CN112851744A - 一种28-高芸苔素内酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种28‑高芸苔素内酯的合成方法，选用豆甾醇B为起始原料，经酯化反应得到化合物C，C在碱性条件下加热回流得到化合物D；D氧化得到化合物E；E氧化开环得到化合物F；F经过双羟基化反应得到化合物G；G通过氧化重排反应得到化合物A 28‑高芸苔素内酯。本发明通过简单的六步合成工艺包括酯化反应、闭环反应、氧化反应、氧化开环反应、双羟基化反应、氧化重排反应实现28‑高芸苔素内酯的全新合成，本发明制备方法具有原料易得，合成路线短，收益率较理想，低成本，低毒，低污染环境等优点，有较高的工业化生产价值和良好的农业应用前景，为甾体类植物生长调节剂28‑高芸苔素内酯类物质合成提供了新的路径。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种甾体类植物生长调节剂——28-高芸苔素内酯的合成及制备方法。
技术背景
芸苔素内酯是一种新型绿色环保植物生长调节剂。1970年，美国科学家Grove从油菜花粉分离出，通过对其结晶结构的研究，发现这是一种甾醇类化合物，将其称为芸苔素内酯。这是自然界最新的植物生长调节剂之一，称为第六类植物激素。根据分子结构和生物活性，芸苔素内酯分为：24-混表芸苔素内酯；24-表芸苔素内酯；28-高表芸苔素内酯；28-高芸苔素内酯。28-高芸苔素内酯的生物活性最高，是目前唯一对单、双子叶和木本科植物均高活性的植物激素。
日本的Mori等以豆甾醇为原料，依次进行A\B结构和侧链的改造。美国Thompson等以豆甾醇为起始原料合成28-高油菜素内酯；这两种方法都是以纯品甾体为原料，经A\B环的结构改造和侧链双键的氧化得到目标产物，在第三步采用OsO4作为催化剂，NMO作次级氧化剂，具有较好选择性，能够得到C22R,C23R构型。此方法学术价值较高，但反应步骤长，操作复杂，收率低，不具有工业生产价值。
由于天然植物中提取得到的芸苔素内酯系列化合物的含量极少，且提取产物纯度不高，难以满足研究和应用需求。目前大部分合成方法都使用昂贵且剧毒的四氧化锇作为氧化剂，增加了成本，污染了环境。因此优化28-高芸苔素内酯的合成工艺，是降低28-高芸苔素内酯的生产成本和实现工业化生产的关键技术问题。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种28-高芸苔素内酯的新型合成方法，该方法基于六步合成工艺，磺酰化反应以对甲苯磺酰氯为酰化试剂，无机碱为缚酸剂；氧化反应以琼斯试剂作氧化剂在水和丁酮体系中进行；双羟基化反应使用三氯化钌得到高选择性的重要中间体；最后利用三氟过氧乙酸进行Baeyer-Villiger氧化重排反应得到目标产物，是一种简便、更有利于产业化生产28-高芸苔素内酯的合成工艺。
技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种28-高芸苔素内酯的合成方法，包括如下步骤：选用豆甾醇B为起始原料，经酯化反应得到化合物C，C在碱性条件下加热回流得到化合物D；D氧化得到化合物E；E氧化开环得到化合物F；F经过双羟基化反应得到化合物G；G通过氧化重排反应得到化合物A目标产物28-高芸苔素内酯；其反应式如下所示：
作为优选，选用豆甾醇B为起始原料，经酯化反应得到化合物C；C在碱性条件下加热回流闭环反应得到化合物D；化合物D再在冰水浴条件下利用琼斯试剂氧化得到E；E氧化开环得到F；然后F在三氯化钌的作用下进行双烯化合物的羟基化反应得到化合物G；最后G以三氟过氧乙酸为氧化剂，H2O2为次级氧化剂，通过Baeyer-Villiger氧化重排反应得到化合物A目标产物28-高芸苔素内酯。
其中，合成化合物C以豆甾醇B(20mmol)为原料，溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或丁酮中的一种，加入三乙胺(30-60mmol)作为碱试剂，缓慢加入对甲苯磺酰氯(30-40mmol)，搅拌0.5-2h，反应温度为0-5℃，反应结束后，加入NaCl淬灭反应，将反应液倒入冰水中，结晶、抽滤、烘干得到(5,22)-二烯-3-甲基磺酰酯粗品化合物C。
其中，合成化合物D以化合物C(10mmol.)为原料，溶剂为丁酮或丙酮，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠中的一种，加热至75-80℃回流，反应时间为4-6h，反应完全后，分离有机相干燥、过滤、真空旋干，得到粗品进行柱层析分离纯化得到22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇化合物D。
