CN101307088B - 一种胆酸偶联物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是一种胆酸偶联物类治疗药物(I)的制备方法。该方法以牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物为起始原料，以2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪或氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐为缩合剂进行反应，经后处理制得(I)。本发明原料价廉易得、反应条件温和、溶剂不需无水处理、操作简便、收率高、反应环境友好。
(式中R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；R表示CH2CH2SO3H、CH2COOH、CH2CH2SO3M、CH2COOM；M表示金属离子)。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，是胆酸偶联物类治疗药物(I)的一种制备方法。
(式中R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；
R表示CH2CH2SO3H、CH2COOH、CH2CH2SO3M、CH2COOM；M表示金属离子)
背景技术
胆酸类化合物广泛存在于人和哺乳动物的胆汁中，为胆汁的主要成分，通过胆酸类化合物的肠肝循环可促进脂肪及脂溶性维生素的吸收。在人体肝脏中，胆酸类化合物是由胆固醇来合成的，当人体肠肝循环受到一些疾病的干扰，使胆酸类化合物的生物代谢受到阻碍，可引起多种肝胆系统疾病，如：胆汁淤积、脂肪肝、胆固醇型结石、胆汁反流性胃炎、胆源性胰腺炎、高脂血症、及各型肝炎等。目前，临床上对于这类肝胆系统疾病的治疗可给予外源性的胆酸类化合物或其氨基酸偶合物。在天然胆汁中，胆酸类化合物多与各种氨基酸以偶合物形式存在，常见的为牛磺胆汁酸和甘氨胆汁酸，而在许多动物胆汁中又以牛磺胆汁酸更为多见，且它们大多为钠盐。由于这类结合型胆汁酸在动物胆汁中含量较少，其大量来源有限，并且结合型胆汁酸为亲水性化合物，提取分离困难，成本较高。目前临床上使用的胆酸偶联物类治疗药物均为通过化学合成得到。已有文献：J Lipid Research 1973，14，367；J Lipid Research 1977，18，404；J Lipid Research 1989，30，771；Acta ChemScand 1963，17，173；Bioorganic & Medicinal Chemistry 1996，4(6)，8 85；Synlett 1995，861；Lipids 1997，32(7)，775；J Am Chem Soc 1937，59，2532；US 5362891；US5508453；US 5565587；中国医药工业杂志2003，34(12)，594；中国药学杂志1997，32(4)，236；CN 1896091等描述了这类胆酸偶联物类治疗药物的制备方法，这些方法按照胆酸类化合物与氨基酸类化合物形成酰胺键的不同策略，可分为以下几种，其合成反应式如下：
方法一：
胆酸类化合物分子中的羧基用氯甲酸酯、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、碳二亚胺(DCC、EDCI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)等缩合剂活化，形成混合酸酐或活性酯，然后再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经后处理得胆酸偶联物类治疗药物。
方法二：
胆酸类化合物在浓硫酸催化下与醇成酯，与水合肼反应得相应的酰肼，经重氮化生成酰基叠氮化合物后再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经常规后处理，得胆酸偶联物类治疗药物。
方法三：
将胆酸类化合物母环上的羟基用甲酰化方法保护，然后与氯化亚砜作用生成相应的酰氯，再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，并经常规后处理，得胆酸偶联物类治疗药物。
方法四：
胆酸类化合物与氯甲酸酯作用，形成混合酸酐后，与酚类化合物(如：对羟基苯丙酮)反应，得相应胆酸类化合物的活性酚酯，再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经后处理得胆酸偶联物类治疗药物。
上述合成方法存在使用原料价格较高、且不易得(如：EEDQ、DCC、DEPC、对羟基苯丙酮等)；反应条件苛刻(需绝对无水溶剂)；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐等不足；使胆酸偶联物类治疗药物的制备成本较高，工业规模制备受到限制。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应条件温和、后处理简便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备胆酸偶联物类治疗药物的合成新方法。
