CN112778180B - 维生素d2的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种维生素D2的制备方法。与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：本发明提供一种以麦角甾醇为起始原料，通过光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及皂化反应合成维生素D2的技术方案，该技术方案通过综合优化光化学反应所在的有机溶剂体系、热异构化反应的温度并配合采用合适的洗涤液对皂化产物进行洗涤，实现维生素D2收率高的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种维生素D2的制备方法。
背景技术
维生素D2的化学名称为9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇，具体结构如下：
维生素D2为白色至类白色片状或者针状结晶，光照或者空气中不稳定。维生素D2主要用于维生素D缺乏症的预防与治疗；同时，维生素D2还可用于慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病以及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症、甲状旁腺功能低下(术后、特发性或者假性甲状旁腺功能低下)的治疗；另外，维生素D2对急、慢性以及潜在手术后手足搐搦症及特发性手足搐搦症也有效果。维生素D2同时还可以作为其他类固醇衍生物的起始原料，在我国是一种非常重要的原料药和化学中间体，具有广发的用途。
维生素D2生产工艺主要以麦角甾醇为原料，传统的用麦角甾醇合成维生素 D2的合成路线例如：
该合成路线以麦角甾醇为原料，通过化学反应、热异构化和柱层析纯化合成维生素D2。该路线需要使用三氧化铝柱层析纯化以及乙酸乙酯洗脱，不利于商业化生产(分离难度大，产品纯度难达到要求)。还有传统的用麦角甾醇合成维生素D2的合成路线如下：
该合成路线主要是依次通过光化学反应、热异构化反应、酯化反应和皂化反应合成维生素D2。上述合成路线的操作步骤包括：
(1)麦角甾醇的光照反应：将麦角固醇溶于一非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～10∶1的混合体系中，在室温下配成浓度为2wt％～3wt％的溶液，加入抗氧剂，麦角固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2000∶1，搅拌混合均匀，配成光化学反应液。将反应液泵入装有4千瓦或10千瓦高压汞灯的内浸上行鼓泡式大型光化学反应器中，以适当流量的氮气鼓泡，使气泡均匀，反应装置外加一个冷水套与遮光套。启动汞灯。以反应液被泵入的流速控制光照时间，并控制光化学反应液的温度在23℃～30℃之间。光照后的反应液流入储罐中，连续光照直至反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中。光照反应转化率 20％～35％。
(2)麦角甾醇的回收：按照上述的光化学反应进行完成后，终止反应，将步骤(1)经光照后的反应液减压蒸干，加入一定量的极性溶剂，配制成浓度为20wt％～30wt％的溶液，在-20℃至-15℃的条件下冷冻4小时～6小时，此时未反应的麦角固醇都将沉淀出来。而后将此悬浊液快速离心过滤，使未反应的麦角固醇与反应产物分离。
(3)热异构制维生素D2粗品：向步骤(2)过滤后的反应产物滤液中加入抗氧剂，反应产物与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2000∶1。在50℃～65℃下搅拌3小时～4小时，缓慢降温到25℃～35℃继续反应8小时～10小时，至异构化反应结束，用高压液相色谱仪测定VD2的含量。
(4)酯化反应：将步骤(3)异构化后的溶液减压蒸干，称重，加入极性的溶剂，配成浓度为30wt％～40wt％的溶液，用高压液相色谱仪测定各反应产物的含量(包括预维生素D2、维生素D2、亮甾醇和速甾醇)再加入三乙胺，其中，三乙胺与预维生素D2、维生素D2、亮甾醇和速甾醇的总含量的摩尔比为1.2∶1～ 1.3∶1，然后非常缓慢地滴加与预维生素D2、维生素D2、亮甾醇和速甾醇的总含量的摩尔比为1.1∶1～1.2∶1的烷基酰氯或取代的苯甲酰氯，搅拌30分钟～ 60分钟，制成光化学反应产物的酯。减压蒸去溶剂，加入非极性溶剂，配成浓度为35wt％～45wt％的溶液。用分液漏斗将此悬浊液用是悬浊液2倍～3倍体积的且浓度为3wt％～7wt％的Na2CO3水溶液洗涤2倍～3遍。再用是悬浊液2 倍～3倍体积的且浓度为10-2N的盐酸洗涤2遍～3遍，洗至pH6。再用是悬浊液2倍～3倍体积的水洗涤2～3遍。除去水相后，即得到各光化学产物的酯。
