CN104496871A - 一种他卡西醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备他卡西醇的方法。该方法包含如下步骤：以化合物I为起始原料，经过Wittig反应、CBS催化的不对称还原、羟基保护，加氢还原、脱硅醚保护、氧化反应制得化合物VIII，化合物VIII再与已知化合物IX发生Wittig-Horner反应进行偶联，脱羟基保护后得到目标化合物他卡西醇。本发明以廉价原料为起点、简便、安全，避免了光照反应、钠汞齐还原反应等不利于放大的步骤，便于工业化生产。

Description

一种他卡西醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及用于制备他卡西醇的方法。
背景技术
维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。美国科学家一项为期40年的研究发现，每天服用一剂维生素D能把罹患乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的风险降低一半。阳光照射在皮肤上，身体就会产生维生素D，这部分维生素D占身体维生素D供给的90％。
近几年来，越来越多的证据表明，缺乏维生素D可能对身体极其有害。据认为，心脏病、肺病、癌症、糖尿病、高血压、精神分裂症和多发性硬化等疾病形成都与缺乏维生素D密切相关。
他卡西醇(Tacalcitol，别名：他卡西妥、坦卡三醇、他骨化醇，CAS号:57333-96-7)含有活性维生素D3类似体，通过抑制DNA合成及细胞增殖消除寻常性银屑病(俗称牛皮癣)症状。他卡西醇商品名为萌尔夫(Bonalfa)的他卡西醇软膏，于2000年9月日本帝人制药株式会社进口在国内上市，一直作为治疗寻常型银屑病的一线用药，临床效果肯定。
寻常性银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢性易于复发的皮肤病，鳞屑、薄膜和点状出血是该病的三大临床特征。可发生于身体的任何部位，呈对称性分布。目前对于该疾病的治疗主要以外用激素等。经常外用激素类药物可致皮肤萎缩、毛细血管扩张和激素性痤疮等，而应用PUVA疗法可能引起皮肤灼伤、促进皮肤老化和诱发皮肤癌，尤其面部照射可引起白内障、角膜损伤等副作用。银屑病的难治性以及巨大的患者人群，预示着他卡西醇良好的开发前景。
现有已报道的他卡西醇的合成路线有以下几种。
WO9936400报道了以含有VD类似物母核的砜化合物在强碱性条件下与手性的环氧化合物进行偶联构筑侧链，生成的化合物在钠汞齐的作用下脱去砜然后再脱除硅醚保护得到他卡西醇。该合成路线存在诸多不足：1)合成中所用到的含有VD类似物母核的砜化合物需要从VD类似物为原料进行合成，成本较高， 同时VD类似物原料必须进过光照反应才能获得；2)第二步脱砜步骤中用到了钠汞齐试剂，该试剂在放大操作时容易发生危险并且会产生对环境污染较大的金属汞；3)用于构筑侧链的环氧化合物虽然结构简单但由于其沸点很低同时稳定性差并未实现工业化生产，难以实现廉价易得。
Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,121(1-2),399-402；2010报道了与上述路线相似的方法，仅仅将用于构筑侧链的环氧化合物替换为具有手性羟基的对甲苯磺酸酯。与前述路线相似，同样不能避免钠汞齐试剂的使用。
说明书附图中的图1为Tetrahedron(1997),53(13),4703-4714报道的合成路线提供了他卡西醇新的合成方案，该路线以廉价易得的二醇化合物为原料，先对侧链进行修饰然后进行两个片段的偶联最终生成他卡西醇化合物。该路线虽然避免了使用光照反应和钠汞齐，但该方案中仍存在以下不足：1)路线长，不利于工业化生产；2)合成步骤中使用了氰化钠和金属钾这些剧毒或危险性较大的试剂，不利于生产的放大。
综上所述，目前已报道的他卡西醇的合成路线中均存在着制约工业化放大生产的因素。因此，要实现他卡西醇的大量生产必须要寻找一条安全可行的合成路线。
发明内容
本发明要解决的技术问题是涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及用于制备他卡西醇的新方法。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时 间等)。
本发明的制备方法路线图可用说明书附图中的图2表示。
更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：
1)化合物I和II在碱性条件下，有机溶剂中，LiCl作用下，发生Wittig反应，生成化合物III；所述碱可以是无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，叔丁醇钾，所述有机碱选自吡啶、三乙胺，DBU，DIPEA，碱、化合物II、无水氯化锂与化合物I的摩尔投料比为1～5：1～5:1～5:1,优选为1～2：1～1.5:1～2:1；所述反应的溶剂选自DMSO，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合，优选为乙腈，所述反应温度为0～100度，优选为50度。
