比拟的，在相同效果下，是多效唑用量的10-4以上，是赤霉素用量的数百分之一。鉴于这类化合物在自然界中非常稀少，因此，科学工作者作了许多研究。

近年来试验研究发现：芸苔素内酯原药与多种常用杀菌剂、化肥、植物生长调节剂混配应用，具有显著的协同效应和加成效应，在大多数情况下，能提高化肥的肥效和杀菌剂功效，降低农药药害；与各种植物生长调节剂或叶面肥的混配制剂在改进农作物品质，抗逆减灾方面具有极其广阔的开发前景和市场潜力。

讫今已有数种合成方法，如日本的Mori.K.等以豆甾醇为原料制备(22S，234)一表高油菜素内酯(参见文献Agric.Biol.Chem.44，1211，1980)。美国的Thompson等以麦角甾醇为原料合成了表油菜素内酯[参见文献J.Org.Chem.1979，44(26)5002)。中国发明专利以混合植物甾醇为原料合成表高油菜素内酯及类似物的方法(专利号ZL 89103506.0)及芸苔素内酯类似物的简便合成方法(专利号ZL 98105021.2)。上述国内外合成路线均以适当的纯品甾体化合物为原料，经A/B环的结构改造和侧链双键的共面氧化而得到目标产物，操作复杂，总收率低，在反应中使用了大量的对环境不友好的如吡啶、金属铬盐、四氧化锇、三氟乙酸酐等原料，从反应过程中可以看到并无回收利用的价值和措施。使生产厂家在环保方面增加了大量的投资。

发明内容：

本发明提出一种高油菜素内酯及其类似物的绿色合成方法，它用易得的豆甾醇作起始原料经过化学反应合成得到高油菜素内酯及其类似物。

R为S-CH₃油菜素内酯，R-CH₃表油菜素内酯或S-CH₂CH₃高油菜素内酯。

本发明高油菜素内酯及其类似物的绿色合成方法，其特征是将豆甾醇或菜子甾醇A溶解于有机溶剂中，加入一定量三乙胺，室温下缓缓加入甲烷磺酰氯反应，将反应所得产物B在丙酮-二甲亚砜-醋酸钠体系中进行异构化关环及氧化得产物酮C，酮C在N N二甲基乙酰胺中以吡啶-溴化锂重排开环得双烯酮D，双烯酮D在丙酮中以RuCl₃为催化剂NaIO₄为氧化剂氧化得四羟化产物E，四羟化产物E在CF₃COOH-NaBO₃体系中发生Baeyer-Villiger反应即得F油菜素内酯及其类似物，乙醚重结晶得到高纯度化合物。

上述磺酰化所用的试剂为甲烷磺酰氯，以二氯甲烷作溶剂，用量为10～100毫升/克；加入吡啶或三乙胺有机碱作催化剂，按重量比有机碱用量相对于反应底物为100％～200％，二氯甲烷经回收处理后重复使用。

磺酰化产物B异构化关环及氧化所采用的体系丙酮-二甲亚砜-醋酸钠，用量为10～100毫升/克；所述有机溶剂为丙酮-二甲亚砜，比例为2∶1～1∶1，丙酮和二甲亚砜回收处理后重复使用。

上述酮C的重排开环反应采用二甲基乙酰胺为溶剂，溴化吡啶及LiBr为催化剂，温度在160-190℃，剩余的二甲基乙酰胺回收处理后重复使用。

本发明还包括：双烯酮D以RuCl₃为催化剂NaIO₄为氧化剂，在-15-+5℃反应，溶剂为丙酮-水，丙酮可回收处理后重复使用，RuCl₃为催化剂回收处理后重复使用。

本发明反应条件温和，成本较低，易于操作，大部分溶剂或催化剂均易于回收处理后重复便用。反应式如下：

a：MeSO₂Cl，CH₂Cl₂，Et₃N

b：NaOAc，DMSO，丙酮。

c：PyHBr，BrLi，二甲基乙酰胺。

d：RuCl₃，NaIO₄，，丙酮

e：NaBO₃，CF₃COOH

本发明的优点在于以甲烷磺酰基代替对甲苯磺酰基，溶剂就可以不用吡啶，用二甲亚砜氧化法而不用铬盐氧化，使用更廉价和低毒安全的RuCl₃代替剧毒的OsO₄羟基化，使用更安全的CF₃COOH代替易挥发性三氟乙酸酐和高浓度双氧水。