(5)维生素D2酯的重结晶：减压蒸干步骤(4)得到的溶液，加入一定量中等极性的溶剂溶解，使浓度为8wt％～12wt％，在-20℃至-15℃下冷冻4小时～6 小时结晶，抽滤后得到VD2酯的粗品，再加入一定量中等极性的溶剂溶解，使浓度为8wt％～12wt％，在-20℃至-15℃下冷冻4小时～6小时再次重结晶，抽滤，得到纯的VD2酯滤饼。
(6)皂化反应及维生素D2的重结晶：向步骤(5)的VD2酯滤饼中加入非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂进行溶解，使溶液的浓度为20wt％～40wt％，其中，非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～5∶1，再加入与VD2酯的摩尔比为 1.1∶1～1∶2.1的氢氧化钠，回流搅拌20分钟～50分钟，反应结束分层后，油相用是油相2倍～3倍体积的水与极性溶剂的混合溶剂洗涤2遍～3遍，其中，水∶极性溶剂的体积比为2∶1～4∶1。然后将油相在10℃～20℃下减压蒸干溶剂，加入一定量中等极性的溶剂，配成浓度为6wt％～10wt％的溶液，在-20℃至-15℃下结晶，可得VD2粗品。向此粗品加入一定量中等极性的溶剂，配成浓度为6wt％～10wt％的溶液，并加入与VD2的摩尔比为1∶200～1∶500抗氧化剂，于-20℃至-15℃下再次重结晶，最后可得纯度为99％以上的VD2结晶。
但是，通过如上所述传统合成工艺获得维生素D2的总收率非常低，例如总收率为30％左右。
发明内容
基于此，本发明提供一种维生素D2的制备方法，通过该制备方法获得维生素D2时，总收率高。
具体技术方案包括：
一种维生素D2的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
在光照及抗氧剂存在条件下，麦角甾醇在有机溶剂a中发生光化学反应，合成中间体化合物，所述有机溶剂a包含体积比为(0.5～1.5):1的极性有机溶剂和非极性有机溶剂，所述中间体化合物如下式Ⅰ所示：
所述中间体化合物在有机溶剂b中经加热发生热异构化反应，制备维生素 D2粗油，所述热异构化反应的反应温度为69℃～75℃，所述热异构化反应的反应时长为4.5h～5.5h；
在碱M存在条件下，所述维生素D2粗油在有机溶剂c中与酰氯化合物发生酯化反应合成维生素D2酯；
所述维生素D2酯在有机溶剂d中与碱N发生皂化反应，从所得皂化反应液中分离出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，所得浓缩产物分散于有机溶剂e，结晶，收集沉淀；
所述生光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及所述皂化反应均于惰性气体保护下进行。
在其中一个实施例中，所述制备方法还包括从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇并将其作为起始原料投入下一轮光化学反应重复反应的步骤。
在其中一个实施例中，所述光化学反应的转化率不低于50％时再回收所述未反应的麦角甾醇；或/和所述起始原料还包括麦角甾醇新料；或/和所述重复反应的次数为3次～5次。
在其中一个实施例中，从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇的步骤如下：
浓缩所述光化学反应所得所述反应液，将所得浓缩产物分散于有机溶剂f，结晶，收集沉淀。
在其中一个实施例中，于所述有机溶剂f中结晶所采用条件包括：温度为 -2℃～2℃，时长为8h～12h；和/或所述有机溶剂f为甲醇或/和丙酮。
在其中一个实施例中，每1g所述麦角甾醇对应的所述有机溶剂a的用量为 30mL～50mL。
在其中一个实施例中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇以及异丙醇中的至少一种；或/和所述非极性有机溶剂选自正己烷、正庚烷以及环己烷中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述光化学反应的条件包括：反应温度不高于40℃，反应时长为2h～8h，光照采用400千瓦汞灯～4000千瓦汞灯。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂b为正庚烷、甲醇以及乙醇中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述酯化反应的反应温度为22℃～28℃，所述酯化反应的反应时长为2.5h～3.5h。