2）化合物III在CBS催化剂和硼烷醚溶液催化下，还原为化合物IV；所述CBS催化剂为 (R)-Me-CBS，所述硼烷醚溶液为硼烷的四氢呋喃溶液，所述反应溶剂为DMSO，乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMF，甲苯或上述溶剂的任意组合，优选为四氢呋喃，在一优选例中，步骤2中还包括以下步骤，将CBS催化剂的甲苯溶液溶于无水THF，零度下滴加硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后保持温度反应0.5~5小时，将III溶于THF并缓慢滴入反应瓶，反应至TLC检测原料斑点消失；滴加碳酸氢钠的水溶液淬灭反应；常规后处理后，使用硅胶柱层析得化合物IV。
3）化合物IV羟基在碱性条件，酰氯作用下，生成化合物V，所述酰氯选自乙酸酐、乙酰氯或苯甲酰氯，其与化合物IV的摩尔投料比为1~10：1，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，吡啶、三乙胺，三甲胺，反应溶剂选自乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMF，二氧六环，甲苯中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
4）化合物V发生还原反应，生成化合物VI，所述的还原反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；优选为，钯碳氢化型还原反应。
5）化合物VI脱去P1保护基，生成化合物VII，所述的脱保护基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。其中，当P1为硅醚类保护基时，通过四丁基氟化铵脱除，当P1为Bn时，通过催化氢化反应脱除。
6）化合物VII氧化，生成化合物VIII，所述的氧化反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；优选为PDC氧化条件，更优选的，反应体系里还加入三氧化铝，其与化合物VII的重量比为2~10：1。
7）化合物VIII和IX在正丁基锂作用下，有机溶剂中，发生Wittig-Horner反应，生成化合物X；优选的，还包括以下步骤，将化合物IX溶于干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下降温至-60℃，滴加正丁基锂,滴加完毕后保持-60℃下搅拌30分钟，加入化合物VIII的四氢呋喃溶液，加入完毕后自然升温至室温搅拌，反应至TLC检测原料斑点消失；滴加碳酸氢钠的水溶液淬灭反应；常规后处理后，使用硅胶柱层析得化合物IV。
8）化合物X脱保护，得到化合物XI，所述的脱保护基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；优选的，还包括以下步骤，在碱性条件下脱除P1保护基，再通过四丁基氟化铵或催化氢化反应脱除P2保护基，硅胶柱层析得化合物XI；将柱层析后的化合物XI溶于丙酮中，加热至50度形成溶液后静置冷却至室温，析出白色针状晶体，过滤得他卡西醇固体。
其中，P1选自TBDMS， TIPS，TBDPS，Bn； P2选自Ac或Bz。
本发明方法的优点主要在于：
1) 较现有技术，新路线不使用光照反应，更容易放大制备，降低了制备的成本；
2）较现有技术，新路线未使用有较大环境污染的钠汞齐试剂，制备时降低了制备风险,易于放大。
3)较现有技术，新路线中的手性中心由小分子催化的羰基还原反应构筑，立体选择性高，手性催化剂廉价，容易放大制备。
图1：Tetrahedron(1997),53(13),4703-4714报道的他卡西醇的合成路线。
图2：本发明专利申请所公开的他卡西醇的合成路线。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20~35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400 (Varian Mercury- VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如： DCM表示二氯甲烷， DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DBU表示1，8-二恶唑双环， DIPEA表示二异丙基乙基氨。
实施例1：化合物 IIIa的制备
将化合物II(13 g ,66.6 mmol)和无水氯化锂(3.85 g, 88.8 mmol)溶于300 mL乙腈，在氮气保护下滴入三乙胺(10.2 g,88.8mmol)，升温至50度并保持温度反应1小时，加入化合物Ia(14.4 g,44.4 mmol)，保持50℃搅拌10小时，TLC检测原料斑点消失，反应完毕。用200 mL饱和氯化铵溶液将反应淬灭，用200 mL正己烷萃取两次，合并有机相，用200 mL饱和食盐水洗，用200 g无水Na2SO4干燥，加压浓缩得粗品26 g，粗品使用硅胶柱层析得化合物III 14.6 g，收率87%。纯度95%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=6.75 (1H, dd, J=15.4, 5.1 Hz) , 6.41 (1H, d, J=15.4 Hz)  ,4.00 (1H, m) , 2.83(m, 1H, J = 7.0 Hz), 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) , 0.88 (9H, s) ，0.73 (s, 3H)，0.01 (3H, s), 0.01 (3H, s); ESI/MS: m/z = 393.69(M+H)+.
