CN102659913A - 用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物 - Google Patents
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Abstract
一种用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，在制备24-表芸苔素内酯的氧化步骤中适用该还原组合物，该还原组合物包括金属锂和一种或者多种R1(CH2)nR2的化合物，其中n＝2～6；R1＝OH或NH2；R2＝NH2或OH。
Description
技术领域：
本发明涉及化学领域，一种植物生长调节剂的制备方法，特别是一种制备24-表芸苔素内酯的还原组合物。
背景技术：
1979年，美国农业部所属研究所的Crove等人从油菜花粉中提取到一种具有甾体骨架结构的化合物，后被命名为油菜甾醇内酯(Brassinolide，也叫芸苔素内酯)(M.D.Grove，G.F.Spencer，W.K.Rohwedder，N.Mandava，J.F.Worley，J.D.Warthen，Jr.，G.L.Steffens，J.L.Flippen-Anderson，and J.C.Cook，Jr.，Nature(London)，1979，281，216)。它具有极强的生理活性，在极低浓度下(10-9克/升)即表现出了明显的促进植物生长和发育的功能。到目前为此，人们已经从植物中分离出了近60种油菜甾醇内酯。其中，芸苔素内酯，24-表芸苔素内酯和28-高芸苔素内酯是活性最好的三种。24-表芸苔素内酯是具有植物生长调节作用的第一个甾醇类化合物，在低浓度下(10-5～10-6mg/L)能显示各种活性，具有增加植物的营养体生长和促进受精的作用。用0.05～0.5mg/L芸苔素内酯对小麦浸种24h，能促进根系和株高生长发育；分蘖期进行叶片施肥，增加分蘖数。国内供应的芸苔素内酯制剂含有0.01％乳油的天丰素、含0.2％可溶性粉剂等品种，其对水稻、玉米、小麦、甘蔗、甜菜等农作物进行浸种、喷施等。目前，大多数的植物生长调节剂只能在较短时间内发挥作用，需多次的重复施用，且作用单一，而芸苔素内酯与这类植物生长调节剂相比，具有明显的优势，它能调节植物本身所需要的多种酶和激素，充分发挥植物自身潜能和生长优势，增强生命活力和抗旱耐涝能力，只要施用一次就可达到保花、保果、着色、生长、矮化等多种目的，大幅度提高产量和改善品质，同时还可以减少农药、化肥的使用量，避免生态环境的污染和降低作物种植成本，明显增长效益。
鉴于24-表芸苔素内酯在植物中的含量极低(小于10-6)和它作为植物激素在农业作物中所表现出的优异的生理活性，因此通过化学方法来合成24-表芸苔素内酯就显得尤为重要。
1979年，Thompson等人(Thompson，M.J.；Mandava，N.；Flippen-Anderson，J.L.；Worley，J.F.；Dutky，S.R.；Robbins，W.E.；Lusby，W.J.Org.Chem.1979，26，5002)首次发表了24-表芸苔素内酯的全合成工作。他们使用便宜易得的麦角甾醇作为起始原料，经由磺酸酯化、水解、氧化、还原、酸催化重排、磺酸酯化、消除、双羟化和内酯化共九步反应制得24-表芸苔素内酯。该方法步骤较长，导致总收率低。其中的第四步还原反应采用了需要在-60～-70℃低温下进行的锂/液氨体系，因而会导致生产上的不安全和难以大量制备等缺点。
1993年，McMorris(McMorris，T.C.；Patil，P.A.J.Org.Chem.1993，58，2338)报道了一种改进的方法全合成得到24-表芸苔素内酯。他们在Thompson等人工作的基础上优化了合成路线，并将总合成步骤减少到七步，因而总收率提高了。但是他们也没能解决使用锂/液氨体系在-60～-70℃低温下还原中间体4制备中间体5的低温生产问题。同时，由于氧化步骤必须用到大量的CrO3/吡啶，造成了较高的成本及严重的污染问题。
1999年，Brosa(Brosa，C.；Rodriguez-Santamarta，C.Tetrahedron 1999，55，1793-1798)报道了使用保险粉(Na2S2O4)作为还原剂在大量季铵盐存在下于甲苯中回流可还原中间体4中B环上的共轭碳碳双键的实验结果。这一步还原反应传统的方法是使用低温下的锂/液氨还原体系。保险粉的使用可以避免反应在低温条件进行，因而更有利于工业生产。但是我们在重复这个实验时发现反应情况不是很理想，杂质含量高，且实验操作非常复杂。