在其中一个实施例中，所述碱N为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在其中一个实施例中，所述酰氯化合物为3,5-二硝基苯甲酰氯或/和乙酰氯。
在其中一个实施例中，所述碱M选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺以及吡啶中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂c选自乙酸乙酯、二氯甲烷以及四氢呋喃中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述制备方法还包括如下从所述酯化反应的反应液中提取所述维生素D2酯的步骤：
取所述酯化反应的反应液，用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，浓缩，将所得浓缩产物溶于丙酮，结晶。
在其中一个实施例中，于所述丙酮中结晶所采用的条件包括：温度为18℃～ 22℃，时长为8h～12h。
在其中一个实施例中，所述皂化反应的条件包括：反应温度为0℃～10℃，反应时长为1.5h～2.5h。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂d为正庚烷以及乙醇的混合物。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂e选自甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇以及丙酮中的至少一种。
在其中一个实施例中，每1g所述浓缩产物对应的所述有机溶剂e的用量为 5mL～10mL。
在其中一个实施例中，于所述有机溶剂e中结晶的条件包括：温度为-20℃～ 0℃，反应时长为10h～20h。
在其中一个实施例中，所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯；或/和所述惰性气体为氮气或/和氩气。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
本发明提供一种以麦角甾醇为起始原料，通过光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及皂化反应合成维生素D2的技术方案，该技术方案通过综合优化光化学反应所在的有机溶剂体系、热异构化反应的温度并配合采用合适的洗涤液对皂化产物进行洗涤，实现维生素D2收率高的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1、维生素D2成品1H-NMR谱；
图2、维生素D2成品液相图谱。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施例提供一种维生素D2的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
在光照及抗氧剂存在条件下，麦角甾醇在有机溶剂a中发生光化学反应，合成中间体化合物，所述有机溶剂a包含体积比为(0.5～1.5):1的极性有机溶剂和非极性有机溶剂，所述中间体化合物如下式Ⅰ所示：
在碱M存在条件下，所述中间体化合物在有机溶剂b中经加热发生热异构化反应，制备维生素D2粗油，所述热异构化反应的反应温度为69℃～75℃，所述热异构化反应的反应时长为4.5h～5.5h；
所述维生素D2粗油在有机溶剂c中与酰氯化合物发生酯化反应合成维生素 D2酯，所述酯化反应的反应温度为22℃～28℃，所述酯化反应的反应时长为 2.5h～3.5h；
所述维生素D2酯在有机溶剂d中与碱N钾发生皂化反应，从所得皂化反应液中分离出有机相，氯化钠溶液洗涤，浓缩，所得浓缩产物分散于有机溶剂e，结晶，收集沉淀；
所述生光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及所述皂化反应均于惰性气体保护下进行。
在其中一个示例中，所述制备方法还包括从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇并将其作为起始原料投入下一轮光化学反应重复反应的步骤。