实施例2：化合物 IIIb的制备
将乙腈(400 mL)、氯化锂(7.53 g ,177.6 mmol)和化合物II（26 g，133.2 mmol）加入到干燥的 1 L三口瓶中，在氮气保护下加入三乙胺(22.4 g，221.8 mmol)，加热至50℃反应液溶解至澄清，保持50℃下搅拌 1 h后，加入化合物Ib(14.4 g，44.36 mmol)的二氯甲烷溶液，保持50℃搅拌13小时，TLC检测原料斑点消失，加入500 mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，用300 mL正己烷萃取三次，合并有机相，200 mL饱和NaCl水溶液洗，200 g无水Na2SO4干燥，减压浓缩得20g黄色油状物粗品，过硅胶柱层析得13.8g黄色油状物，收率为79.3%，纯度95%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=6.75 (1H, dd, J=15.4, 5.1 Hz) , 6.41 (1H, d, J=15.4 Hz)  ,4.00 (1H, m) , 2.83(m, 1H, J = 7.0 Hz), 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) , 0.88 (9H, s) ，0.73 (s, 3H)，0.01 (3H, s), 0.01 (3H, s); ESI/MS: m/z = 517.69(M+H)+
实施例3：化合物 IIIc的制备
将乙腈(300 mL)、氯化锂(10.5 g, 250mmol) 和化合物II（4838 g，250 mmol）加入到干燥的 1 L三口瓶中，在氮气保护下加入三乙胺 (38 g，250 mmol)，加热至50℃反应液溶解至澄清，保持50℃下搅拌 1 h后，加入化合物Id (20 g，50 mmol)的二氯甲烷溶液，保持50℃搅拌13小时，TLC检测原料斑点消失，加入500 mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，用300 mL正己烷萃取三次，合并有机相，200 mL饱和NaCl水溶液洗，200 g无水Na2SO4干燥，减压浓缩得16 g黄色油状物粗品，过硅胶柱层析得化合物IIIc 11.4 g，收率为89%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=6.75 (1H, dd, J=15.4, 5.1 Hz) , 6.41 (1H, d, J=15.4 Hz)  ,4.00 (1H, m) , 2.83(m, 1H, J = 7.0 Hz), 1.99-1.23 (m, 15H), 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) ，0.73 (s, 3H); ESI/MS: m/z = 435.77(M+H)+
实施例 4 ：化合物 IIId的制备
将乙腈(400 mL)、氯化锂(10 g ,221 mmol)和化合物II（35 g，175.2 mmol）加入到干燥的 1 L三口瓶中，在氮气保护下加入三乙胺(34 g，339 mmol)，加热至50℃反应液溶解至澄清，保持50℃下搅拌 1 h后，加入化合物Id(20 g，50 mmol)的二氯甲烷溶液，保持50℃搅拌13小时，TLC检测原料斑点消失，加入500 mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，用300 mL正己烷萃取三次，合并有机相，200 mL饱和NaCl水溶液洗，200 g无水Na2SO4干燥，减压浓缩得40g黄色油状物粗品。过硅胶柱层析得23.8g黄色油状物，收率为89.3%，纯度 98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.32-7.30 (m, 5 H), 6.75 (1H, dd, J=15.4, 5.1 Hz) , 6.41 (1H, d, J=15.4 Hz) ，4.60(d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.00 (1H, m) , 2.83(m, 1H, J = 7.0 Hz), 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) ，0.73 (s, 3H); ESI/MS: m/z = 369.55(M+H)+
实施例5：化合物 IIIIa的制备
将60 mL (R)-Me-CBS的甲苯溶液溶于200 mL无水THF，氮气保护下降温至零度下滴加硼烷四氢呋喃溶液（50 mL，50 mmol），滴加完毕后保持温度反应30分钟。将化合物IIIa（12 g，30 mmol）溶于100 mL THF并缓慢滴入反应瓶，保持0度搅拌5 h反应完毕。TLC观测原料斑点消失，向反应液中慢慢加入200 mL NaHCO3水溶液将反应液淬灭,用200 mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用200 mL 饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得43g黄色油状物粗品，粗品使用硅胶柱层析得化合物IVa 11.8 g，收率98%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=5.45 (1H, dd, J=15.0, 7.5 Hz) , 5.37 (1H, dd, J=15.4 Hz,7.0Hz), 4.00 (1H, m) ，3.68（1H，t，J=7.0）, 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) , 0.88 (9H, s) ，0.73 (s, 3H)，0.01 (3H, s), 0.01 (3H, s); ESI/MS: m/z = 395.71(M+H)+.