其中，合成化合物E以化合物D(8.24mmol)为原料，以丁酮作溶剂，，0-5℃条件下加入琼斯试剂，反应时间为2-4h，分离有机相洗涤，干燥、抽滤、真空旋干，得到粗品进行柱层析分离纯化得到22E-烯-3α,5-环-5α-胆甾-6-酮化合物E。其中，首先先配置琼斯试剂，将26.72g三氧化铬以少量水溶解，然后缓慢滴入23毫升浓硫酸，再以水稀释至100mL。
其中，合成化合物F以化合物E(8mmol)为原料，选用DMF作溶剂，加入对甲苯磺酸(1.6-3.2mmol)和溴化钠或碘化钠(3.2-4.5mmol)，加热回流，反应温度为140-180℃，反应时间为3-4h，反应完全后，萃取、干燥、过滤、真空旋干，得到粗品进行柱层析分离纯化得到(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮化合物F。
其中，合成化合物G以化合物F(6mmol)为原料，首先以三氯化钌作氧化剂，过量的高碘酸钠作助氧剂配制四氧化钌溶液；选用氮气作保护气体，使用乙酸乙酯、丙酮、乙腈的将化合物F溶解后，加入一半上述已配好的四氧化钌溶液，0-5℃搅拌反应3-6min后，加入另外一半四氧化钌溶液，0-5℃搅拌反应3-6min，反应结束后加入焦亚硫酸钠溶液，搅拌10-15min，萃取、分离有机相干燥、过滤、浓缩，得到粗品进行柱层析分离纯化得到(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮化合物G。
其中，先将(4.4mmol)中间体G溶于30mL二氯甲烷中(备用)合成化合物A选用三氟过氧乙酸作氧化剂，过氧化氢为次级氧化剂，反应温度控制在0℃以下，搅拌20-50min，然后迅速加入含化合物G的二氯甲烷溶液，反应温度在0℃以下，反应3-4h，反应结束后分离有机相、干燥、过滤、浓缩，粗品进行柱层析分离得白色固体28-高芸苔素内酯。
本发明所述的合成方法所合成的化合物A28-高芸苔素内酯，A的结构式如下：
本发明所述的合成方法所合成的化合物A28-高芸苔素内酯作为甾体类植物生长调节剂中的应用。
作为优选，本发明的反应如下所示：
本发明选用简单易得的天然原料豆甾醇为起始原料，在三乙胺作碱的条件下，利用对甲苯磺酰氯进行甲基磺酰酯化反应，得到中间体(5,22)-二烯-3-甲基磺酰酯(化合物C)；然后，在碱性条件下加热回流，闭环得到大豆甾醇的同分异构体：22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇(化合物D)；再在冰水浴条件下，利用琼斯试剂氧化得到22E-烯-3α,5-环-5α-胆甾-6-酮化合物(化合物E)；在DMF中，利用溴化钠、对甲苯磺酸使其开环，得到2,22-二烯化合物(化合物F)；然后，以三氯化钌作氧化剂得到化合物2α,3α,22R,23R-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(化合物G)；最后，通过Baeyer-Villiger氧化重排反应得到化合物A目标产物28-高芸苔素内酯。
本发明通过全新的有机合成法合成28-高芸苔素内酯，对合成路线进行了条件优化，并且在2,22-二烯化合物(化合物F)的双羟基化反应中，利用三氯化钌作氧化剂、过量的高碘酸钠为助氧剂，在低温下成功得到化合物2α,3α,22R,23R-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(化合物G)。相对于使用锇金属，使用三氯化钌作催化剂，此合成方法简单、催化剂价格较低、毒性也相对较低。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著性优点：
本发明提出了一种全新的28-高芸苔素内酯的合成方法，可以有效降低28-高芸苔素内酯的生产成本。在现有双羟基化反应中，大多使用OsO4作催化剂，此方法广泛用于精细化学品和天然产物的合成中。然而，由于锇金属价格昂贵，且具有毒性，在工业生产中受到极大的限制。本发明在进行双羟基化反应是，采用三氯化钌作氧化剂、高碘酸钠作助氧剂，在低温下成功的合成了化合物2α,3α,22R,23R-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮，避免了使用剧毒、昂贵的锇金属最催化剂，并且工艺过程更加简便，收率更好。
附图说明
图1为实施例1中制备的产物的核磁图谱；
图2为实施例1中制备的产物的质谱图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非仅限于这些例子。
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂家建议的条件。
其中豆甾醇来源于海斯夫科技有限公司(PSD95200318)，三氯化钌来源于麦克林生化科技有限公司，三乙胺、对甲苯磺酰氯、丁酮、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、乙腈、碳酸氢钠、碳酸氢钾、DMF、双氧水、三氧化铬、浓硫酸来源于国药集团化学试剂有限公司，溴化钾、溴化钠、碘化钠、碘化钾、碳酸钾来源于阿拉丁科技有限公司。
