CN101503454A - 用于制备胆酸偶联物的化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了胆酸类化合物活性硫酯(I)，还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备胆酸偶联物类治疗药物中的应用。(式中R1，R2，R3表示H、α－OH、β－OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；R4表示2－吡啶基、2－苯并噻唑基)。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及胆酸类化合物活性硫酯(I)，其制备方法和在制备胆酸偶联物类治疗药物中的应用。
(式中R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；R4表示2-吡啶基、2-苯并噻唑基)。
背景技术
胆酸类化合物广泛存在于人和哺乳动物的胆汁中，为胆汁的主要成分，通过胆酸类化合物的肠肝循环可促进脂肪及脂溶性维生素的吸收。在人体肝脏中，胆酸类化合物由胆固醇合成，当人体肠肝循环受到一些疾病的干扰，使胆酸类化合物的生物代谢受到阻碍，可引起多种肝胆系统疾病，如：胆汁淤积、脂肪肝、胆固醇型结石、胆汁反流性胃炎、胆源性胰腺炎、高脂血症、及各型肝炎等。目前，临床上对于这类肝胆系统疾病的治疗一般是给予外源性的胆酸类化合物或其氨基酸偶合物。在天然胆汁中，胆酸类化合物多与各种氨基酸以偶合物形式存在，常见的为牛磺胆汁酸和甘氨胆汁酸，而在许多动物胆汁中又以牛磺胆汁酸更为多见，且它们大多为钠盐。由于这类结合型胆汁酸在动物胆汁中含量较少，其大量来源有限，并且结合型胆汁酸为亲水性化合物，提取分离困难，成本较高。因此，目前临床上使用的胆酸偶联物类治疗药物均为通过化学合成得到，已有文献：J Lipid Research 1973，14，367；J Lipid Research 1977，18，404；J Lipid Research 1989，30，771；Acta ChemScand 1963，17，173；Bioorganic & Medicinal Chemistry 1996，4(6)，885；Synlett 1995，861；Lipids 1997，32(7)，775；J Am Chem Soc 1937，59，2532；US 5362891；US 5508453；US 5565587；中国医药工业杂志2003，34(12)，594；中国药学杂志1997，32(4)，236；CN 1896091等描述了这类胆酸偶联物类治疗药物的制备方法，这些方法按照胆酸类化合物与氨基酸类化合物形成酰胺键的不同策略，可分为以下几种方法：
方法一：
胆酸类化合物分子中的羧基用氯甲酸酯、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、碳二亚胺(DCC、EDCI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)等缩合剂活化，形成混合酸酐或活性酯，然后再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经后处理得胆酸偶联物类治疗药物。
方法二：
胆酸类化合物在浓硫酸催化下与醇成酯，与水合肼反应得相应的酰肼，经重氮化生成酰基叠氮化合物后再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经常规后处理，得胆酸偶联物类治疗药物。
方法三：
将胆酸类化合物母环上的羟基用甲酰化方法保护，然后与氯化亚砜作用生成相应的酰氯，再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，采用常规后处理方法，得胆酸偶联物类治疗药物。
方法四：
胆酸类化合物与氯甲酸酯作用，形成混合酸酐后，与酚类化合物(如：对硝基苯酚、对羟基苯丙酮等)反应，形成相应的胆酸类化合物活性酚酯，再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经后处理得胆酸偶联物类治疗药物。
上述合成方法存在使用原料价格较高、且不易得(如：EEDQ、DEPC、对羟基苯丙酮等)；反应条件苛刻(需绝对无水溶剂)；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐等不足；使胆酸偶联物类治疗药物的制备成本较高，工业规模制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、“绿色环保”的胆酸偶联物类治疗药物合成方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一种新型的用于制备胆酸偶联物类治疗药物的关键中间体——胆酸类化合物活性硫酯(I)；
本发明的另一目的在于公开该类新型化合物的制备方法；
本发明的第三个目的在于公开该类关键中间体在制备胆酸偶联物类治疗药物中的应用。
本发明所提供的胆酸类化合物活性硫酯(I)的化学结构式为：
(式中R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；R4表示2-吡啶基、2-苯并噻唑基)。
本发明所提出的胆酸类化合物活性硫酯(I)可利用胆酸类化合物与相应巯基化合物或二硫化合物在缩合剂存在条件下制备得到，所得活性硫酯(I)可用于制备胆酸偶联物类治疗药物，其合成路线如下：
(式中R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；R4表示2-吡啶基、2-苯并噻唑基；R5表示C1～C8脂肪醇)
上述化学反应式给出的胆酸类化合物活性硫酯(I)及其用于制备胆酸偶联物类治疗药物的合成方法，其具体步骤为：
A)以胆酸类化合物为起始原料，与巯基化合物或二硫化合物经缩合反应，制得胆酸类化合物活性硫酯(I)；