1972年，Kaiser(Kaiser Edwin M.Synthesis 1972，391-415)报道了使用Li-ROH-RNH2体系对多种化合物进行的Birch还原反应。1997年，LloydJ.Dolby(US5675038，1997)报道了使用锂-低分子胺-H2N(CH2)nNH2体系对多种化合物进行的Birch还原反应。然而当我们使用这些条件应用于中间体4的还原反应时，都没能获得理想的实验结果，要么就是不反应，要么就是产物得率很低。
发明内容
由此可见，目前关于24-表芸苔素内酯的实验室合成方法的报道还存在反应步骤多，操作比较繁杂，所使用试剂毒性大易造成环境污染和需要在低温下进行等缺点，难以满足市场化的大生产要求。因此新的合成路线和新的合成方法仍有必要继续值得人们探索。
一种用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，在制备24-表芸苔素内酯的氧化步骤中适用该还原组合物，该还原组合物包括金属锂和一种或者多种R1(CH2)nR2的化合物，其中n＝2～6；R1＝OH或NH2；R2＝NH2或OH。
优选地，所述R1(CH2)nR2选自：2-氨基乙醇，3-氨基正丙醇，4-氨基正丁醇，5-氨基正戊醇，6-氨基正己醇，1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，2-乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺。
优选地，所述R1(CH2)nR2为2-氨基乙醇。
优选地，在该氧化步骤中，锂与第二中间体4的摩尔比为1-14∶1。
优选地，在该氧化步骤中，锂与第二中间体(4)的摩尔比为5-10∶1。
优选地，第二中间体与R1(CH2)nR2的重量比为1∶5-100。
优选地，第二中间体与R1(CH2)nR2的重量比为1∶10-20。
优选地，在该还原步骤中温度保持在0-80摄氏度。
优选地，在该还原步骤中温度保持在20-30摄氏度。
优选地，在所述还原步骤中反应时间为10分钟-10小时。
附图说明：
图1-4为本发明工艺方法的流程图；
图5-8为相应工艺后的产品。
具体实施方式
本发明提供了一种新的氧化步骤及免低温还原制备24-表芸苔素内酯的合成方法。通过采用新型的可回收利用的钌催化剂，在空气氧化下水中进行，同时使用金属锂/R1(CH2)nR2还原体系(其中，n＝2～6；R1＝OH或NH2；R2＝NH2或OH)取代传统方法中使用的锂/液氨还原体系，从而提供了一种绿色，免低温的，在高于0℃即可进行的制备24-表芸苔素内酯的方法。由于避免了CrO3/吡啶氧化体系及低温反应，因此该新方法适合于工业化大生产中。
本发明的24-表芸苔素内酯的免低温合成路线如图1-4所示：
从原料1出发经三步反应制备第一中间体3，和从第三中间体5经三步反应到产物24-表芸苔素内酯8是参照文献方法(McMorris，T.C.；Patil，P.A.J.Org.Chem.1993，58，2338)进行的。
一种24-表芸苔素内酯的新型氧化免低温制备方法，包括以下步骤：
按现有的合成工艺从原料1出发经三步制备得图5所示的第一化合物3。
b.第一化合物3用[Ru]-air氧化的到图6所示的第二化合物4
c.第二化合物4和Li-R1(CH2)nR2组成的还原体系在0～80℃下反应
转化为图7所示的第三化合物5。
d.第三化合物5按现有的合成工艺经重排、双羟化和内酯化制备得到图8所示的最终产物24-表芸苔素内酯8。
第一化合物(也称为第一中间体)3转化为第二化合物(也称为第二中间体)4的合成采用新型的可回收利用的钌催化剂，在空气氧化下水中进行，避免了CrO3/吡啶氧化体系，提供了一种绿色的路线。
我们所使用了以下几种钌催化剂：Ru2(OAc)3(CO3)，[Ru2(OAc)4](OAc)，[Ru2(OAc)4]2(SO4)，RuCl3，K2[RuCl3(H2O)]，[Ru3O(OAc)6(H2O)3](OAc)，K3[Ru2(CO3)4]，K3[Ru2(SO4)4]，K4[Ru2(HPO4)3(PO4)].所使用氧化剂为空气，溶剂是水和四氢呋喃。
反应条件中，使用了上面9种催化剂，最后优选了Ru2(OAc)3(CO3)为最终催化剂；