实施例1
(1)(5,22)-二烯-3-甲基磺酰酯(C)的制备
在3℃冰浴中，将8.2g(20mmol)豆甾醇溶于100mL丁酮中，加入6.2mL(4.04g，40mmol)三乙胺。搅拌条件下，缓慢滴加3.44g(30mmol)对甲苯磺酰氯，滴毕，继续搅拌反应1h。TLC点板跟踪，反应完全后，加入40mL NaCl溶液淬灭反应。静置分层分出上层有机相，有机相依次用40mL NaHCO3溶液和100mL水洗涤两次。将有机相倾入盛有800mL冰水的烧杯中，搅拌20min，将其放入冰箱结晶15min，抽滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼放入烘箱烘干，得9.53g中间体C(5,22)-二烯-3-甲基磺酰酯粗品，收率97％。
(2)22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇(D)的制备
将上述所得4.90g(10mmol)中间体C溶于100mL丁酮中，加入20mL水和1.68g(20mmol)NaHCO3，加热至75℃回流，反应5h。TLC点板跟踪，反应完全后，降温，静置分层，分出上层有机相。有机相用40mL的NaCl溶液洗涤两次；然后，用无水NaHSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离。得中间体D 22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇3.38g，收率82％。
(3)22E-烯-3α,5-环-5α-胆甾-6-酮(E)化合物的制备
首先配置琼斯试剂，将26.72克三氧化铬50mL水溶解，然后缓慢滴入23mL浓硫酸(98％)，再以水稀释至100毫升。在冰浴中，将上述3.38g(8.24mmol)中间体D溶于100mL丁酮。降至5℃以下后(3℃)，开始滴加3.85mL琼斯试剂，滴毕，反应3h。TLC点板跟踪，反应完全后，向烧瓶中加入25mL(15％)NaCl溶液，搅拌，静置分层，分出上层有机相。有机相依次用25mL NaHCO3溶液，75mL NaCl溶液洗涤三次。有机相用无水NaSO4干燥，抽滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离，得中间体E 22E-烯-3α,5-环-5α-胆甾-6-酮3.31g，收率98％。
(4)(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(F)的制备
将上述3.28g(8mmol)中间体E溶于32mL DMF，向烧瓶中加入0.31g(1.8mmol)对甲苯磺酸和0.42g(4mmol)溴化钠。加热回流(160℃)，反应3.5h，TLC点板跟踪，反应完全后，降至室温，加入200mL乙酸乙酯萃取两次，静置分层，分出上层有机相，乙酸乙酯相用300mL的水洗涤三次。有机相用无水NaSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离，得白色中间体F(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮2.67g。收率81％。
(5)(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(G)的制备
在3.85g的高碘酸钠中加入14.3mL的蒸馏水搅拌均匀，然后加入0.221g的三氯化钌制备四氧化钌(备用)。
在氮气保护下，向烧瓶中加入2.46g(6mmol)上述中间体F后，加入83.6mL乙酸乙酯、35.9mL丙酮、35.9mL乙腈，3℃下搅拌5min。然后，取一半上述已配好的四氧化钌溶液，逐滴加入含有上述中间体F的烧瓶中，3℃搅拌反应5min，然后加入剩余的四氧化钌溶液，3℃搅拌反应5min。反应结束后加入59mL质量分数20％的焦亚硫酸钠水溶液，搅拌10min。加入200ml乙酸乙酯与100ml质量分数15％的NaCl溶液萃取、静置分层，分离上层有机相、用无水NaHSO4干燥、过滤、浓缩，得到粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体G(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮，收率80％。
(6)28-高芸苔素内酯(A)的制备