B)由步骤A)得到的活性硫酯(I)与牛磺酸类化合物发生氨解反应，得牛磺酸胆酸类化合物偶联物(II)；
C)由步骤A)得到的活性硫酯(I)与甘氨酸酯类化合物发生氨解反应，得甘氨酸酯胆酸类化合物偶联物，经水解后得甘氨酸胆酸类化合物偶联物(III)。
本合成方法的各步骤具体描述如下：
步骤A)：胆酸类化合物与巯基化合物或二硫化合物在碱性和适当溶剂条件下，经缩合剂作用发生缩合反应，得胆酸类化合物活性硫酯(I)。其中胆酸类化合物包括：胆酸(R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH)、去氧胆酸(R1＝H，R2＝H，R3＝α-OH)、石胆酸(R1＝H，R2＝H，R3＝H)、7-酮基石胆酸(R1＝H，R2＝CO，R3＝H)、猪胆酸(R1＝α-OH，R2＝H，R3＝α-OH)、猪去氧胆酸(R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H)、鹅去氧胆酸(R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H)、熊去氧胆酸(R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H)；
巯基化合物包括：2-巯基吡啶、2-巯基苯并噻唑；二硫化合物包括：2，2′-二硫二吡啶、2，2′-二硫二苯并噻唑；
缩合反应所用溶剂为：乙醚、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3～C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲苯；
胆酸类化合物与巯基化合物或二硫化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0，优选摩尔投料比为1.0:1.0～1.3；
缩合反应所用碱为有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、4-甲基吗啉、四丁基氢氧化铵)，优选碱为：三乙胺、N-甲基吗啉；碱与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0:1.0；
反应所用缩合剂为三芳基膦类化合物或亚磷酸酯类化合物，优选缩合剂为三苯基膦、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丁酯；所用缩合剂与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0～2.5:1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0:1.0；
缩合反应温度为0～100℃，优选反应温度为室温～55℃；缩合反应时间为30分钟～12小时，优选反应时间为1～3小时。
步骤B)：活性硫酯(I)与牛磺酸类化合物在碱性条件下发生氨解反应，得牛磺酸胆酸类化合物偶联物(II)。其中活性硫酯(I)与牛磺酸类化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0，优选摩尔投料比为1.0:1.0～1.5；氨解反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、4-甲基吗啉、四丁基氢氧化铵)，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、4-甲基吗啉；碱用量与牛磺酸类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0:1.0；氨解反应温度为0～100℃，优选反应温度为室温～35℃；氨解反应时间为2～48小时，优选反应时间为4～12小时。
步骤C)：活性硫酯(I)与甘氨酸酯类化合物在碱性条件下发生氨解反应，得甘氨酸酯胆酸类化合物偶联物，经水解和酸中和得甘氨酸胆酸类化合物偶联物(III)。其中甘氨酸酯类化合物包括：甘氨酸与C1～C8脂肪醇所形成的酯(如：甲酯、乙酯、丙酯、苄酯、叔丁酯等)及甘氨酸酯的无机酸盐(如：盐酸盐、硫酸盐等)和有机酸盐(如：对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐等)；活性硫酯(I)与甘氨酸酯类化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0，优选摩尔投料比为1.0:1.0～1.5；氨解反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、4-甲基吗啉、四丁基氢氧化铵)，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、4-甲基吗啉；碱用量与甘氨酸酯类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0:1.0；氨解反应温度为0～100℃，优选反应温度为室温～35℃；氨解反应时间为2～48小时，优选反应时间为4～20小时；所得甘氨酸酯胆酸类化合物偶联物经无机碱水溶液与醇的混合溶液水解，再用酸中和得甘氨胆酸偶联物(III)。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、“三废”污染少，适合大量制备胆酸偶联物类治疗药物。
具体实施方式
实施例1 熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯的制备