实施例6：化合物 IVb的制备
将20 mL (R)-Me-CBS的甲苯溶液溶于200 mL无水THF，氮气保护下降温至零度下滴加硼烷四氢呋喃溶液（15 mL，15 mmol），滴加完毕后保持温度反应30分钟。将化合物IIIb（5 g，10 mmol）溶于100 mL THF并缓慢滴入反应瓶，保持0度搅拌0.5 h反应完毕。TLC观测原料斑点消失，向反应液中慢慢加入200 mL NaHCO3水溶液将反应液淬灭,用200 mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用200 mL 饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得10g黄色油状物粗品，粗品使用硅胶柱层析得化合物IVb 4.8 g，收率96%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=5.45 (1H, dd, J=15.0, 7.5 Hz) , 5.37 (1H, dd, J=15.4 Hz,7.0Hz), 4.00 (1H, m) ，3.68（1H，t，J = 7.0）, 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) , 0.88 (9H, s) ，0.73 (s, 3H)，0.01 (3H, s), 0.01 (3H, s); ESI/MS: m/z = 519.69(M+H)+
实施例7：化合物 IVc的制备
将40 mL (R)-Me-CBS的甲苯溶液溶于200 mL无水THF，氮气保护下降温至零度下滴加硼烷四氢呋喃溶液（30 mL，30 mmol），滴加完毕后保持温度反应30分钟。将化合物IIIc（7 g，20 mmol）溶于100 mL THF并缓慢滴入反应瓶，保持0度搅拌3 h反应完毕。TLC观测原料斑点消失，向反应液中慢慢加入200 mL NaHCO3水溶液将反应液淬灭,用200 mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用200 mL 饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得13g黄色油状物粗品，粗品使用硅胶柱层析得化合物IVc 6.8 g，收率97%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=5.45 (1H, dd, J=15.0, 7.5 Hz) , 5.37 (1H, dd, J=15.4 Hz,7.0Hz), 4.00 (1H, m) ，3.68（1H，t，J=7.0）, 1.99-1.23 (m, 15H), 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) ，0.73 (s, 3H); ESI/MS: m/z = 437.77(M+H)+
实施例8：化合物 IVd的制备
将30 mL (R)-Me-CBS的甲苯溶液溶于200 mL无水THF，氮气保护下降温至零度下滴加硼烷四氢呋喃溶液（20 mL，20 mmol），滴加完毕后保持温度反应30分钟。将化合物IIId（6 g，15 mmol）溶于100 mL THF并缓慢滴入反应瓶，保持0度搅拌3 h反应完毕。TLC观测原料斑点消失，向反应液中慢慢加入200 mL NaHCO3水溶液将反应液淬灭,用200 mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用200 mL 饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得11g黄色油状物粗品，粗品使用硅胶柱层析得化合物IVd 5.8 g，收率97%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.32-7.30 (m, 5 H), 5.45 (1H, dd, J=15.0, 7.5 Hz) , 5.37 (1H, dd, J=15.4 Hz,7.0Hz), 4.00 (1H, m) ，4.60(d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.00 (1H, m) , 3.68（1H，t，J=7.0）,2.83(m, 1H, J = 7.0 Hz), 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) ，0.73 (s, 3H); ESI/MS: m/z = 371.55(M+H)+
实施例9：化合物 Va的制备
将化合物IVa(9.8 g, 24.83 mmol)溶于200 mL二氯甲烷溶剂中，加入50 mL，在氮气保护下降温至0℃，向反应液中加入乙酰氯（16.7 mL，248.3 mmol）滴加完毕自然升温至室温，反应4小时反应，至TLC观测原料斑点消失， 向反应液中加入600 mL水将反应淬灭，用200 mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用200mL饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸出甲基叔丁基醚得13g红棕色油状物粗品，硅胶柱层析得到化合物Va 10 g，收率为92%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=5.45 (1H, dd, J=15.0, 7.5 Hz) , 5.37 (1H, dd, J=15.4 Hz,7.0Hz), 4.00 (1H, m) ，3.68（1H，t，J=7.0）,2.20（3H，s），1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) , 0.88 (9H, s) ，0.73 (s, 3H)，0.01 (3H, s), 0.01 (3H, s); ESI/MS: m/z = 437.69(M+H)+.