将2.1g(4.4mmol)中间体G溶于30mL二氯甲烷中(备用)。向烧杯中加入(11mL0.05mol)三氟过氧乙酸和30mL二氯甲烷，将烧杯置于冰浴中，降至0℃。控温在0℃，缓慢滴加双氧水(4mL)。滴毕，控温在0℃搅拌30min。然后，将上述配好备用的二氯甲烷溶液迅速加到烧瓶中。体系很快溶清，控温在0℃，反应3.5h。TLC点板跟踪，反应完全后。向烧瓶中加入100mL水，搅拌一段时间，分出上层水相，并用200mL乙酸乙酯分两次萃取，静置分层，分离上层有机相并合并。有机相依次用200mL NaHCO3、200mL的NaHSO3溶液分别洗涤两次和100mL饱和NaCl洗涤。分出上层乙酸乙酯相，用无水NaSO4干燥，过滤、浓缩，得淡黄色固体1.9g，柱层析分离得白色固体28-高芸苔素内酯1.65g，收率76％。熔点：276-277.5℃，核磁结果如图1所示，质谱结果如图2所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.40(d,J＝5.7Hz,1H),4.35(d,J＝2.9Hz,1H),4.27(d,J＝4.7Hz,1H),4.22–4.12(m,1H),4.00(d,J＝4.2Hz,1H),3.91(d,J＝12.3Hz,1H),3.73(s,1H),3.08(dd,J＝11.9,4.2Hz,1H),0.94–0.84(m,9H),0.83–0.73(m,6H),0.67ppm(d,J＝13.5Hz,3H).MS(ESI)m/z[M+Na]+＝517.4
实施例2
实施例2与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇(D)的制备：将上述所得4.90g(10mmol)中间体C溶于100mL丙酮中，向烧瓶中加入20mL水和1.84g(10mmol)KHCO3，75℃加热至回流，反应5h。TLC点板跟踪，反应完全后，降温，静置分层，分出有机相。有机相用40mL的NaCl溶液洗涤两次；然后，用无水NaHSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离。得中间体22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇3.07g，收率78％。
实施例3
实施例3与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇(D)的制备：将上述所得4.90g(10mmol)中间体C溶于100mL丙酮中，向烧瓶中加入20mL水和2.45g(20mmol)Na2CO3，75℃加热至回流，反应5h。TLC点板跟踪，反应完全后，降温，静置分层，分出有机相。有机相用40mL的NaCl溶液洗涤两次；然后，用无水NaHSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离。得中间体22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇2.98g，收率75％。
实施例4
实施例4与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(F)的制备：将上述3.28g(8mmol)中间体E溶于32mL DMF，向烧瓶中加入0.31g(1.8mmol)对甲苯磺酸和0.46g(5mmol)溴化锂。加热回流(150℃)，反应4h，TLC点板跟踪，反应完全后，降至室温，加入200mL乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯相用300mL的水洗涤三次。有机相用无水NaSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离，得白色中间体(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮2.43g，收率78％。
实施例5
实施例5与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(F)的制备：将上述3.28g(8mmol)中间体E溶于32mL DMF，向烧瓶中加入0.31g(1.8mmol)对甲苯磺酸和0.5g(5mmol)碘化钠。加热回流(150℃)，反应4h，TLC点板跟踪，反应完全后，降至室温，加入200mL乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯相用300mL的水洗涤三次。有机相用无水NaSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离，得白色中间体(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮2.43g。收率74％。
实施例6
(1)(5,22)-二烯-3-甲基磺酰酯(C)的制备