在反应瓶中加入熊去氧胆酸15.7克(0.04mol)、亚磷酸三乙酯8.0克(0.048mol)、2，2′-二硫二苯并噻唑16.0克(0.048mol)和乙酸乙酯100毫升，室温搅拌反应1小时后，滴加7.0毫升三乙胺溶于20毫升乙酸乙酯的溶液，滴毕，升温至35～40℃反应2.5小时，反应毕，冷却至室温，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(洗脱剂：氯仿：丙酮：乙酸＝20：1：1(v/v))，得熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯的淡黄色油状液体19.3克，收率89.0％。1HNMR(CDCl3)δ：8.03(dd，J1＝0.8Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H4)，7.91(dd，J1＝0.8Hz，J2＝7.2Hz，1H，Ar-H7)，7.52～7.41(m，2H，Ar-H5，Ar-H6)，3.67～3.60(m，2H，C7-H，C3-H)，2.87～2.80(m，1H，C23-H)，2.78～2.65(m，1H，C23-H)，0.98(d，J＝6.0Hz，2H，CH3-21)，0.94(s，CH3-19)，0.68(s，CH3-18)；ESI-MS(m/z)：564.3(M+Na)+，542.4(M+H)+。
实施例2 牛磺熊去氧胆酸的制备
将牛磺酸3.0克(0.024mol)、氢氧化钠0.88克(0.024mol)和水40毫升加入反应瓶中，搅拌均匀，冰水浴冷却至0～10℃，滴加入熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯10.8克(0.02mol)溶于30毫升四氢呋喃的溶液，室温搅拌反应8小时，反应毕，蒸除有机溶剂，用10％盐酸调节水溶液pH至3～4，乙酸乙酯2×20毫升萃取，所得水层减压浓缩剩约20毫升，用浓盐酸调至pH1～2，加入少量晶种，于0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，再用丙酮-水(12∶1)重结晶，得牛磺熊去氧胆酸白色粉末固体7.5克，mp144～145℃，(c＝2.0，EtOH)，收率78.6％。纯度99.2％(HPLC归一化法)。1HNMR(400MHz，D2O)δ：3.65～3.62(m，2H，C7-H，C3-H)，3.60(t，J＝7.2Hz，2H，CH2NH)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H，CH 2SO3H)，2.37～2.33(m，1H，C23-H)，2.24～2.21(m，1H，C23-H)，2.08～2.05(m，1H，C12-Hβ)，1.98～1.75(m，5H，C16-Hα，C15-Hα，C6-Hβ，C1-Hα，C22-Hβ)，1.69～1.58(m，5H，C2-Hβ，C4-Hα，C6-Hα，C4-Hβ，C5-Hβ)，1.55～1.43(m，5H，C8-Hβ，C9-Hα，C11-Hα，C15-Hβ，C20-H)，1.42～1.22(m，6H，C22-Hα，C16-Hβ，C11-Hβ，C14-Hα，C2-Hα，C12-Hα)，1.17～1.07(m，2H，C17-Hα，C1-Hβ)，1.01(d，J＝4.2Hz，3H，CH3-21)，0.99(s，3H，CH3-19)，0.75(s，3H，CH3-18)；13CNMR(100MHz，D2O)δ：179.2，73.5，73.4，58.2，57.3，52.5，46.1，45.7，44.9，42.8，41.9，39.4，38.8，37.9，37.8，37.6，364，35.4，34.4，32.3，31.0，29.2，26.0，24.0，21.1，14.7；ESI-MS(m/z，-Q)：498.3(M-H)-。
实施例3 甘氨熊去氧胆酸的制备
在反应瓶中加入甘氨酸乙酯盐酸盐3.35克(0.024mol)、三乙胺3.34毫升(0.024mol)和乙酸乙酯35毫升，搅拌均匀后，置冰水浴冷却至0～10℃，滴加入熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯10.8克(0.02mol)溶于乙酸乙酯30毫升的溶液，室温搅拌反应过夜，反应毕，滤除不溶物，乙酸乙酯溶液依次用5％NaOH水溶液36毫升、10％盐酸水溶液30毫升、饱和NaCl水溶液30毫升洗涤，无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得熊去氧胆酰甘氨酸乙酯偶联物粗品。所得粗品溶于氢氧化钠0.8克(0.02mol)、水20毫升和甲醇30毫升的混合溶液中，室温搅拌反应3小时，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物中加入40毫升去离子水，搅拌均匀后，用10％盐酸水溶液调节混合液pH至强酸性，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，干燥，得甘氨熊去氧胆酸白色粉末固体7.33克，mp230～232℃，
(c＝1.0，EtOH)，收率81.6％，纯度99.3％(HPLC归一化法)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.45(brs，1H，COOH)，8.09(t，J＝6.0Hz，1H，NHCH2COOH)，3.70(d，J＝6.0Hz，2H，CH2COOH)，0.89(d，J＝64Hz，3H，CH3-21)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.61(s，3H，CH3-18)；ESI-MS(m/z，-Q)：448.0(M-H)-。
实施例4 鹅去氧胆酸-2-巯基吡啶酯的制备
操作过程同实施例1，只是将熊去氧胆酸用鹅去氧胆酸替代，亚磷酸三乙酯用三苯基膦替代，2，2′-二硫二苯并噻唑用2，2′-二硫二吡啶替代，乙酸乙酯用四氢呋喃替代，得鹅去氧胆酸-2-巯基吡啶酯的淡黄色油状液体，收率78.7％；ESI-MS(m/z)：486.1(M+H)+。
实施例5 牛磺鹅去氧胆酸的制备