实施例10 ：化合物 Vb的制备
将化合物IVb(10 g,19.8 mmol)溶于200 mL干燥的二氯甲烷中，加入50 mL干燥的吡啶，在氮气保护下降温至0℃，向反应液中加入苯甲酰氯(14 g,100 mmol),自然升温至室温搅拌5小时，TLC观测原料斑点消失，原料消失，向反应液中加入500 mL水，用200 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用200 mL饱和食盐水洗，100 g无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到油状粗品，硅胶柱层析得到化合物Vb 11 g，收率91%，纯度92%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.03 (2H, d, J=7.7Hz)，7.43 (2H, t,J=7.7 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz),7.68-7.80 (m, 4 H), 7.35-7.50 (m, 6 H), 5.45 (1H, dd, J=15.0, 7.5 Hz) , 5.37 (1H, dd, J=15.4 Hz,7.0Hz), 4.00 (1H, m) ，3.68（1H，t，J=7.0）, 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) , 0.88 (9H, s) ，0.73 (s, 3H)，0.01 (3H, s), 0.01 (3H, s); ESI/MS: m/z = 623.95(M+H)+
实施例11： 化合物 Vc的制备
将化合物IVc(5 g,13.4 mmol)溶于100 mL干燥的二氯甲烷中，加入25 mL干燥的吡啶，在氮气保护下降温至0℃，向反应液中加入苯甲酰氯(7 g,50 mmol),自然升温至室温搅拌5小时，TLC观测原料斑点消失，原料消失，向反应液中加入200 mL水，用200 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用200 mL饱和食盐水洗，100 g无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到油状粗品，硅胶柱层析得到化合物Vc 6.1 g，收率93%，纯度 98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.03 (2H, d, J=7.7Hz)，7.43 (2H, t,J=7.7 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz),7.32-7.30 (m, 5 H), 5.45 (1H, dd, J=15.0, 7.5 Hz) , 5.37 (1H, dd, J=15.4 Hz,7.0Hz), 4.00 (1H, m) ，4.60(d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.00 (1H, m) , 3.68（1H，t，J=7.0）,2.83(m, 1H, J = 7.0 Hz), 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) ，0.73 (s, 3H); ESI/MS: m/z = 475.55(M+H)+
实施例12 ：化合物 VIa的制备
将化合物Va(10 g,22.9 mmol)溶于200 mL甲醇中，加入1 g钯碳催化剂,用氢气置换反应瓶内的气体，保持常压反应至TLC监控原料斑点消失后滤除催化剂，浓缩得粗品。硅胶柱层析得化合物VIa 9.7 g,收率97%，纯度 98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=3.99 (1H, brs) , 3.25 (1H, m), 2.10（3H，s）0.91-0.88 （21H, m）,0.01 (3H, s), -0.01 (3H, s). ESI/MS: m/z = 439.65(M+H)+
实施例13 ：化合物 VIb的制备
将化合物Vb(6.2 g,10 mmol)溶于100 mL甲醇中，加入0.6 g钯碳催化剂,用氢气置换反应瓶内的气体，保持常压反应至TLC监控原料斑点消失后滤除催化剂，浓缩得粗品。硅胶柱层析得化合物VIb 6.0 g,收率95%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.03 (2H, d, J=7.7Hz)，7.43 (2H, t,J=7.7 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz),7.68-7.80 (m, 4 H), 7.35-7.50 (m, 6 H), 4.00 (1H, m) ，3.68（1H，t，J=7.0）, 1.10 (d, 9H, J = 6.5 Hz)，1.06 (3H, d, J=6.3 Hz) , 0.95 (3H, s) , 0.92(3H, t, J=7.4 Hz) ,0.95-0.87（4H，m）, 0.88 (9H, s) ，0.73 (s, 3H)，0.01 (3H, s), 0.01 (3H, s); ESI/MS: m/z = 625.95(M+H)+
实施例14 ：化合物 VIIa的制备