在0℃冰浴中，将20mmol豆甾醇溶于100mL二氯甲烷中，加入30mmol三乙胺。搅拌条件下，缓慢滴加30mmol对甲苯磺酰氯，滴毕，继续搅拌反应0.5h。TLC点板跟踪，反应完全后，加入40mL NaCl溶液淬灭反应。静置分层分出上层有机相，有机相依次用40mL NaHCO3溶液和100mL水洗涤两次。将有机相倾入盛有800mL冰水的烧杯中，搅拌20min，将其放入冰箱结晶15min，抽滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼放入烘箱烘干，得中间体(5,22)-二烯-3-甲基磺酰酯粗品。
(2)22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇(D)的制备
将上述所得10mmol中间体C溶于100mL丙酮中，加入20mL水和20mmolKHCO3，加热至75℃回流，反应4h。TLC点板跟踪，反应完全后，降温，静置分层，分出上层有机相。有机相用40mL的NaCl溶液洗涤两次；然后，用无水NaHSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离。得中间体22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇。
(3)22E-烯-3α,5-环-5α-胆甾-6-酮(E)化合物的制备
首先配置琼斯试剂，将26.72克三氧化铬50ml水溶解，然后缓慢滴入23mL浓硫酸(98％)，再以水稀释至100毫升。在冰浴中，将上述3.38g(8.24mmol)中间体D溶于100mL丁酮。降至3℃，开始滴加3.85mL琼斯试剂，滴毕，反应3h。TLC点板跟踪，反应完全后，向烧瓶中加入25mL(15％)NaCl溶液，搅拌，静置分层，分出上层有机相。有机相依次用25mL NaHCO3溶液，75mL NaCl溶液洗涤三次。有机相用无水NaSO4干燥，抽滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离，得中间体22E-烯-3α,5-环-5α-胆甾-6-酮。
(4)(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(F)的制备
将上述8mmol中间体E溶于32mL DMF，向烧瓶中加入1.6mmol对甲苯磺酸和3.2mmol溴化钠。加热回流(140℃)，反应4h，TLC点板跟踪，反应完全后，降至室温，加入200mL乙酸乙酯萃取两次，静置分层，分出上层有机相，乙酸乙酯相用300mL的水洗涤三次。有机相用无水NaSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离，得白色中间体(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮。
(5)(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(G)的制备
在3.85g的高碘酸钠中加入14.3mL的蒸馏水搅拌均匀，然后加入0.221g的三氯化钌制备四氧化钌(备用)。
在氮气保护下，向烧瓶中加入6mmol上述中间体F后，加入80mL乙酸乙酯、35mL丙酮、35mL乙腈，0℃下搅拌5min。然后，取一半上述已配好的四氧化钌溶液，逐滴加入含有上述中间体F的烧瓶中，0℃搅拌反应6min，然后加入剩余的四氧化钌溶液，0℃搅拌反应6min。反应结束后加入59mL质量分数20％的焦亚硫酸钠水溶液，搅拌10min。加入200ml乙酸乙酯与100ml质量分数15％的NaCl溶液萃取、静置分层，分离上层有机相、用无水NaHSO4干燥、过滤、浓缩，得到粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮。
(6)28-高芸苔素内酯(A)的制备
将4.4mmol中间体G溶于40mL二氯甲烷中。向烧杯中加入(11mL 0.05mol)三氟过氧乙酸和30mL二氯甲烷，将烧杯置于冰浴中，降至0℃。控温在0℃，缓慢滴加双氧水(4mL)。滴毕，控温在0℃搅拌20min。然后，将上述配好备用的二氯甲烷溶液迅速加到烧瓶中。体系很快溶清，控温在0℃，反应3h。TLC点板跟踪，反应完全后。向烧瓶中加入100mL水，搅拌一段时间，分出上层水相，并用200mL乙酸乙酯分两次萃取，静置分层，分离上层有机相并合并。有机相依次用200mL NaHCO3、200mL的NaHSO3溶液分别洗涤两次和100mL饱和NaCl洗涤。分出上层乙酸乙酯相，用无水NaSO4干燥，过滤、浓缩，得淡黄色固体1.9g，柱层析分离得白色固体28-高芸苔素内酯。
实施例7
(1)(5,22)-二烯-3-甲基磺酰酯(C)的制备