反应条件中，催化剂(以钌的量计算)：第一中间体3的摩尔比为2％∶1；
反应条件中，所使用的温度为20～80℃，优选为70℃；
反应条件中，所使用的反应时间为0～2小时，优选为2小时。
反应条件中，催化剂一直在水层，不需要加入任何相转移催化剂，反应之后的水层分液出来之后可以继续用于下一批的催化氧化。
下面是使用Ru2(OAc)3(CO3)催化剂与传统方法在第一化合物3转化为第二化合物4的比较：
从上表我们可以看出使用Ru2(OAc)3(CO3)催化剂氧化化合物，主要有以下优点：1.所使用的氧化剂为空气2.以水为溶剂无污染，不需要加入任何相转移催化剂3.催化剂在水层，产品在有机层，能够很好的分离。4.在水层的催化剂能回收继续使用，不影响收率。5.相比较传统的用CrO3/吡啶氧化体系，收率明显提高，由70％提高到了90％以上。
第二化合物4转化为第三化合物(也称为第三中间体)5所使用的还原体系为Li-R1(CH2)nR2，这里锂是还原剂，R1(CH2)nR2为溶剂。其中R1(CH2)nR2中的n＝2～6；R1＝OH或NH2；R2＝NH2或OH。R1(CH2)nR2包括如下的这些化合物：2-氨基乙醇，3-氨基正丙醇，4-氨基正丁醇，5-氨基正戊醇，6-氨基正己醇，1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，2-乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺，等等，以及由这些化合物中任意两种或三种溶剂以任何比例所组成的混合溶剂。其中R1(CH2)nR2优选为2-氨基乙醇。
反应条件中，锂：第二中间体4的摩尔比为1～14∶1，优选为5～10∶1。
反应条件中，第二中间体4：溶剂R1(CH2)nR2的重量比为1∶5～100，优选为1∶10～20。
反应条件中，所使用的温度为0～80℃，优选为20～30℃。
反应条件中，所使用的反应时间为10分钟～10小时，优选为30分钟～2小时。
本发明与现有技术相比，有如下技术优点：
本发明方法所使用的新型的还原体系具有免低温的优点，也就是说可在0～80℃下进行，因此操作上更简便更安全，且能耗少，能够大量生产，因此更适合于工业化大生产中。
第二中间体4转化为第三中间体5不同的还原方法使用药品、反应时间、后处理方法和收率的对比：
从上表可见，第二中间体4转化为第三中间体5的还原反应使用本发明的还原体系，其优点在于：①不需要使用液氨，因此避免了该反应在低温下进行。该反应不需要使用任何冷却装置，也不需要额外加热，因此十分方便，适合于工业化大生产中；②反应时间和使用锂-液氨的还原体系的差不多；③后处理方便，只要直接加入乙酸乙酯，然后用水洗几次就可以了。而使用锂-液氨的还原体系后处理时，需要先将液氨自然挥发干净，这样会带来严重的环境污染问题；④产物收率比锂-液氨的还原体系的稍高。总之，该步还原反应采用本发明所提出的免低温的Li-R1(CH2)nR2还原体系，对提升整个工艺的效率和水平是有很大意义的。
以下通过实施例来进一步说明本发明内容，需要说明的是，这些实施例只是用于说明本发明，本发明的保护范围并不仅仅限于这些实施例。
[实施例1]
麦角甾醇的磺酰化反应：
如图1所示，将麦角甾醇(200g，0.55mol)溶于1.0升无水吡啶中，降温到-5～10℃，慢慢滴加甲磺酰氯的吡啶溶液(100g，0.55mol.溶于200mL无水吡啶中)。反应完毕后，将反应液倾倒入激烈搅拌的冰盐水浴中，析出大量固体，静置一段时间后倾倒出上层清液，再用冰盐水冲洗一次，静置，倾倒出上层清液，然后将物料抽滤、水洗、晾干，得磺酰化的麦角甾醇290g，得率为104％。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ0.63(3H，s，18-H)，0.82(3H，d，J＝6.9Hz，26-H)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz，27-H)，0.92(3H，d，J＝6.9Hz，28-H)，0.96(3H，s，19-H)，1.04(3H，d，J＝6.9Hz，21-H)，1.22-2.15(20H，m)，3.02(3H，s，SO2CH3)，4.63(1H，m，3-H)，5.2(2H，m，22-H，23-H)，5.39(1H，m，7-H)，5.6(1H，m，6-H).