本发明所提出的胆酸偶联物类治疗药物的制备新方法，是以相应的胆酸类化合物为起始原料，在缩合剂存在条件下分别与牛磺酸类或甘氨酸酯类反应，即制备得到相应的胆酸偶联物，其合成路线如下：
(式中R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；R4表示C1～C8脂肪醇；R表示CH2CH2SO3H、CH2COOH、CH2CH2SO3M、CH2COOM；M表示金属离子)
对于上述合成路线，其具体制备方法描述如下：
将胆酸类化合物、牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物溶于合适的溶剂中，加入适量碱，搅拌均匀，分批加入缩合剂，反应一段时间后，经后处理，即制备得到相应的胆酸偶联物。
其中，本发明专利所涉及的胆酸类化合物包括：胆酸(R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH)、去氧胆酸(R1＝H，R2＝H，R3＝α-OH)、石胆酸(R1＝H，R2＝H，R3＝H)、7-酮基石胆酸(R1＝H，R2＝CO，R3＝H)、猪胆酸(R1＝α-OH，R2＝H，R3＝α-OH)、猪去氧胆酸(R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H)、鹅去氧胆酸(R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H)、熊去氧胆酸(R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H)；
牛磺酸类化合物包括：牛磺酸、及其Na盐和K盐；
甘氨酸酯类化合物包括：甘氨酸与C1～C8脂肪醇所形成的酯(如：甲酯、乙酯、丙酯、苄酯、叔丁酯等)、及甘氨酸酯的无机酸盐(如：盐酸盐、硫酸盐等)和有机酸盐(如：对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐等)；
胆酸类化合物与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物缩合反应时的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～1.3；
缩合反应时所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、C1～C6脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3～C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯；
缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、4-甲基吗啉、四丁基氢氧化铵)，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、4-甲基吗啉；碱用量与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；
反应所用缩合剂为：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(简称为CDMT)、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐(简称为DMTMM)，它们的化学结构如下：
所用缩合剂与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0～2.5∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0。
缩合反应温度为0～130℃，优选反应温度为室温～80℃；缩合反应时间为20分钟～48小时，优选反应时间为1～24小时。
胆酸类化合物与牛磺酸类化合物缩合反应的处理方法如下：滤除不溶物，滤液用盐酸或硫酸水溶液调节pH至4～5，减压蒸除溶剂，残余物用水和与水不混溶有机溶剂(如：乙醚、乙酸乙酯、氯仿)萃取，所得水溶液在冷却下用盐酸或硫酸调节pH至1～2，过滤析出的固体，即得牛磺酸与胆酸类化合物的偶联物；此偶联物再与钠或钾氢氧化物、钠或钾碳酸盐、钠或钟碳酸氢盐、钠或钾氯化物、醇钠或醇钾作用，得相应偶联物Na盐或K盐。
胆酸类化合物与甘氨酸酯类化合物缩合反应的处理方法如下：滤除不溶物，滤液减压蒸除溶剂，残余物中加入与水不混溶有机溶剂(如：乙醚、乙酸乙酯、氯仿、甲苯)，有机层依次用盐酸水溶液、NaOH或KOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，减压蒸除有机溶剂后，得胆酸类化合物与甘氨酸酯的偶联物；此偶联物经无机碱与醇的混合溶液水解，酸中和，即得甘氨胆酸偶联物；此偶联物与钠或钾氢氧化物、钠或钾碳酸盐、钠或钾碳酸氢盐作用，得相应偶联物Na盐或K盐。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、“三废”污染少，适合大量制备胆酸偶联物类治疗药物。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 牛磺去氧胆酸及其钠盐的制备