在光化学反应步骤中，通过采用合适的有机溶剂，能够使麦角甾醇转化率不少于50wt％，对未转化部分回收，循环使用，提高了原料的利用率。
在其中一个示例中，所述光化学反应的转化率不低于50wt％时再回收所述未反应的麦角甾醇。在光化学反应的这个节点回收麦角甾醇，预维生素D2含量高，优选地，所述光化学反应的转化率为45wt％～55wt％时再回收所述未反应的麦角甾醇。
在其中一个示例中，所述起始原料还包括麦角甾醇新料。该情况下，新一轮的光化学反应的起始原料中不仅含有回收到的麦角甾醇，还包含有麦角醇新料。可以理解的是，在将该起始原料投入有机溶剂a中发生新一轮的光化学反应时，反应体系中的麦角甾醇的初始浓度与第一轮化学反应的麦角甾醇反应初始浓度相同。
在其中一个示例中，所述重复反应的次数为3次～5次。该重复反应的次数控制提高麦角固醇的利用率，次数太多杂质不容易控制。优选地，重复反应的次数为5次。
在其中一个示例中，从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇的步骤如下：
浓缩所述光化学反应所得反应液，将所得浓缩产物分散于有机溶剂f，结晶，收集沉淀。
在其中一个示例中，于所述有机溶剂f中结晶所采用条件包括：温度为-2℃～ 2℃，时长为8h～12h。采用该结晶条件，所得目标产物为无色针状结晶，存放更稳定，收率更高。
在其中一个示例中，所述有机溶剂f为甲醇或/和丙酮。
在其中一个示例中，每1g所述麦角甾醇对应的所述有机溶剂a的用量为 30mL～50mL。
在其中一个示例中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇以及异丙醇中的至少一种。
在其中一个示例中，所述非极性有机溶剂选自正己烷、正庚烷以及环己烷中的至少一种。
在其中一个示例中，所述光化学反应的反应温度不高于40℃，反应的时长为2h～8h，光照采用400千瓦汞灯～4000千瓦汞灯。优选地，所述光化学反应的反应温度为25℃～35℃。
在其中一个示例中，所述有机溶剂b为正庚烷。
在其中一个示例中，所述酰氯化合物为3,5-二硝基苯甲酰氯或/和乙酰氯。
在其中一个示例中，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺以及吡啶中的至少一种。
在其中一个示例中，所述有机溶剂c选自乙酸乙酯、二氯甲烷以及四氢呋喃中的至少一种。
在其中一个示例中，所述制备方法还包括如下从所述酯化反应的反应液中提取所述维生素D2酯的步骤：
取所述酯化反应所得反应液，用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，浓缩，将所得浓缩产物溶于丙酮，结晶。
在其中一个示例中，于所述丙酮中结晶所采用的条件包括：温度为18℃～ 22℃，时长为8h～12h。该用该结晶条件，所得目标产物为无色针状结晶，存放更稳定，收率更高。
在其中一个示例中，所述皂化反应的条件包括：反应温度为0℃～10℃，反应时长为1.5h～2.5h。
在其中一个示例中，所述有机溶剂e选自甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇以及丙酮中的至少一种。
在其中一个示例中，每1g所述浓缩产物对应的所述有机溶剂e的用量为 5mL～10mL。
在其中一个示例中，于所述有机溶剂e中结晶的条件包括：温度为-20℃～ 0℃，反应时长为10h～20h。
在其中一个示例中，所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯。
在其中一个示例中，所述惰性气体为氮气或/和氩气。
实施例1
本发明实施例提供一种维生素D2的制备方法，路线如下所示：
1通过光化学反用麦角甾醇合成中间体1：
1.1将100g起始原料(麦角甾醇)分散在2L正庚烷里，加入到5L体积的光化学反应器中，加入BHT(二丁基羟基甲苯，抗氧化剂)和3L乙醇，通入氮气保护；开启光源，进行光照反应(反应时长为6h，光强为3000千瓦汞灯)，光照反应过程中控制温度不大于40℃(具体为30℃)；反应液监控，当起始原料剩余低于50％时，终止反应。
该步骤中的光化学反应是在极性溶剂和非极性溶剂的混合有机溶剂中进行，其中极性溶剂为乙醇，非极性溶剂为正庚烷，所述极性溶剂与所述非极性溶剂的体积比为3:2，每1g麦角甾醇对应的所述有机溶剂体系中的浓度为 1g/50mL。