水解重排反应：
如图1-2所示，将碳酸氢钾(100g，1.0mol)溶于200mL水中，并加入700mL丙酮于反应瓶，升温至回流，然后将磺酰化的麦角甾醇2(276g，0.5mol)分批次地加入上述回流反应瓶中，加料完毕后再回流反应3～4h。反应结束后将丙酮蒸出，然后将反应液降到室温，在搅拌下往反应液中加入冰盐水，析出大量固体，然后抽滤，水洗，晾干，所得粗产物在甲醇中重结晶得纯品160g，得率为80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.48(2H，m，4-H)，0.64(3H，s，18-H)，0.83(3H，d，J＝6.9Hz，26-H)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz，27-H)，0.92(3H，d，J＝6.9Hz，28-H)，1.03(3H，d，J＝6.9Hz，21-H)，1.08(3H，s，19-H)，1.20-2.10(20H，m)，3.40(1H，br，s，OH)，5.20(2H，m，22-H，23-H)，5.47(1H，m，7-H).
氧化反应
如图2所示将第一中间体3(90g，0.23mol)溶解于300mL四氢呋喃中。在20℃时，加入钌催化剂(2g，4.6mmol)和水300mL，加完后继续在70℃下反应2小时。加入500mL乙酸乙酯萃取三次，干燥，得化合物4，82g，得率为90％。水层留下一批氧化时使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68(3H，s，18-H)，0.76(3H，t，J＝4.5Hz，3-H)，0.83(3H，d，J＝6.9Hz，26-H)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz，27-H)，0.92(3H，d，J＝6.9Hz，28-H)，1.05(3H，d，J＝6.9Hz，21-H)，1.25-2.30(21H，m)，5.22(2H，m，22-H，23-H)，5.80(1H，s，7-H).
还原反应
如图2-3所示将第二中间体4(100g，0.255mol)溶于280mL 2-氨基乙醇和200mL THF中，在20℃下，慢慢地加入14克(2.0mol)金属锂片。加完后继续在在20℃下搅拌反应2小时。加入300mL乙酸乙酯，所得溶液用水洗三次。干燥，过滤，旋干，得粗产物88克。粗产品经丙酮重结晶得纯品78g，得率为78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.72(3H，s，18-H)，0.81(3H，d，J＝6.9Hz，26-H)，0.83(3H，d，J＝6.9Hz，27-H)，0.91(3H，d，J＝6.9Hz，28-H)，1.00(3H，s，H-19)，1.01(3H，d，J＝6.9Hz，21-H)，1.09-2.07(24H，m)，5.18(2H，m，22-H，23-H).
开环反应
如图3所示，向反应瓶中加入第三中间体5(80g，0.2mol)，DMF(300mL)，LiBr(30g)和氢溴酸(50mL)，升温到回流(约180℃)，反应3-4h。反应完后冷却到室温，然后置于搅拌的冰水混合物中，析出大量固体，然后抽滤，水洗，晾干，所得粗产物在丙酮中重结晶得纯品64g，得率为80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68(3H，s，18-H)，0.71(3H，s，19-H)，0.82(3H，d，J＝6.9Hz，26-H)，0.83(3H，d，J＝6.9Hz，27-H)，0.91(3H，d，J＝6.9Hz，28-H)，1.01(3H，d，J＝6.9Hz，21-H)，1.10-2.42(22H，m)，5.18(2H，m，22-H，23-H)，5.57(1H，m，2-H)，5.68(1H，m，3-H).