在反应瓶中加入去氧胆酸39.26克(0.1mol)、牛磺酸13.77克(0.11mol)和异丙醇400毫升，室温搅拌至固体全溶，加入无水K2CO3 16.56克(0.12mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐35.98克(0.13mol)，然后室温搅拌反应12小时，反应结束后，滤除不溶物，滤液用10％盐酸水溶液调节pH至4～5，减压蒸除溶剂，残余物用水150毫升和乙酸乙酯150毫升萃取，分出下层水溶液，置冰浴中冷却，用浓盐酸中和水溶液至强酸性，继续搅拌1小时，过滤析出的固体，得牛磺去氧胆酸白色粉末固体45.56克，mp183～185℃，
收率88.0％。
取牛磺去氧胆酸5.0克(0.01mol)，溶于0.44克(0.011mol)氢氧化钠与50毫升甲醇混合溶液中，室温搅拌10分钟，加入100毫升乙醚，0℃冷却过夜，过滤，用少量冰冷的乙醚洗涤滤饼，干燥，得牛磺去氧胆酸钠白色粉末固体4.75克，mp170～172℃，
收率91.0％。
实施例2 牛磺去氧胆酸及其钾盐的制备
操作过程同实施例1，只是将异丙醇用去离子水替代，氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪替代，无水K2CO3用4-甲基吗啉替代，得牛磺去氧胆酸白色粉末固体44.78克，mp182～186℃，
收率86.5％。取牛磺去氧胆酸，用氢氧化钾替代氢氧化钠，即可得牛磺去氧胆酸钾，收率92.5％。
实施例3 牛磺鹅去氧胆酸及其钠盐的制备
操作过程同实施例1，只是将去氧胆酸用鹅去氧胆酸替代，异丙醇用N，N-二甲基甲酰胺替代，无水K2CO3用三乙胺替代，得牛磺鹅去氧胆酸白色粉末固体，收率92.6％。所得牛磺鹅去氧胆酸与甲醇钠的甲醇溶液成盐，得牛磺鹅去氧胆酸钠，mp180～182℃，收率90.2％。
实施例4 牛磺熊去氧胆酸及其钠盐的制备
操作过程同实施例1，只是将去氧胆酸用熊去氧胆酸替代，异丙醇用乙酸乙酯替代，无水K2CO3用4-甲基吗啉替代，得牛磺熊去氧胆酸白色粉末固体，mp144～145℃，
收率93.8％。所得牛磺熊去氧胆酸与甲醇钠的甲醇溶液成盐，得牛磺熊去氧胆酸钠白色粉末固体，mp202～203.5℃，收率89.7％。
实施例5 牛磺猪去氧胆酸及其钠盐的制备
操作过程同实施例3，只是将鹅去氧胆酸用猪去氧胆酸替代，得牛磺猪去氧胆酸白色粉末固体，mp167～169℃，
收率92.6％。相同方法形成钠盐，得牛磺猪去氧胆酸钠白色粉末固体，mp200～202℃，收率94.2％。
实施例6 牛磺胆酸及其钠盐的制备
操作过程同实施例1，只是将去氧胆酸用胆酸替代，异丙醇用四氢呋喃替代，氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪替代，无水K2CO3用4-甲基吗啉替代，得牛磺胆酸白色粉末固体，mp123～125℃，
收率88.9％。所得牛磺胆酸与碳酸氢钠的甲醇水溶液成盐，得牛磺胆酸钠白色粉末固体，mp182～184℃，
收率90.1％。
实施例7 牛磺石胆酸及其钠盐的制备
操作过程同实施例6，只是将胆酸用石胆酸替代，得牛磺石胆酸白色粉末固体，mp210～212℃，
收率87.5％。相同方法形成钠盐，得牛磺石胆酸钠白色粉末固体，mp203～205℃，收率89.4％。
实施例8 甘氨去氧胆酸及其钠盐的制备
在反应瓶中加入去氧胆酸39.26克(0.1mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐14.66克(0.105mol)、无水K2CO315.18克(0.11mol)和N，N-二甲基甲酰胺280毫升，搅拌均匀后，分批加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐29.06克(0.105mol)，然后室温搅拌反应2小时。反应结束后，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，残余物中加入乙酸乙酯150毫升，乙酸乙酯层依次用10％盐酸水溶液30毫升、5％NaOH水溶液36毫升、饱和NaCl水溶液30毫升洗涤，无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得去氧胆酰甘氨酸乙酯偶联物47.30克。将此偶联物溶于4.4克(0.11mol)氢氧化钠与100毫升甲醇混合溶液中，升温回流搅拌反应1小时，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物中加入200毫升去离子水，搅拌均匀后，用10％盐酸水溶液调节混合液pH至强酸性，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，干燥，得甘氨去氧胆酸白色粉末固体42.72克，mp189～190℃，
收率95.0％。
取甘氨去氧胆酸4.50克(0.01mol)，悬浮于去离子水50毫升中，加入0.925克(0.011mol)碳酸氢钠，室温搅拌10分钟，减压蒸除水溶液，残余物中加入95％乙醇110毫升，升温回流至固体全溶，冷却至40℃以下，加入乙醚150毫升，0℃冷却过夜，过滤，用少量冰冷的乙醚洗涤滤饼，干燥，得甘氨去氧胆酸钠白色粉末固体4.36克，mp246～249℃，
收率92.5％。
实施例9 甘氨鹅去氧胆酸及其钾盐的制备
操作过程同实施例8，只是将去氧胆酸用鹅去氧胆酸替代，无水K2CO3用三乙胺替代，N，N-二甲基甲酰胺用乙酸乙酯替代，得甘氨鹅去氧胆酸白色粉末固体，mp115～117℃，收率94.2％。所得甘氨鹅去氧胆酸与碳酸钾水溶液成盐，得甘氨鹅去氧胆酸钟，mp158～163℃，收率91.3％。