操作过程同实施例2，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用鹅去氧胆酸-2-琉基吡啶酯替代，得牛磺鹅去氧胆酸白色粉末固体，mp133～135℃，收率76.2％，纯度98.9％(HPLC归一化法)。1HNMR(D2O)δ：3.87(m，1H，C7-H)，3.57(t，J＝7.2Hz，2H，CH2NH)，3.48(m，1H，C3-H)，3.07(t，J＝7.2Hz，2H，CH 2SO3H)，2.34～2.29(m，1H，C23-H)，2.19～2.16(m，1H，C23-H)，2.14～2.07(m，1H，C4-Hα)，1.96～1.94(m，3H，C16-Hα，C12-Hβ，C6-Hβ)，1.86～1.82(m，2H，C1-Hα，C9-Hα)，1.72～1.62(m，4H，C15-Hα，C22-Hβ，C4-Hβ，C2-Hβ)，1.59～1.51(m，2H，C6-Hα，C11-Hα)，1.49～1.32(m，6H，C8-Hβ，C20-H，C22-Hα，C14-Hα，C5-Hβ，C2-Hα)，1.30～1.21(m，4H，C12-Hα，C16-Hβ，C11-Hβ，C17-Hα)，1.12～0.98(m，2H，C15-Hβ，C1-Hβ)，0.97(d，J＝4.2Hz，3H，CH3-21)，0.92(s，3H，CH3-19)，0.67(s，3H，CH3-18)；13CNMR(100MHz，D2O)δ：179.5，74.7，71.2，58.0，53.1，52.9，45.3，44.5，42.5，42.4，41.6，38.5，38.3，38.0，37.7，37.4，35.7，35.5，34.7，32.9，30.1，26.6，26.0，23.8，21.3，14.8；ESI-MS(m/z，-Q)：498.1(M-H)-。
实施例6 甘氨鹅去氧胆酸的制备
操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用鹅去氧胆酸-2-巯基吡啶酯替代，得甘氨鹅去氧胆酸白色粉末固体，mp168～170℃，收率77.3％，
(c＝1.0，EtOH)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(brs，1H，COOH)，8.09(t，J＝6.0Hz，1H，NHCH2CO OH)，3.70(d，J＝6.0Hz，2H，CH2COOH)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-21)，0.84(s，3H，CH3-19)，0.60(s，3H，CH3-18)；ESI-MS(m/z，-Q)：448.1(M-H)-。
实施例7 猪去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯的制备
操作过程同实施例1，只是将熊去氧胆酸用猪去氧胆酸替代，亚磷酸三乙酯用三苯基膦替代，2，2′-二硫二苯并噻唑用2-巯基苯并噻唑替代，乙酸乙酯用乙腈替代，得猪去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯的淡黄色油状液体，收率85.8％；ESI-MS(m/z)：542.2(M+H)+。
实施例8 牛磺猪去氧胆酸的制备
操作过程同实施例2，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用猪去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得牛磺猪去氧胆酸白色粉末固体，mp198～200℃，
(c＝0.5，EtOH)，收率75.26％，纯度98.9％(HPLC归一化法)。1HNMR(D2O)δ：4.12(m，1H，C6-H)，3.69(m，1H，C3-H)，3.60(t，J＝7.2Hz，2H，CH2NH)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H，CH 2SO3H)，2.39～2.31(m，1H，C23-H)，2.25～2.16(m，1H，C23-H)，2.07～1.91(m，2H，C4-Hα，C16-Hα，)，1.83～1.76(m，3H)，1.75～1.66(m，4H)，1.53～1.32(m，7H)，1.31～1.17(m，8H)，1.02(d，J＝4.8Hz，3H，CH3-21)，0.99(s，3H，CH3-19)，0.73(s，3H，CH3-18)；13CNMR(100MHz，D2O)δ：179.4，74.0，70.8，58.7，52.8，50.7，45.7，43.0，42.7，38.7，38.5，38.3，38.2，37.8，36.8，35.9，34.7，33.2，32.6，31.1，30.7，27.1，26.5，23.9，21.4，15.1；ESI-MS(m/z，-Q)：498.1(M-H)-。
实施例9 甘氨猪去氧胆酸的制备
操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用猪去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得甘氨猪去氧胆酸白色粉末固体，mp163～165℃，收率83.0％，
(c＝1.0，EtOH)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.43(brs，1H，COOH)，8.08(t，J＝6.0Hz，1H，NHCH2CO OH)，3.71(d，J＝6.0Hz，2H，CH2COOH)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-21)，0.84(s，3H，CH3-19)，0.61(s，3H，CH3-18)；ESI-MS(m/z，-Q)：448.3(M-H)-。
实施例10 胆酸-2-苯并噻唑硫酯的制备
操作过程同实施例1，只是将熊去氧胆酸用胆酸替代，亚磷酸三乙酯用三苯基膦替代，乙酸乙酯用四氢呋喃替代，得胆酸-2-苯并噻唑硫酯的淡黄色油状液体，收率83.6％；ESI-MS(m/z)：558.0(M+H)+。
实施例11 牛磺胆酸的制备