1.2取上述步骤1.1所得反应液，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出，加入甲醇将减压蒸馏浓缩所得固体分散均匀，降温至0℃析晶10小时；过滤，滤饼用甲醇淋洗，抽干，所得滤液为中间体化合物的甲醇溶液，所得固体直接回收得第一次50g回收麦角甾醇。
1.3将第一次回收麦角甾醇和50g新料作为起始原料重新配成与步骤1.1相同浓度的溶液，重复以上光照反应5次。
1.4合并5批中间体化合物的甲醇溶液，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得中间体化合物。
2通过热异构化用中间体1合成维生素D2粗油：
将中间体化合物溶于2L正庚烷溶液，通入氮气保护。反应液加热至70℃反应5小时。反应结束后，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得250g维生素D2粗油。
3合成维生素D2酯：
将250g维生素D2粗油溶解于2L二氯甲烷溶液中，加入3,5-二硝基苯甲酰氯，通入氮气保护。室温下滴入三乙胺，滴加完毕后，室温反应3小时后，终止反应。
反应液分别用水和饱和碳酸钠溶液萃取洗涤，有机相减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出，加入2L丙酮，加热至回流溶解，降温至20℃析晶10小时，过滤，滤饼烘干得192g维生素D2酯。
4维生素D2合成：
将192g维生素D2酯分散于1L正庚烷里，加入到3L反应瓶中，加入500mL 乙醇，通入氮气保护。降温至5℃，滴入氢氧化钠溶液，滴加完毕后，保温5℃反应2小时，反应液取有机相TLC监控，维生素D2酯转化完毕，终止反应。
反应液加入纯化水和正庚烷萃取，分液，有机相，用饱和氯化钠洗涤，分液，有机相减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得125g维生素D2粗品。
将维生素D2粗品溶解于1.2L甲醇(浓度为1g/7.5mL)中，继续降温至-20℃静置析晶15小时，过滤收集晶体，用适量的冷甲醇97.5mL淋洗，抽干，滤饼真空干燥5小时以上，当水分不大于0.5％时，停止干燥，得维生素D2。
本实施例成品92.5g，皂化摩尔收率71.7％，总摩尔收率37.0％，纯度大于99％。图1为本实施例的维生素D2成品1H-NMR谱；图2为本实施例维生素D2成品液相图谱。
实施例2
1通过光化学反用麦角甾醇合成中间体1：
1.1将100g起始原料(麦角甾醇)分散在环己烷里，加入到5L体积的光化学反应器中，加入BHT(二丁基羟基甲苯，抗氧化剂)和异丙醇，通入氮气保护；开启光源，进行光照反应(反应时长为2h，光强为400千瓦汞灯)，光照反应过程中控制温度不大于40℃(具体为25℃)；反应液监控，当起始原料剩余低于50％时，终止反应。
该步骤中的光化学反应是在极性溶剂和非极性溶剂的混合有机溶剂中进行，其中极性溶剂为异丙醇，非极性溶剂为环己烷，所述极性溶剂与所述非极性溶剂的体积比为1.5:1，每1g麦角甾醇对应的所述有机溶剂体系中的浓度为 1g/30mL。
1.2取上述步骤1.1所得反应液，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出，加入甲醇将减压蒸馏浓缩所得固体分散均匀，降温至2℃析晶12小时；过滤，滤饼用甲醇淋洗，抽干，所得滤液为中间体化合物的甲醇溶液，所得固体直接回收得第一次回收麦角甾醇。
1.3将第一次回收麦角甾醇和新料作为起始原料重新配成与步骤1.1相同浓度的溶液，重复以上光照反应3次。
1.4合并5批中间体化合物的甲醇溶液，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得中间体化合物。
2通过热异构化用中间体1合成维生素D2粗油：
将中间体化合物溶于2L正庚烷溶液，通入氮气保护。反应液加热至75℃反应5.5小时。反应结束后，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得245g维生素D2粗油。
3合成维生素D2酯：
将维生素D2粗油溶解于2L四氢呋喃溶液中，加入3,5-二硝基苯甲酰氯，通入氮气保护。室温下滴入N,N-二异丙基乙胺，滴加完毕后，28℃反应3.5小时后，终止反应。
反应液分别用水和饱和碳酸钠溶液萃取洗涤，有机相减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出，加入2L丙酮，加热至回流溶解，降温至22℃析晶12小时，过滤，滤饼烘干得190g维生素D2酯。
4维生素D2合成：
