CN106496088B - 一种维生素d2的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素D2的生产工艺，包括以下步骤，S1光照射及热异构化反应，S2层析洗脱分离S3冷冻结晶分离S4干燥混合分装。本发明相比现有技术通过对合成的工艺条件进行改进，提高了工艺的产能，产品的总收率达到90％以上，同时将维生素D2的热异构化反应和减压浓缩步骤合并，简化了工艺步骤，节约了工艺能耗，将合成反应区和提纯分离区彻底分离，便于工艺维护和流程管理。另一方面在提纯工艺上，直接采用了层析结晶法，代替了原工艺层析、酯化、水解结晶工艺，避免了有毒有机试剂的使用，达到节能降耗环保的卓效，同时维生素D2系列生产过程中所产生的尾油尾料该品种自身所附含光甾醇、速甾醇等衍生产物，可进一步深研探寻出高价值的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工领域，特别涉及一种符合药典标准的维生素D2的生产工艺。
背景技术
维生素D2(Vitamin D2)，化学名称为9、10-开环麦角甾-5、7、10(19)，22-四烯-3β-醇。为无色针状结晶或白色结晶性粉末；无臭，无味；遇光或空气均易变质。用于维生素D 缺乏症的预防与治疗、慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症及甲状旁腺功能低下(术后、特发性或假性甲状旁腺功能低下)的治疗、用于治疗急、慢性及潜在手术后手足抽搐症及特发性手足抽搐症。
维生素D2促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)，促进旧骨释放磷酸钙，维持及调节血浆钙、磷正常浓度。维生素D2促使钙沉着于新骨形成部位，使枸橼酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟。维生素D2摄入后，在细胞微粒体中受25-羟化酶系统催化生成骨化二醇(25-OHD3)，经肾近曲小管细胞1-羟化酶系统催化，生成具有生物活性的骨化三醇。动物实验将小白鼠甲状旁腺切除后，1-羟化酶活性丧失，不能合成骨化三醇。高钙血症时，CT分泌增多，1-羟化酶活性受抑，使骨化二醇转变成骨化三醇减少，证实骨化三醇代谢受PTH和 CT调节，磷酸盐、钙亦能调节1-羟化酶的活性。维生素D2是人类、动物正常生长和繁殖必不可少的一种物质。
中国专利申请CN1765883A公开了一种光化学合成维生素D2的制备方法，其合成过程从麦角甾醇出发，然后经紫外线照射发生开环反应生成预维生素D2，再经层析、异构化、酯化和水解过程，最后转化为维生素D2。由于麦角甾醇在光反应中除生成预维生素D2外还非常容易生成有毒的副产物光甾醇，因此该申请采用吡啶和3，5-二硝基苯甲酰氯等试剂酯化结晶分离提纯维生素D2，酯化结晶法涉及的步骤繁多，需要使用化学试剂如吡啶、3，5-二硝基苯甲酰氯或丁酰氯等试剂进行附加反应，对环境污染严重，且无法反应完全，所得产品纯度不高，且收率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有维生素D2生产工艺中所存在的反应步骤长、有毒副产物光甾醇难于分离，维生素D2的纯度和收率较低的上述不足，提供一种维生素D2的生产工艺，通过对合成的工艺条件进行改进，提高了工艺的产能，同时使产品的总收率达到90％以上，
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将麦角甾醇和溶剂加入配料罐中，搅拌升温至30～35℃，配成浓度为2～4wt％的光反应溶液，保温1～2小时；随后将光反应溶液经流量计通过通有氮气的紫外线照射器进行光化学反应，控制光反应溶液的温度为40～60℃，光反应溶液的流量控制在110～140L/h；然后将经光照的反应液减压浓缩，浓缩产物转入冷藏搅拌罐中冷冻结晶，过滤回收未反应的原料，滤液减压浓缩得到转化油；
S2、将步骤S1得到的转化油与乙酸乙酯按体积比1∶1～1∶5的比例加入配液罐中，溶解；随后注入装填三氧化二铝的层析柱中，用乙酸乙酯进行洗脱分离，分段收集，用薄板层析法检查维生素D2组分，直至维生素D2完全洗出，将层析所得产品在20～30℃的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油；
S3、将步骤S2得到的层析油与乙酸乙酯按体积比1∶1.5～1∶2的比例混合至充分溶解，于 0～5℃的温度下静置结晶8～20h，随后将结晶液过滤收集晶体，用乙酸乙酯淋洗晶体1～3 次，抽干，得到精制维生素D2湿品；
S4、将步骤S3得到的精制维生素D2湿品进行真空干燥，得到维生素D2成品，定量分装后封袋包装。