操作过程同实施例2，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得牛磺胆酸白色粉末固体，mp125～128℃，
(c＝2.0，EtOH)，收率78.7％。1HNMR(D2O)δ：3.96(m，1H，C12-H)，3.80(m，1H，C7-H)，3.47(t，J＝7.2Hz，2H，CH2NH)，3.41(m，1H，C3-H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H，CH 2SO3H)，2.25～2.19(m，1H，C23-H)，2.13～2.07(m，1H，C23-H)，2.03～1.97(m，2H，C9-Hα，C4-Hα)，1.96～0.91(m，20H)，0.89(d，J＝4.0Hz，3H，CH3-21)，0.82(s，3H，CH3-19)，0.62(s，3H，CH3-18)；13CNMR(100MHz，D2O)δ：179.9，75.8，74.5，71.0，52.8，49.2，49.0，44.4，44.3，42.6，41.4，38.4，38.2，38.1，37.5，37.1，35.4，34.5，32.3，31.0，30.4，29.4，26.1，25.4，19.8，15.3；ESI-MS(m/z，-Q)：514.0(M-H)-。
实施例12 甘氨胆酸的制备
操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得甘氨胆酸白色粉末固体，mp132～134℃，
(c＝1.0，EtOH)，收率79.7％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(brs，1H，COOH)，8.09(t，J＝6.0Hz，1H，NHCH2CO OH)，3.70(d，J＝6.0Hz，2H，CH2COOH)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-21)，0.81(s，3H，CH3-19)，0.59(s，3H，CH3-18)；ESI-MS(m/z，-Q)：464.2(M-H)-。
实施例13 去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯的制备
操作过程同实施例1，只是将熊去氧胆酸用去氧胆酸替代，亚磷酸三乙酯用三苯基膦替代，乙酸乙酯用四氢呋喃替代，得去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯的淡黄色油状液体，收率80.7％；ESI-MS(m/z)：564.0(M+Na)+。
实施例14 牛磺去氧胆酸的制备
操作过程同实施例2，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得牛磺去氧胆酸白色粉末固体，mp184～186℃，
(c＝1.0，H2O)，收率75.9％。1HNMR(D2O)δ：4.05(m，1H，C12-H)，3.60(m，1H，C3-H)，3.58(t，J＝7.2Hz，2H，CH2NH)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H，CH 2SO3H)，2.40～2.31(m，1H，C23-H)，2.27～2.16(m，1H，C23-H)，1.00(d，J＝4.8Hz，3H，CH3-21)，0.90(s，3H，CH3-19)，0.69(s，3H，CH3-18)；13CNMR(100MHz，D2O)δ：179.6，75.7，74.2，52.8，50.7，49.1，49.0，45.1，38.7，38.4，38.3，38.2，38.1，36.8，36.2，35.0，34.4，32.3，30.9，30.3，30.2，29.0，26.7，26.0，19.5，15.4；ESI-MS(m/z，-Q)：498.0(M-H)-。
实施例15 甘氨去氧胆酸的制备
操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得甘氨去氧胆酸白色粉末固体，mp187～189℃，
(c＝2.0，EtOH)，收率72.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(brs，1H，COOH)，8.11(t，J＝6.0Hz，1H，NHCH2COOH)，3.74(d，J＝6.0Hz，2H，CH2COOH)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-21)，0.86(s，3H，CH3-19)，0.63(s，3H，CH3-18)；ESI-MS(m/z，-Q)：448.3(M-H)-。
实施例16 甘氨石胆酸的制备
操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用石胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得甘氨石胆酸白色粉末固体，mp206～208℃，
(c＝1.0，EtOH)，收率80.2％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.45(brs，1H，COOH)，8.09(t，J＝6.0Hz，1H，NHCH2CO OH)，3.70(d，J＝6.0Hz，2H，CH2COOH)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-21)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.61(s，3H，CH3-18)；ESI-MS(m/z，-Q)：432.0(M-H)-。
实施例17 牛磺-7-酮基石胆酸的制备