将190g维生素D2酯分散于1L正庚烷里，加入到3L反应瓶中，加入500mL 乙醇，通入氮气保护。降温至6℃，滴入氢氧化钾溶液，滴加完毕后，保温6℃反应2.5小时，反应液取有机相TLC监控，维生素D2酯转化完毕，终止反应。
反应液加入纯化水和正庚烷萃取，分液，有机相，用饱和氯化钠洗涤，分液，有机相减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得121g维生素D2粗品。
将维生素D2粗品溶解于775mL甲酸甲酯(1g/5mL)中，继续降温至0℃静置析晶20小时，过滤收集晶体，用适量的冷甲酸甲酯淋洗，抽干，滤饼真空干燥5小时以上，当水分不大于0.5％时，停止干燥，得维生素D2。
本实施例成品93.3g，皂化摩尔收率70.8％，总摩尔收率36.9％，纯度大于 99％。
实施例3
1通过光化学反用麦角甾醇合成中间体1：
1.1将100g起始原料(麦角甾醇)分散在正己烷里，加入到5L体积的光化学反应器中，加入BHT(二丁基羟基甲苯，抗氧化剂)和甲醇，通入氮气保护；开启光源，进行光照反应(反应时长为8h，光强为4000千瓦汞灯)，光照反应过程中控制温度不大于40℃(具体为35℃)；反应液监控，当起始原料剩余低于50％时，终止反应。
该步骤中的光化学反应是在极性溶剂和非极性溶剂的混合有机溶剂中进行，其中极性溶剂为甲醇，非极性溶剂为正己烷，所述极性溶剂与所述非极性溶剂的体积比为1:1，每1g麦角甾醇对应的所述有机溶剂体系中的浓度为 1g/40mL。
1.2取上述步骤1.1所得反应液，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出，加入甲醇将减压蒸馏浓缩所得固体分散均匀，降温至-2℃析晶8小时；过滤，滤饼用甲醇淋洗，抽干，所得滤液为中间体化合物的甲醇溶液，所得固体直接回收得第一次回收麦角甾醇。
1.3将第一次回收麦角甾醇和新料作为起始原料重新配成与步骤1.1相同浓度的溶液，重复以上光照反应4次。
1.4合并5批中间体化合物的甲醇溶液，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得中间体化合物。
2通过热异构化用中间体1合成维生素D2粗油：
将中间体化合物溶于正庚烷溶液，通入氮气保护。反应液加热至69℃反应 4.5小时。反应结束后，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得241g维生素D2粗油。
3合成维生素D2酯：
将维生素D2粗油溶解于2L乙酸乙酯中，加入3,5-二硝基苯甲酰氯，通入氮气保护。室温下滴入吡啶，滴加完毕后，22℃反应2.5小时后，终止反应。
反应液分别用水和饱和碳酸钠溶液萃取洗涤，有机相减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出，加入2L丙酮，加热至回流溶解，降温至18℃析晶8小时，过滤，滤饼烘干得186g维生素D2酯。
4维生素D2合成：
将186g维生素D2酯分散于1L正庚烷里，加入到3L反应瓶中，加入500mL 乙醇，通入氮气保护。降温至6℃，滴入氢氧化钠溶液，滴加完毕后，保温4℃反应1.5小时，反应液取有机相TLC监控，维生素D2酯转化完毕，终止反应。
反应液加入纯化水和正庚烷萃取，分液，有机相，用饱和氯化钠洗涤，分液，有机相减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得维生素119gD2粗品。
将维生素119gD2粗品溶解于800mL丙酮中，继续降温至-10℃静置析晶15 小时，过滤收集晶体，用适量的冷丙酮淋洗，抽干，滤饼真空干燥5小时以上，当水分不大于0.5％时，停止干燥，得维生素D2。69.8％
本实施例成品87.2g，皂化摩尔收率69.8％，总摩尔收率36.2％，纯度大于 99％。
实施例4
本实施例是实施例1的变化例，相对于实施例1的主要变化在于步骤1.1中，当起始原料剩余55wt％时终止反应。其余同实施例1。
实施例5
本实施例是实施例1的变化例，相对于实施例1的主要变化在于步骤1.2中，析晶的条件为：-20℃下4h。其余同实施例1。
实施例6
本实施例是实施例1的变化例，相对于实施例1的主要变化在于步骤3中，于丙酮中析晶的条件为：-20℃下4h。其余同实施例1。
对比例1
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别包括：步骤1 中，极性有机溶剂和非极性有机溶剂的体积比为2:1。
对比例2