双羟化反应
如图3-4往反应瓶中加入叔丁醇(500mL)，接着加入中间体6(80g，0.2mol)，配体(18g，0.04mol)，以及铁氰化钾(260g，0.8mol)和碳酸钾(53g，0.4mol)的水溶液，搅拌均匀后再加入四氧化锇(2.56g，0.01mol)和甲磺酰胺(40g，0.4mol)，常温搅拌反应3天，点板(TLC)跟踪至反应完全后用亚硫酸氢钠水溶液萃灭反应，将叔丁醇蒸出后加入乙酸乙酯萃取，油层分别用0.25M的硫酸水溶液和水洗涤一次，干燥，过滤，旋干，所得粗产物经乙酸乙酯重结晶得纯品64g，得率为80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.67(3H，s，18-H)，0.72(3H，s，19-H)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz，26-H)，0.87(3H，d，J＝6.9Hz，27-H)，0.94(3H，d，J＝6.9Hz，28-H)，1.00(3H，d，J＝6.9Hz，21-H)，1.03-2.71(26H，m)，3.56(1H，m)，3.69(2H，m)，3.99(1H，m).
内酯化反应
如图4所示，将氯仿(300mL)和三氟乙酸酐(60mL)加入到反应瓶中，降温至0℃以下，慢慢滴加过氧化氢(100mL，0.3mol)，滴完后搅拌0.5h，再滴入溶于氯仿(200mL)的中间体7(46g，0.1mol)，控制温度在15℃以下，反应3-4h后用碳酸钾水溶液中和反应液，水洗，分层，再萃取，干燥，蒸除溶剂得粗品。粗产物经乙酸乙酯重结晶得最终产物24-表芸苔素内酯32g，得率为70％。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ0.71(3H，s，18-H)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz，26-H)，0.87(3H，d，J＝6.9Hz，27-H)，0.92(3H，s，19-H)，0.92(3H，d，J＝6.9Hz，28-H)，0.97(3H，d，J＝6.9Hz，21-H)，1.17-2.30(24H，m)，3.12(1H，dd，J＝12.3Hz，J＝4.8Hz)，3.41(1H，t，J＝5.4Hz)，3.69(2H，m)，4.03(1H，m)，4.10(1H，m).
以下实施例通过表格的形式表示出来：
实例2到实例10是关于9种不同催化剂条件下对化合物3氧化为化合
物4的实例
实施例11到例30是关于免低温还原对化合物4还原为化合物5的实例：
Claims (10)
1.一种用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，在制备24-表芸苔素内酯的氧化步骤中适用该还原组合物，该还原组合物包括金属锂和一种或者多种R1(CH2)nR2的化合物，其中n＝2～6；R1＝OH或NH2；R2＝NH2或OH。
2.根据权利要求1所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，所述R1(CH2)nR2选自：2-氨基乙醇，3-氨基正丙醇，4-氨基正丁醇，5-氨基正戊醇，6-氨基正己醇，1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，2-乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺。
3.根据权利要求1所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，所述R1(CH2)nR2为2-氨基乙醇。
4.根据权利要求3所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，在该氧化步骤中，锂与第二中间体4的摩尔比为1-14∶1。
5.根据权利要求4所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，在该氧化步骤中，锂与第二中间体(4)的摩尔比为5-10∶1。
6.根据权利要求5所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，第二中间体与R1(CH2)nR2的重量比为1∶5-100。
7.根据权利要求6所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，第二中间体与R1(CH2)nR2的重量比为1∶10-20。
8.根据权利要求7所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，在该还原步骤中温度保持在0-80摄氏度。
9.根据权利要求8所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，在该还原步骤中温度保持在20-30摄氏度。
10.根据权利要求9所述的用于制备24-表芸苔素内酯的还原组合物，其特征在于，在所述还原步骤中反应时间为10分钟-10小时。
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