本发明通过对光化学反应的工艺条件进行改进，提高了光化学反应主产物的纯度，最大程度地减少了副产物的生成，同时将维生素D2的热异构化反应和减压浓缩步骤合并，简化了工艺步骤，节约了工艺能耗，将合成反应区和提纯分离区彻底分离，便于工艺维护和流程管理，另一方面在提纯工艺上，直接采用了层析结晶法，代替了原工艺层析、酯化、水解结晶工艺，不仅取代了苯、甲苯，吡啶、3，5-二硝基苯甲酰氯等有毒有害物辅料，降低单位能耗，减少废水、废气、废渣排放，采用乙酸乙酯低毒易处理、易回收的溶媒做层析结晶溶媒，不仅清场快捷、降低成品、有机溶剂残留的风险，也有效降低职业卫生危害，达到节能降耗环保的卓效，同时维生素D2系列生产过程中所产生的尾油尾料该品种自身所附含光甾醇、速甾醇等衍生产物，可进一步深研探寻出高价值的医药中间体。
进一步地，上述溶剂为甲醇、乙醇、2-丙醇、环己烷、正己烷和正戊烷中的一种或几种。所述溶剂不会吸收240nm以上的UV辐射或者对240nm以上的UV辐射具有较低吸收率，由于麦角甾醇的摩尔吸收光谱范围主要集中在280-300nm之间，因此所述溶剂不会妨碍麦角甾醇的光化学反应效果，同时还能充分溶解麦角甾醇并具有成本低的优点。
进一步地，上述紫外线照射器为降膜式紫外照射装置，光源为10～30kw的高压汞灯。低压汞灯和中压汞灯的发射光谱与麦角甾醇的吸收光谱之间的相关性不佳，由其辐射的辐射光的仅约1％在所需范围内，即在约280nm和约300nm之间。此外，因为传统的低压汞灯和中压汞灯产生的辐射光谱对于280-300nm波长而言不是最佳的，所以大量不令人希望的副产物通过在这个最佳波长区域之外的辐射而产生。当光源功率低于10kw时，光照反应的效率较低，当光源功率高于30kw时，反应容易生成大量光甾醇副产物。
进一步地，上述步骤S1中反应液减压浓缩操作包括在10～30℃，-0.095～-0.08Mpa的条件下将反应液减压浓缩至原体积的1/6～1/5。反应液减压浓缩的目的主要是为了除去溶解麦角甾醇所用的溶剂，当减压浓缩的温度大于30℃时，反应液中的未反应的麦角甾醇容易发生副反应从而给后续的原料分离提纯操作带来困难，当减压浓缩的温度小于10℃，反应液浓缩的效率较低。
进一步地，上述步骤S1中冷冻结晶温度为-15～-20℃，冷冻结晶时间为5～20h。
进一步地，上述步骤S1中滤液减压浓缩包括在40～60℃，-0.095～-0.08Mpa的条件下将过滤液保温1～3h。本发明将过滤液的减压浓缩和维生素D2的异构化反应合并在一步进行，简化了生产工艺，节约了工艺能耗，同时将异构化反应放在层析分离步骤前，可以将合成反应和提纯分离步骤完全隔开，更有利于后续维生素D2的提纯和分离的效率。
进一步地，上述步骤S1中控制转化油的收率为10～15％，转化油中维生素D2的含量为 50～99wt％。在麦角甾醇到前维生素D2的转化率(10～15％)相对较低时中断光照反应的原因为，前维生素D2到例如光甾醇的随后光化学反应的量子产率(即效率)大于所需产物(前维生素D2)形成的量子产率。因此，在传统反应中，反应效率降低，而最终产物的生产成本增加。
进一步地，上述步骤S2中转化油与三氧化二铝的重量比例为1∶13～1∶20。
进一步地，上述步骤S4中真空干燥的温度为25～30℃，真空干燥的时间为2～10h。
进一步地，上述步骤S4还包括了将经真空干燥的维生素D2成品混合的过程，混合过程采用三维混合机进行。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明相比现有技术通过对合成的工艺条件进行改进，提高了工艺的产能，同时将维生素D2的热异构化反应和减压浓缩步骤合并，简化了工艺步骤，节约了工艺能耗，将合成反应区和提纯分离区彻底分离，便于工艺维护和流程管理。同时使产品的总收率达到90％以上，另一方面在提纯工艺上，直接采用了层析结晶法，代替了原工艺层析、酯化、水解结晶工艺，不仅取代了苯、甲苯，吡啶、3，5-二硝基苯甲酰氯等有毒有害物辅料，降低单位能耗，减少废水、废气、废渣排放，采用乙酸乙酯低毒易处理、易回收的溶媒做层析结晶溶媒，不仅清场快捷、降低成品、有机溶剂残留的风险，也有效降低职业卫生危害，达到节能降耗环保的卓效，同时维生素D2系列生产过程中所产生的尾油尾料该品种自身所附含光甾醇、速甾醇等衍生产物，可进一步深研探寻出高价值的医药中间体。
附图说明
图1为本发明所述的维生素D2生产工艺的流程图
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将10公斤麦角甾醇和300L甲醇加入配料罐中，开启搅拌升温至32℃，配成浓度为3wt％的光反应溶液，保温1.5小时，随后将光反应溶液经流量计通过正通氮气的光源功率为20kw 的紫外线照射器进行光化学反应，控制光反应溶液的温度为50℃，光反应溶液的流量控制在 120L/h，然后将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩，将浓缩物转入冷藏搅拌罐中于-16℃冷冻结晶10h，过滤回收未反应的原料，将过滤液于60℃、-0.08Mpa的条件下反应2小时得到 1.5公斤转化油，转化油经液相检测其中维生素D2的含量为80wt％；将1.5公斤转化油和3 倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解，随后注入装填三氧化二铝的层析柱中，至溶解的转化油全部渗入三氧化二铝后开始加入乙酸乙酯进行洗脱分离，分段收集，用薄板层析法检查纯维生素D2组分，直至维生素D2完全洗出，将层析所得产品段在25℃的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油，层析油经液相检测其中维生素D2的含量为92wt％；将层析油与2 倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解，于3℃的温度下静置结晶12h，随后将结晶液过滤收集结晶，用乙酸乙酯淋洗结晶2次，抽干，得到精制维生素D2湿品；真空干燥，得到维生素D2成品，纯度为99％，将维生素D2成品用三维混合机混合20分钟，定量分装后封袋包装。
实施例2
将15公斤麦角甾醇、350L甲醇和280L环己烷加入配料罐中，开启搅拌升温至30℃，配成浓度为2wt％的光反应溶液，保温2小时，随后将光反应溶液经流量计通过正通氮气的光源功率为30kw的紫外线照射器进行光化学反应，控制光反应溶液的温度为40℃，光反应溶液的流量控制在110L/h，然后将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩，将浓缩物转入冷藏搅拌罐中于-15℃冷冻结晶8h，过滤回收未反应的原料，将过滤液于65℃、-0.09Mpa的条件下反应1.5小时得到1.8公斤转化油，转化油经液相检测其中维生素D2的含量为83wt％；将转化油和2倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解，随后注入装填三氧化二铝的层析柱中，至溶解的转化油全部渗入三氧化二铝后开始加入乙酸乙酯进行洗脱分离，分段收集，用薄板层析法检查纯维生素D2组分，直至维生素D2完全洗出，将层析所得产品段在30℃的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油，层析油经液相检测其中维生素D2的含量为95wt％；将层析油与2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解，于0℃的温度下静置结晶15h，随后将结晶液过滤收集结晶，用乙酸乙酯淋洗结晶2次，抽干，得到精制维生素D2湿品；真空干燥，得到维生素D2成品，将维生素D2成品用三维混合机混合30分钟，定量分装后封袋包装。
实施例3
将12公斤麦角甾醇和260L乙醇加入配料罐中，开启搅拌升温至35℃，配成浓度为4wt％的光反应溶液，保温1小时，随后将光反应溶液经流量计通过正通氮气的光源功率为25kw的紫外线照射器进行光化学反应，控制光反应溶液的温度为60℃，光反应溶液的流量控制在 130L/h，然后将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩，将浓缩物转入冷藏搅拌罐中于-20℃冷冻结晶5h，过滤回收未反应的原料，将过滤液于70℃、-0.095Mpa的条件下反应1小时得到 1.68公斤转化油，转化油经液相检测其中维生素D2的含量为83wt％；将转化油和2倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解，随后注入装填三氧化二铝的层析柱中，至溶解的转化油全部渗入三氧化二铝后开始加入乙酸乙酯进行洗脱分离，分段收集，用薄板层析法检查纯维生素D2组分，直至维生素D2完全洗出，将层析所得产品段在30℃的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油，层析油经液相检测其中维生素D2的含量为94wt％；将层析油与2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解，于5℃的温度下静置结晶20h，随后将结晶液过滤收集结晶，用乙酸乙酯淋洗结晶2次，抽干，得到精制维生素D2湿品；真空干燥，得到维生素D2成品，将维生素D2成品用三维混合机混合30分钟，定量分装后封袋包装。
实施例4
将5公斤麦角甾醇和140L 2-丙醇加入配料罐中，开启搅拌升温至32℃，配成浓度为3wt％的光反应溶液，保温1.5小时，随后将光反应溶液经流量计通过正通氮气的光源功率为20kw 的紫外线照射器进行光化学反应，控制光反应溶液的温度为55℃，光反应溶液的流量控制在 120L/h，然后将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩，将浓缩物转入冷藏搅拌罐中于-16℃冷冻结晶10h，过滤回收未反应的原料，将过滤液于60℃、-0.08Mpa的条件下反应2小时得到 1.5公斤转化油，转化油经液相检测其中维生素D2的含量为80wt％；将1.5公斤转化油和3 倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解，随后注入装填三氧化二铝的层析柱中，至溶解的转化油全部渗入三氧化二铝后开始加入乙酸乙酯进行洗脱分离，分段收集，用薄板层析法检查纯维生素D2组分，直至维生素D2完全洗出，将层析所得产品段在25℃的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油，层析油经液相检测其中维生素D2的含量为92wt％；将层析油与2 倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解，于3℃的温度下静置结晶12h，随后将结晶液过滤收集结晶，用乙酸乙酯淋洗结晶2次，抽干，得到精制维生素D2湿品；真空干燥，得到维生素D2成品，纯度为99％，将维生素D2成品用三维混合机混合20分钟，定量分装后封袋包装。
Claims (10)
1.一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将麦角甾醇和溶剂加入配料罐中，搅拌升温至30～35℃，配成浓度为2～4wt％的光反应溶液，保温1～2小时；随后将光反应溶液经流量计通过通有氮气的紫外线照射器进行光化学反应，控制光反应溶液的温度为40～60℃，光反应溶液的流量控制在110～140L/h；然后将经光照的反应液减压浓缩，浓缩产物转入冷藏搅拌罐中冷冻结晶，过滤回收未反应的原料，滤液减压浓缩得到转化油；
S2、将步骤S1得到的转化油与乙酸乙酯按体积比1∶1～1∶5的比例加入配液罐中，溶解；随后注入装填三氧化二铝的层析柱中，用乙酸乙酯进行洗脱分离，分段收集，用薄板层析法检查维生素D2组分，直至维生素D2完全洗出，将层析所得产品在20～30℃的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油；
S3、将步骤S2得到的层析油与乙酸乙酯按体积比1∶1.5～1∶2的比例混合至充分溶解，于0～5℃的温度下静置结晶8～20h，随后将结晶液过滤收集晶体，用乙酸乙酯淋洗晶体1～3次，抽干，得到精制维生素D2湿品；
S4、将步骤S3得到的精制维生素D2湿品进行真空干燥，得到维生素D2成品，定量分装后封袋包装。
2.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，步骤S1中所述溶剂为甲醇、乙醇、2-丙醇、环己烷、正己烷和正戊烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，所述紫外线照射器为降膜式紫外照射装置，光源为10～30kw的高压汞灯。
4.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，所述步骤S1中反应液减压浓缩操作包括在10～30℃，-0.095～-0.08Mpa的条件下将反应液减压浓缩至原体积的1/6～1/5。
5.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，所述步骤S1中冷冻结晶温度为-15～-20℃，冷冻结晶时间为5～20h。
6.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，所述步骤S1中滤液减压浓缩包括在40～60℃，-0.095～-0.08Mpa的条件下将滤液保温1～3h。
7.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，所述步骤S1中控制转化油的收率为10～15％，转化油中维生素D2的含量为50～99wt％。
8.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，所述步骤S2中转化油与三氧化二铝的重量比例为1∶13～1∶20。
9.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，所述步骤S4中真空干燥的温度为25～30℃，真空干燥的时间为2～10h。
10.根据权利要求1所述的一种维生素D2的生产工艺，其特征在于，所述步骤S4还包括了将经真空干燥的维生素D2成品混合的过程，混合过程采用三维混合机进行。
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A production process for vitamin D2 Effective date of registration: 20230802 Granted publication date: 20180807 Pledgee: The Great Wall West Bank Limited by Share Ltd. Shifang branch Pledgor: SICHUAN PROVINCE YUXIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2023980050725 |
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