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别包括：步骤2 中，热异构化采用的温度为65℃、时长为4h。
对比例3
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别包括：步骤4 中，采用水和乙醇体积比为2:1的溶液代替饱和氯化钠。
通过上述实施例及对比例制备维生素D2时，总摩尔收率如下表所示：
表1
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种维生素D2的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
在光照及抗氧剂存在条件下，100g麦角甾醇在有机溶剂a中发生光化学反应，合成中间体化合物，反应液监控，当起始原料剩余低于50％时，终止反应；从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇，与50g新料作为起始原料重新配成与第一次相同浓度的溶液，重复以上光照反应5次，合并5批中间体化合物的甲醇溶液，减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出得中间体化合物；所述有机溶剂a包含体积比为3:2的乙醇和正庚烷，所述中间体化合物如下式Ⅰ所示：
所述中间体化合物在2L正庚烷溶液中经加热发生热异构化反应，制备得到250g维生素D2粗油，所述热异构化反应的反应温度为70℃，所述热异构化反应的反应时长为5h；
在三乙胺存在条件下，所述维生素D2粗油在2L二氯甲烷溶液中与3,5-二硝基苯甲酰氯发生酯化反应，3小时后，终止反应，反应液分别用水和饱和碳酸钠溶液萃取洗涤，有机相减压蒸馏浓缩至几乎无液体流出，加入2L丙酮，加热至回流溶解，结晶，过滤，滤饼烘干得192g维生素D2酯；
所述维生素D2酯分散在1L正庚烷里，加入500mL乙醇，通入氮气保护，滴入氢氧化钠溶液发生皂化反应，从所得皂化反应液中分离出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，所得浓缩产物分散于1.2L甲醇中，，结晶，收集沉淀，干燥得92.5g维生素D2；
所述光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及所述皂化反应均于氮气保护下进行。
2.根据权利要求1所述的所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，从所述光化学反应所得反应液中回收未反应的麦角甾醇的步骤如下：
浓缩所述光化学反应所得所述反应液，将所得浓缩产物分散于有机溶剂f，结晶，收集沉淀。
3.根据权利要求2所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，于所述有机溶剂f中结晶所采用条件包括：温度为0℃，时长为10h。
4.根据权利要求2所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂f为甲醇。
5.根据权利要求1至4任一项所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，每1g所述麦角甾醇对应的所述有机溶剂a的用量为50mL。
6.根据权利要求1至4任一项所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，所述光化学反应的条件包括：反应温度为30℃，反应时长为6h，光照采用3000千瓦汞灯。
7.根据权利要求1所述的所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的反应温度为22℃～28℃。
8.根据权利要求1所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，于所述丙酮中结晶所采用的条件包括：温度为20℃，时长为10h。
9.根据权利要求1所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，所述皂化反应的条件包括：反应温度为5℃，反应时长为2h。
10.根据权利要求1所述的维生素D2的制备方法，其特征在于，所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯。
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