在5℃冰浴中，将20mmol豆甾醇溶于100mL丙酮中，加入60mmol三乙胺。搅拌条件下，缓慢滴加40mmol对甲苯磺酰氯，滴毕，继续搅拌反应2h。TLC点板跟踪，反应完全后，加入40mL NaCl溶液淬灭反应。静置分层分出上层有机相，有机相依次用40mL NaHCO3溶液和100mL 水洗涤两次。将有机相倾入盛有800mL 冰水的烧杯中，搅拌20min，将其放入冰箱结晶15min，抽滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼放入烘箱烘干，得中间体(5,22)-二烯-3-甲基磺酰酯粗品。
(2)22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇(D)的制备
将上述所得10mmol中间体C溶于100mL丙酮中，加入20mL水和20mmolNaHCO3，加热至80℃回流，反应6h。TLC点板跟踪，反应完全后，降温，静置分层，分出上层有机相。有机相用40mL的NaCl溶液洗涤两次；然后，用无水NaHSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离。得中间体22E-烯-3α,5-环-5α胆甾-6-醇。
(3)22E-烯-3α,5-环-5α-胆甾-6-酮(E)化合物的制备
首先配置琼斯试剂，将26.72克三氧化铬50ml水溶解，然后缓慢滴入23mL浓硫酸(98％)，再以水稀释至100毫升。在冰浴中，将上述3.38g(8.24mmol)中间体D溶于100mL丁酮。降至5℃以下后，开始滴加3.85mL琼斯试剂，滴毕，反应3h。TLC点板跟踪，反应完全后，向烧瓶中加入25mL(15％)NaCl溶液，搅拌，静置分层，分出上层有机相。有机相依次用25mLNaHCO3溶液，75mL NaCl溶液洗涤三次。有机相用无水NaSO4干燥，抽滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离，得中间体22E-烯-3α,5-环-5α-胆甾-6-酮。
(4)(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮(F)的制备
将上述8mmol中间体E溶于32mL DMF，向烧瓶中加入3.2mmol对甲苯磺酸和4.5mmol溴化钠。加热回流(180℃)，反应3h，TLC点板跟踪，反应完全后，降至室温，加入200mL乙酸乙酯萃取两次，静置分层，分出上层有机相，乙酸乙酯相用300mL的水洗涤三次。有机相用无水NaSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离，得白色中间体(2,22)-二烯-24S-乙基-5α-胆甾-6-酮。
(5)(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(G)的制备
在3.85g的高碘酸钠中加入14.3mL的蒸馏水搅拌均匀，然后加入0.221g的三氯化钌制备四氧化钌(备用)。
在氮气保护下，向烧瓶中加入6mmol上述中间体F后，加入85mL乙酸乙酯、40mL丙酮、40mL乙腈，5℃下搅拌5min。然后，取一半上述已配好的四氧化钌溶液，逐滴加入含有上述中间体F的烧瓶中，5℃搅拌反应3min，然后加入剩余的四氧化钌溶液，5℃搅拌反应3min。反应结束后加入59mL质量分数20％的焦亚硫酸钠水溶液，搅拌15min。加入200ml乙酸乙酯与100ml质量分数15％的NaCl溶液萃取、静置分层，分离上层有机相、用无水NaHSO4干燥、过滤、浓缩，得到粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮。
(6)28-高芸苔素内酯(A)的制备
将4.4mmol中间体G溶于40mL二氯甲烷中。向烧杯中加入(11mL 0.05mol)三氟过氧乙酸和30mL二氯甲烷，将烧杯置于冰浴中，降至0℃。控温在0℃，缓慢滴加双氧水(4mL)。滴毕，控温在0℃搅拌50min。然后，将上述配好备用的二氯甲烷溶液迅速加到烧瓶中。体系很快溶清，控温在0℃，反应4h。TLC点板跟踪，反应完全后。向烧瓶中加入100mL水，搅拌一段时间，分出上层水相，并用200mL乙酸乙酯分两次萃取，静置分层，分离上层有机相并合并。有机相依次用200mL NaHCO3、200mL的NaHSO3溶液分别洗涤两次和100mL饱和NaCl洗涤。分出上层乙酸乙酯相，用无水NaSO4干燥，过滤、浓缩，得淡黄色固体1.9g，柱层析分离得白色固体28-高芸苔素内酯。
对比例1
对比例1与实施例1的制备方法相同，不同之处在于：(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(G)的制备将2.46g(6mmol)上述中间体F溶于25mL丁酮中(备用)。在氮气保护下，向烧瓶中加入60mL丁酮、0.3mmol的手性配体二氢奎尼定的芳基醚和0.015mol的K2OsO4(OH)4、9mmol的NMO和0.04mol的四氧化锇。搅拌30min，然后，将上述已配好F丁酮溶液，分批缓慢加入烧瓶，室温搅拌反应5h。TLC点板跟踪，反应完全后。加入200mL的饱和NaHSO3溶液，搅拌30min。然后，加入150mL水，各用250mL的二氯甲烷萃取3-4次。合并二氯甲烷相，用无水NaSO4干燥，过滤，浓缩。所的固体进行柱层析分离，得白色固体(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮2.26g，收率61％。对比例1中使用剧毒、昂贵的锇金属催化剂，并且催化效率低。