具体实施方式：下列实施例以豆甾醇合成高油菜素内酯为样本，仅是本发明方法的举例说明而不是对其进行限制。对本领域技术人员显而易见的多种条件和参数的其它修改和适应性改变，包括在本发明的权利要求书保护范围内。

实施例1

豆甾醇5g(12.1mmol)溶解于10毫升冰水浴冷却的50毫升二氯甲烷和5毫升三乙胺中，电磁搅拌下缓慢滴入1.4毫升甲烷磺酰氯。滴毕后下继续反应1小时，薄层层析TLC检测反应结束后，冰水浴冷却并剧烈搅拌下缓缓加入10毫升水后分别用10毫升10％盐酸和20毫升饱和NaHCO₃水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，残余物用丙酮/石油醚重结晶得到白色固体5.8克(收率95％)，熔点：118-119℃。

IR(film evap.CHCl₃，cm^-1)：1462，1313，1077，947，760；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：5.48-5.38(1H，m，H--C-6)，[5.17(1H，dd，J＝8.1Hz，15.2Hz)+5.02(1H，dd，J＝8.1Hz，15.2Hz)，H～C-22+H--C-23]，4.53(1H.m，～H--C-3)，3.03(3H，s，Me--SO₂)，1.04(3H，s，19-Me)，1.03(3H，d，J＝6.4 Hz，21-Me)，[0.86(3H，d，J＝6.4 Hz)+0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，26-Me+27-Me]，0.82(3H，t，J＝7.1Hz，29-Me)，0.71(3H，s，18-Me)。

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ：138.6(C-5)，138.2(C-22)，129.3(C-23)，123.8(C-6)，82.1(C-3)，56.7(C-14)，55.9(C-17)，51.2(C-24)，49.9(C-9)，42.2(C-13)，40.5(C-20)，39.5(C-12)，39.1(C-4)，38.7(Me---SO₂)，36.9(C-1)，36.4(C-10)，31.9(C-25，C7)，31.8(C-8，C-2)，28.9(C-16)，25.4(C-28)，24.3(C-15)，21.2(C-21)，21.1(C-26)，21.0(C-11)，19.2(C-19，C-27)，12.3(C-29)，12.0(C-18)。

MS(m/z，％)：395(33)，394(100)，351(10)，296(3)，255(30)。

实施例2

上述B60克溶于200毫升二甲亚砜和400毫升丙酮中加入25克醋酸钾，回流反应8-10小时，薄层层析TLC检测反应结束后，先减压蒸馏回收丙酮，蒸去溶剂后的残留物与100克碱性氧化铝混合均匀与另外100克碱性氧化铝预装柱层析，以纯石油醚洗脱并将先洗脱下来的二甲亚砜回收。残余物用丙酮/石油醚重结晶得到白色固体C42克(收率85％)。熔点：102-103℃。

IR(film evap.CHCl₃)：Vmax1687，1460，1370，1296，971cm^-1；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：[5.16(1H，d1d，J＝8Hz，14Hz)+5.04(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)H--C-22+H--C-23]，2.44(1H，dd，J＝23Hz，11Hz，0oH--C-7).1.03(3I-I，d，J＝6.5Hz，21-Me)，1.01(3I-I，s，19-Me)，[0.85(3H，d，J＝6.3Hz)+(0.80(3H，d，J＝6.3Hz)26-CH 3+27-Me]，0.81(3H，t，J＝7.2Hz，29-Me)，0.74(3H，s，18-Me)。

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ：209.7(C-6)，138.1(C-22)，129.5(C-23)，57.1(C-14)，55.9(C-17)，51.2(C-24)，46.8(C-13，C-10)，46.1(C-9)，44.8(C-7)，42.6(C-5)，40.5(C-20)，39.6(C-12)，35.3(C-8)，34.8(C-3)，33.4(C-1)，31.9(C-25)，28.9(C-16)，25.9(C-2)，25.4(C-28)，24.1(C-15)，22.9(C-11)，21.2(C-21)，21.1(C-26)，19.7(C-19)，19.0(C-27)，12.2(C-18，C-29)，11.6(C-4)。