将化合物VIa（8.6 g，20 mmol）溶于100 mL THF中，加入四丁基氟化铵（17.2 g，40 mmol），升温至回流，10小时后，TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入200 mL NH4Cl水溶液淬灭，用200 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100 mL饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品,硅胶柱层析得化合物VIIa 6 g，收率91%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 4.04 (1H, brs,), 3.25 (1H, m,),2.10(3H,s), 0.91 (3H, s,), 0.88 (3H, d, J= 6.5 Hz), 0.874 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.870 (3H, d, J=6.8 Hz). ; ESI/MS: m/z = 325.50(M+H)+
实施例15 ：化合物 VIIb的制备
将化合物VIb（20.6 g，33 mmol）溶于200 mL THF中，加入四丁基氟化铵（37.2 g，82 mmol），升温至回流，10小时后，TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入200 mL NH4Cl水溶液淬灭，用200 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100 mL饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品,硅胶柱层析得化合物VIIb 6 g，收率91%，纯度98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.03 (2H, d, J=7.7Hz)，7.43 (2H, t,J=7.7 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz),4.04 (1H, brs,), 3.25 (1H, m,),2.10(3H,s), 0.91 (3H, s,), 0.88 (3H, d, J= 6.5 Hz,),0.874 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.870 (3H, d, J=6.8 Hz). ; ESI/MS: m/z = 387.57(M+H)+
实施例16： 化合物 VIIIa的制备
将VIIa (10 g,35 mmol)溶于 300 mL二氯甲烷溶剂中,室温下加入20 g三氧化铝和PDC (30 g,70 mmol)，室温搅拌20小时后，TLC观测原料斑点消失，反应完毕。滤除固体，收集滤液，浓缩得粗品,硅胶柱层析得化合物VIIIa 9.8 g, 收率98%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 3.25 (1H, m,),2.10(3H,s), 0.91 (3H, s,), 0.88 (3H, d, J= 6.5 Hz,),0.874 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.870 (3H, d, J=6.8 Hz). ; ESI/MS: m/z = 325.50(M+H)+
实施例17： 化合物 VIIIb的制备
将化合物VIIb (8.5g ，28 mmol)溶于 200 mL干燥的二氯甲烷中，在氮气保护下分批加入PDC (22.6 g,60 mmol)，室温搅拌20小时，TLC观测原料斑点消失，反应完毕。滤除固体，收集滤液，浓缩得粗品。硅胶柱层析得化合物VIIIb 8.2g，收率97%。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ=8.03 (2H, d, J=7.7Hz)，7.43 (2H, t,J=7.7 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.25 (1H, m,),2.10(3H,s), 0.91 (3H, s,), 0.88 (3H, d, J= 6.5 Hz,),0.874 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.870 (3H, d, J=6.8 Hz). ; ESI/MS: m/z = 387.57(M+H)+
实施例18 ：化合物 Xa的制备
将化合物IX (10.5 g,19.44 mmol)溶于170 mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下降温至-60℃，滴加正丁基锂(7.6 mL,19.44 mmol),滴加完毕后保持-60℃下搅拌30分钟，加入化合物VIII(6 g,17.5 mmol)的四氢呋喃溶液，加入完毕后自然升温至室温搅拌2 h，相反应也中加入 300 mL饱和氯化铵溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤一次，蒸出溶剂得到16 g 黄色油状物，柱层析得到无色油状化合物Xa 9.83 g，收率为95%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=6.25 and 6.01 (2H,d,J= 11.3 Hz), 5.17 (1H, m), 4.83 (1H, d, J= 2.6 Hz), 4.37(1H, dd, J=4.0, J=6.6 Hz), 4.18 (1H, m), 3.22 (1H, m),2.11(3H，s) 0.92(3H, d, J= 5.8 Hz), 0.86 (24H, m), 0.52 (3H, s), 0.08 [6H, s], 0.03 (6H, m). ESI/MS: m/z = 688.19(M+H)+