操作过程同实施例2，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用7-酮基石胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得牛磺7-酮基石胆酸白色粉末固体，mp225～226℃(dec)， 
(c＝0.5，EtOH)，收率84.5％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.65(t，J＝6.8Hz，2H，CH2SO3H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H，NHCH2)，1.31(s，3H，CH3-19)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-21)，0.76(s，3H，CH3-18)；ESI-MS(m/z，-Q)：496.1(M-H)-。
实施例18 甘氨-7-酮基石胆酸的制备
操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯用7-酮基石胆酸-2-苯并噻唑硫酯替代，得甘氨7-酮基石胆酸白色粉末固体，mp212～214℃，收率86.3％，(c＝1.0，EtOH)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41(brs，1H，COOH)，8.08(t，J＝6.0Hz，1H，NHCH2CO OH)，3.71(d，J＝6.0Hz，2H，CH2COOH)，1.14(s，3H，CH3-19)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-21)，0.61(s，3H，CH3-18)；ESI-MS(m/z，-Q)：446.2(M-H)-。
本发明不限于上述实施例
Claims (10)
1.一类具有如下通式的胆酸类化合物活性硫酯(I)：
其特征在于R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同；R4表示2-吡啶基、2-苯并噻唑基。
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以胆酸类化合物和巯基化合物或二硫化合物为起始原料，在碱性条件下，经缩合反应得活性硫酯(I)。
3.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于胆酸类化合物为：胆酸、去氧胆酸、石胆酸、7-酮基石胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸；巯基化合物为：2-巯基吡啶、2-巯基苯并噻唑；二硫化合物为：2，2′-二硫二吡啶、2，2′-二硫二苯并噻唑。
4.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于缩合反应所用溶剂为：乙醚、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3～C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯。
5.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于胆酸类化合物与巯基化合物或二硫化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0；缩合反应所用碱为有机叔胺类或季铵碱类；碱与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0。
6.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于反应所用缩合剂为三芳基膦类化合物或亚磷酸酯类化合物；缩合剂与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0～2.5:1.0。
7.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于缩合反应温度为0～100℃；缩合反应时间为30分钟～12小时。
8.一种制备胆酸偶联物类治疗药物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
B)胆酸类化合物活性硫酯(I)与牛磺酸类化合物发生氨解反应，得牛磺酸胆酸类化合物偶联物(II)；
C)胆酸类化合物活性硫酯(I)与甘氨酸酯类化合物发生氨解反应，得甘氨酸酯胆酸类化合物偶联物，经水解和酸中和得甘氨酸胆酸类化合物偶联物(III)。
9.如权利要求8所述胆酸偶联物类治疗药物的制备方法，其特征在于，
所述步骤B)中：
活性硫酯(I)与牛磺酸类化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0；氨解反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱用量与牛磺酸类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0；氨解反应温度为0～100℃；氨解反应时间为2～48小时；
所述步骤C)中：
甘氨酸酯类化合物为：甘氨酸与C1～C8脂肪醇所形成的酯及甘氨酸酯的无机酸盐和有机酸盐；活性硫酯(I)与甘氨酸酯类化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0；氨解反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱用量与甘氨酸酯类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0；氨解反应温度为0～100℃；氨解反应时间为2～48小时。
10.如权利要求1所述的化合物在制备胆酸偶联物类治疗药物中的应用。
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