MS(m/z，％)：410([M]+，100)，395(11)，367(33)，312(9)，299(14)，271(36)。

实施例3：

将40g异甾酮C、4g溴化吡啶及5克LiBr，溶于400ml二甲基乙酰胺中，搅拌下油浴升温到170℃反应12小时，降温到100℃下减压蒸出溶剂100ml，残余物趁热搅拌下倒入500ml冰水中，充分冷却结晶，过滤收集晶体，以冷水充分洗涤，风干后得白色双烯酮固体D 32g(82％)。熔点：123-124℃。

IR(film evap.CHCl₃)：Vmax 1710，1658，1462，1435，1387，970，758，668cm^-1；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：5.76-5.45(2H，m，H--C-2+H～C-3)，[5.16(1H，dd，J＝8Hz，15.1Hz)+5.02(1H，dd，J＝8Hz，15.1Hz)H--C-22+H--C-23]，1.03(3H，d，J＝6.6Hz，21-Me)，[0.85(3H，d，J＝6.3Hz)+0.80(3H，d，J＝6.5Hz)26-Me+27-Me]，0.81(3H，t，J＝7.3Hz，29-Me)，0.72(3H，s，19-Me)，0.69(3H，s，18-Me)。

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ：212.1(C-6)，138.0(C-22)，129.6(C-23)，125.0(C-2)，124.6(C-3)，56.9(C-14)，55.9(C-17)，53.9(C-9)，53.5(C-5)，51.3(C-24)，47.0(C-7)，42.7(C-13)，40.5(C-20)，40.1(C-10)，39.4(C-12，C-1)，37.7(C-8)，31.9(C-25)，28.8(C-16)，25.4(C-28)，24.0(C-15)，21.8(C-11，C-4)，21.1(C-26，C-21)，19.0(C-27)，13.5(C-19)，12.3(C-29)，12.2(C-18)。

MS(m/z，％)：410([M]+，100)，395(44)，367(17)，312(9)，299(7)，271(16)。

实施例4：

将30克双烯酮D溶于500毫升丙酮中，冷却到-10℃，在-5-0℃间滴加氧化剂(1.9克RuCl₃·3H2O在0℃加入到65克NaIO₄的250ml水中)，滴完后在0℃下继续反应30分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，加入50ml Na₂S₂O₅(20％)溶液，搅拌20分钟后回到室温下，减压蒸馏回收丙酮，残余物用二氯甲烷萃取，萃取溶液经水、稀酸、盐水、水洗涤后干燥、减压脱去溶剂。乙酸乙酯重结晶并真空干燥后得四羟化物E26克(75％)。萃取后残液用于回收RuCl₃。四羟化物E熔点：163-165℃。

IR(KBr)：Vmax 3600--3100，1700，1460，1380，1055cm^-1；

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ：4.02(1H，m，～H--C-2)，3.64-3.52(3H，m，aH--C-3，H--C-22，H～-23)，1.04--0.79(m，21，26，27，29-Me)，0.94(3H，s，19-Me)，0.67(3H，s，18-Me)。

¹³C-NMR(75MHz，CD₃OD)：δ：211.2(C-6)，72.1(C-22)，71.7(C-23)，70.6(C-3)，69.0(C-2)，57.0(C-14)，56.1(C-5)，54.5(C-9)，52.5(C-17)，49.4(C-24)，46.3(C-7)，43.4(C-13)，42.3(C-1)，42.1(C-20)，40.4(C-10)，39.3(C-12)，37.1(C-8)，29.5(C-4)，27.6(C-16)，26.7(C-25)，23.9(C-15)，21.6(C-26)，21.3(C-11)，18.3(C-28)，17.4(C-27)，15.0(C-19)，14.3(C-29)，13.9(C-21)，11.7(C-18)。