Claims (10)
1.一种28-高芸苔素内酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：选用豆甾醇B为起始原料，经酯化反应得到化合物C，C在碱性条件下加热回流得到化合物D；D氧化得到化合物E；E氧化开环得到化合物F；F经过双羟基化反应得到化合物G；G通过氧化重排反应得到化合物A目标产物28-高芸苔素内酯；其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯的合成方法，其特征在于，选用豆甾醇B为起始原料，经酯化反应得到化合物C；C在碱性条件下加热回流闭环反应得到化合物D；化合物D再在冰水浴条件下利用琼斯试剂氧化得到E；E氧化开环得到F；然后F在三氯化钌的作用下进行双烯化合物的羟基化反应得到化合物G；最后G以三氟过氧乙酸为氧化剂，H2O2为次级氧化剂，通过Baeyer-Villiger氧化重排反应得到化合物A目标产物28-高芸苔素内酯。
3.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯的合成方法，其特征在于，合成化合物C以豆甾醇B 20mmol为原料，溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或丁酮中的一种，加入三乙胺30-60mmol作为碱试剂，缓慢加入对甲苯磺酰氯30-40mmol，搅拌0.5-2h，反应温度为0-5℃，反应结束后，加入NaCl淬灭反应，将有机相倒入冰水中，结晶、抽滤、烘干得到化合物C。
4.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯的合成方法，其特征在于，合成化合物D以化合物C10mmol为原料，溶剂为丁酮或丙酮，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠中的一种，加热至回流后反应4-6h，反应完全后，分离有机相干燥、过滤、真空旋干，得到粗品进行柱层析分离纯化得到化合物D。
5.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯的合成方法，其特征在于，合成化合物E以化合物D 8.24mmol为原料，以丁酮作溶剂，0-5℃条件下加入琼斯试剂，反应时间为2-4h，分离有机相洗涤，干燥、抽滤、真空旋干，得到粗品进行柱层析分离纯化得到化合物E。
6.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯的合成方法，其特征在于，合成化合物F以化合物E 8mmol为原料，选用DMF作溶剂，加入对甲苯磺酸1.6-3.2mmol和溴化钠或碘化钠3.2-4.5mol，加热至回流后反应3-4h，反应完全后，萃取、干燥、过滤、真空旋干，得到粗品进行柱层析分离纯化得到化合物F。
7.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯的合成方法，其特征在于，合成化合物G以化合物F 6mmol为原料，选用氮气作保护气体，加入80-85ml乙酸乙酯、35-40ml丙酮以及35-40ml乙腈将化合物F溶解后，加入一半已配好的四氧化钌溶液，室温搅拌反应3-6min后，加入另外一半四氧化钌溶液，室温搅拌反应3-6min，反应结束后加入焦亚硫酸钠溶液，搅拌10-15min，萃取、分离有机相干燥、过滤、浓缩，得到粗品进行柱层析分离纯化得到化合物G，所述四氧化钌溶液以三氯化钌作氧化剂，过量的高碘酸钠作助氧剂配制而成。
8.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯的合成方法，其特征在于，先将4.4mmol中间体G溶于30-40mL二氯甲烷中，合成化合物A选用三氟过氧乙酸作氧化剂，过氧化氢为次级氧化剂，反应温度控制在0℃以下，搅拌20-50min，然后迅速加入含化合物G的二氯甲烷溶液，反应温度在0℃以下，反应3-4h，反应结束后分离有机相、干燥、过滤、浓缩，粗品进行柱层析分离得白色固体28-高芸苔素内酯。
9.一种权利要求1所述的合成方法所合成的化合物A28-高芸苔素内酯，A的结构式如下：
10.一种权利要求1所述的合成方法所合成的化合物A28-高芸苔素内酯作为甾体类植物生长调节剂中的应用。
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