实施例10 甘氨熊去氧胆酸的制备
操作过程同实施例8，只是将去氧胆酸用熊去氧胆酸替代，无水K2CO3用4-甲基吗啉替代，氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪替代，N，N-二甲基甲酰胺用四氢呋喃替代，得甘氨熊去氧胆酸白色粉末固体，mp221～223℃，
收率92.7％。所得牛磺熊去氧胆酸与甲醇钠的甲醇溶液成盐，得牛磺熊去氧胆酸钠白色粉末固体，mp202～203.5℃，收率89.7％。
实施例11 甘氨猪去氧胆酸及其钠盐的制备
操作过程同实施例9，只是将鹅去氧胆酸用猪去氧胆酸替代，得甘氨猪去氧胆酸白色粉末固体，mp163～165℃，收率89.1％。相同方法形成钠盐，得甘氨猪去氧胆酸钠白色粉末固体，mp178～180℃，收率90.9％。
实施例12甘氨胆酸及其钠盐的制备
操作过程同实施例8，只是将去氧胆酸用胆酸替代，无水K2CO3用4-甲基吗啉替代，N，N-二甲基甲酰胺用乙酸乙酯替代，得甘氨胆酸白色粉末固体，mp142～144℃，收率93.9％。甘氨胆酸与氢氧化钠水溶液成盐，得甘氨胆酸钠白色粉末固体，
收率90.1％。
实施例13 甘氨石胆酸及其钠盐的制备
操作过程同实施例12，只是将胆酸用石胆酸替代，得甘氨石胆酸白色粉末固体，mp183～185℃，收率90.8％。
本发明不限于上述实施例。
Claims (9)
1.一种胆酸偶联物类治疗药物(I)的制备方法
式中R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；R表示CH2CH2SO3H、CH2CH2SO3M、CH2COOH、CH2COOM；M表示金属离子；
其特征在于：
将胆酸类化合物与牛磺酸、牛磺酸Na盐或K盐、甘氨酸C1～C8脂肪醇酯、或甘氨酸C1～C8脂肪醇酯的无机酸盐或有机酸盐溶于合适的溶剂中，加入适量碱，搅拌均匀，分批加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪或氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐，反应一段时间后，经后处理，即制备得到相应的牛磺胆酸类偶联物或甘氨胆酸类偶联物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述胆酸类化合物选自：胆酸、去氧胆酸、石胆酸、7-酮基石胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述甘氨酸C1～C8脂肪醇酯无机酸盐选自：盐酸盐或硫酸盐；甘氨酸C1～C8脂肪醇酯有机酸盐选自：对甲苯磺酸盐或甲烷磺酸盐。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于胆酸类化合物与牛磺酸、牛磺酸Na盐或K盐、甘氨酸C1～C8脂肪醇酯、或甘氨酸C1～C8脂肪醇酯无机酸盐或有机酸盐缩合反应时的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应时所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、C1～C6脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3～C8脂肪酮、苯、正庚烷或甲苯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱用量与牛磺酸、牛磺酸Na盐或K盐、甘氨酸C1～C8脂肪醇酯、或甘氨酸C1～C8脂肪醇酯无机酸盐或有机酸盐的摩尔投料比为1.0～4.5∶1.0。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪或氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0～2.5∶1.0。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应温度为0～130℃；缩合反应时间为20分钟～48小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于胆酸类化合物与牛磺酸、牛磺酸Na盐或K盐、甘氨酸C1～C8脂肪醇酯、或甘氨酸C1～C8脂肪醇酯的无机酸盐或有机酸盐缩合反应的后处理方法如下：
胆酸类化合物与牛磺酸、牛磺酸Na盐或K盐缩合反应的处理方法为：滤除不溶物，滤液用盐酸或硫酸水溶液调节pH至4～5，减压蒸除溶剂，残余物用水和与水不混溶有机溶剂萃取，所得水溶液在冷却下用盐酸或硫酸调节pH至1～2，过滤析出的固体，即得牛磺酸与胆酸类化合物的偶联物；此偶联物再与钠或钾氢氧化物、钠或钾碳酸盐、钠或钾碳酸氢盐、钠或钾氯化物、醇钠或醇钾作用，得相应偶联物Na盐或K盐；
胆酸类化合物与甘氨酸C1～C8脂肪醇酯、甘氨酸C1～C8脂肪醇酯无机酸盐或有机酸盐缩合反应的处理方法为：滤除不溶物，滤液减压蒸除溶剂，残余物中加入与水不混溶有机溶剂，有机层依次用盐酸水溶液、NaOH或KOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，减压蒸除有机溶剂后，得胆酸类化合物与甘氨酸酯的偶联物；此偶联物经无机碱与醇的混合溶液水解，酸中和，即得甘氨胆酸偶联物；此偶联物与钠或钾氢氧化物、钠或钾碳酸盐、钠或钾碳酸氢盐作用，得相应偶联物Na盐或K盐。