MS(m/z，％)：364(100)，363([M---C₇H₁₅O]+，45)，346(31)，345(29)。

实施例5：

四羟化物E25克溶解于250毫升三氟乙酸中，加入33克NaBO₃·H₂O后回流10小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后在50℃下减压蒸馏回收三氟乙酸。残余物溶于200ml水中用300ml乙酸乙酯萃取5次，萃取液用饱和NaHCO₃50ml洗涤后干燥蒸干。用硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚＝1∶2洗脱得白色固体，用乙醚重结晶得18克高油菜素内酯(收率70％)，经HPLC检测纯度为95％。熔点mp：269～271℃。

IR(KBr)：Vmax 3650-3150，1720，1470，1060cm^-1；

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ4.40-3.90(4H，m，H--C-7，～H--C-3，H--C-2)，3.65-3.58(2H，m，H--C-22，H～C-23)，3.20(1H，dd，J＝4Hz，12Hz，～H-C-5)，1.16-0.91(m，19，21，26，27，29-Me)，0.86(3H，s，18-Me)。

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ：179.3(C-6)，72.9(C-22)，71.3(C-23)，71.8(C-7)，71.2(C-3)，70.2(C-2)，59.9(C-14)，53.9(C-9)，52.2(C-17)，50.7(C-24)，45.9(C-1)，44.2(C-10，C-13)，43.7(C-20)，41.0(C-12)，40.2(C-5)，36.9(C-8)，28.9(C-4)，28.7(C-16)，27.9(C-25)，25.9(C-15)，23.6(C-11)，22.2(C-26)，19.5(C-28)，18.0(C-19)，17.7(C-27)，14.8(C-29)，14.4(C-21)，12.0(C18)。

MS(m/z，％)：495([M+1]+，15)，512([-M+18]+)；m/z(FAB，h.r.)：495.36942(calcd.495.36856)。

Claims

1、一种油菜素内酯，它包括具有下述结构式的化合物，

2、一种油菜素内酯及其类似物的绿色合成方法，它包括具有下述结构式的化合物，

R为S-CH₃油菜素内酯，R-CH₃表油菜素内酯或S-CH₂CH₃高油菜素内酯；

其特征是：是以将豆甾醇或菜子甾醇A溶解于有机溶剂中，加入一定量三乙胺，室温下缓缓加入甲烷磺酰氯反应，将反应所得产物B在丙酮-二甲亚砜-醋酸钠体系中进行异构化关环及氧化得产物酮C，酮C在N N二甲基乙酰胺中以吡啶-溴化锂重排开环得双烯酮D，双烯酮D在丙酮中以RuCl₃为催化剂NaIO₄为氧化剂氧化得四羟化产物E，四羟化产物E在CF₃COOH-NaBrO₃体系中发生Baeye-Villiger反应即得F油菜素内酯及其类似物，乙醚重结晶得到高纯度化合物。

3、如权利要求2所述的合成方法，其特征是：磺酰化所用的试剂为甲烷磺酰氯，以二氯甲烷作溶剂，用量为10～100毫升/克；加入吡啶或三乙胺有机碱作催化剂，按重量比有机碱用量相对于反应底物为100％～200％，二氯甲烷经回收处理后重复使用。

4、如权利要求2所述的合成方法，其特征是：磺酰化产物B异构化关环及氧化所采用的体系丙酮-二甲亚砜-醋酸钠，用量为10～100毫升/克；所述有机溶剂为丙酮-二甲亚砜，比例为2∶1～1∶1，丙酮和二甲亚砜回收处理后重复使用。

5、如权利要求2所述的合成方法，其特征是：酮C的重排开环反应采用二甲基乙酰胺为溶剂，溴化吡啶及LiBr为催化剂，温度在160-190℃，剩余的二甲基乙酰胺回收处理后重复使用。

6、如权利要求2所述的合成方法，其特征是：双烯酮D以RuCl₃为催化剂NaIO₄为氧化剂，在-15-+5℃反应，溶剂为丙酮-水，丙酮可回收处理后重复使用，RuCl₃为催化剂回收处理后重复使用。

7、如权利要求2所述的合成方法，其特征是：四羟化产物E在CF₃COOH-NaBrO₃体系中反应，过量CF₃COOH回收处理后重复使用。

8、如权利要求2所述的合成方法，其特征是：最终产物乙醚体积比2～15∶1溶剂重结晶。