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| CN103012538A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种甘氨胆酸的精制方法 |
| CN103183716B (zh) * | 2011-12-31 | 2015-06-24 | 山东天绿制药有限公司 | 一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法 |
| CN102718829B (zh) * | 2012-05-23 | 2016-06-08 | 杭州宝积生物科技有限公司 | 牛磺熊去氧胆酸钠的制备方法 |
| CN103012539B (zh) * | 2012-12-10 | 2015-10-14 | 辽宁百隆生物工程有限公司 | 用含量98.5%的熊去氧胆酸生产牛磺熊去氧胆酸的生产方法 |
| CN103739703B (zh) * | 2014-02-11 | 2015-07-15 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 甘胆酸免疫原、抗甘胆酸特异性抗体及检测试剂 |
| CN104844677A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-08-19 | 广州市盈宇医药科技有限公司 | 一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法 |
| CN110483609A (zh) * | 2015-12-21 | 2019-11-22 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法 |
| CN109021056B (zh) * | 2017-06-09 | 2021-03-09 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 法尼酯x受体激动剂 |
| CN109021057B (zh) * | 2017-06-09 | 2021-02-23 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种法尼酯x受体激动剂 |
| CN109776649A (zh) * | 2019-03-14 | 2019-05-21 | 美药星（南京）制药有限公司 | 一种牛磺胆酸钠的精制方法 |
| IT201900005906A1 (it) * | 2019-04-16 | 2020-10-16 | Dipharma Francis Srl | Procedimento di preparazione di coniugati di un acido colanico |
| EP4011899A4 (en) * | 2019-08-06 | 2022-09-28 | Huang, Qiang | DEOXYCHOLIC ACID COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| CN111635447B (zh) * | 2020-06-22 | 2022-07-01 | 百顺药业有限公司 | 一种从牛胆汁中提取高纯度结合胆汁酸的方法 |
| CN112588319A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-02 | 重庆极泽生物科技有限公司 | 硅烷的应用以及其催化下牛磺熊去氧胆酸的合成 |
| CN112645998B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-08-18 | 重庆极泽生物科技有限公司 | 硼酸酯催化下合成牛磺熊去氧胆酸的方法 |
| CN113234215B (zh) * | 2021-04-09 | 2022-02-15 | 华南理工大学 | 一种阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽及其制备方法与应用 |
| CN114539343B (zh) * | 2022-03-10 | 2024-03-19 | 江苏东南纳米材料有限公司 | 一种甘氨胆酸的制备方法 |
| CN116570601A (zh) * | 2023-05-06 | 2023-08-11 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1896091A (zh) * | 2005-07-11 | 2007-01-17 | 张保刚 | 一种猪磺脱氧胆酸的制备方法 |
-
2008
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1896091A (zh) * | 2005-07-11 | 2007-01-17 | 张保刚 | 一种猪磺脱氧胆酸的制备方法 |
Also Published As
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