实施例19： 化合物 Xb的制备
将化合物IX(12.5 g,21.44 mmol)溶于180 mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下降温至-60℃，滴加正丁基锂(8.6 mL,21.44 mmol),滴加完毕后保持-60℃下搅拌30分钟，加入化合物VIII(6 g,17.5 mmol)的四氢呋喃溶液，加入完毕后自然升温至室温搅拌2 h，TLC观测原料斑点消失，向反应也中加入 300 mL饱和氯化铵溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤一次，蒸出溶剂得到16 g 黄色油状物，柱层析得到无色油状物10.3 g，收率为97%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.03 (2H, d, J=7.7Hz)，7.43 (2H, t,J=7.7 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz),6.25 and 6.01 (2H,d,J= 11.3 Hz), 5.17 (1H, m), 4.83 (1H, d, J= 2.6 Hz), 4.37(1H, dd, J=4.0, J=6.6 Hz), 4.18 (1H, m), 3.22 (1H, m),2.11(3H，s) 0.92(3H, d, J= 5.8 Hz), 0.86 (24H, m), 0.52 (3H, s), 0.08 （6H, s）, 0.03 (6H, m). ESI/MS: m/z = 750.26(M+H)+
实施例20：化合物 XI的制备
将化合物Xa (9.9 g，14.4 mmol)溶于200 mL甲醇中，搅拌下加入碳酸钾(19.87 g,144 mmol)，室温搅拌5小时，TLC观测原料斑点消失，反应完毕过滤蒸出甲醇，向粗品中加入100 mL四氢呋喃，加入四丁基氟化铵（20 g，72.0 mmol），升温至回流，2小时后TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入200 mL NH4Cl水溶液淬灭，用200 mL 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100 mL 饱和NaCl水溶液洗，200 g无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品，硅胶柱层析得化合物XI 4.5 g，收率96%。将柱层析后的化合物XI溶于80 mL 丙酮中，加热至50度形成溶液后静置冷却至室温，析出白色针状晶体，过滤得他卡西醇固体3.3 g收率75%，纯度99%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=6.34 and 6.00 (2H, d, J= 11.3Hz), 5.27 (1H, b s), 4.94 (1H, bs), 4.35 (1H, m), 4.14 (1H, m), 3.26(1H, m), 0.91 (3H, d, J= 6.2 Hz), 0.88 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.53 (3H, s)。ESI/MS: m/z = 417.64(M+H)+
实施例21：化合物 XI的制备
将化合物Xb(15 g，20 mmol)溶于200 mL甲醇中，加入无水碳酸钾(20 g,150 mmol)，常温反应5小时， TLC观测原料斑点消失，将反应液过滤，蒸掉甲醇浓缩滤液。将浓缩后的滤液溶于200 mL THF，加入四丁基氟化铵(30 g,100 mmol)，升温至回流，2小时后TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入200 mL NH4Cl水溶液淬灭，用200 mL 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100 mL 饱和NaCl水溶液洗，200 g无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品。硅胶柱层析得化合物XI 8 g，收率96%。将柱层析后的化合物XI溶于80 mL 丙酮中，加热至50度形成溶液后静置冷却至室温，析出白色针状晶体，过滤得他卡西醇固体6 g收率75%，纯度99%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=6.34 and 6.00 (2H, d, J= 11.3Hz), 5.27 (1H, b s), 4.94 (1H, bs), 4.35 (1H, m), 4.14 (1H, m), 3.26(1H, m), 0.91 (3H, d, J= 6.2 Hz), 0.88 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.53 (3H, s)。ESI/MS: m/z = 417.64(M+H)+。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 

Claims (10)

1.一种他卡西醇的制备方法，其特征在于，该方法包含如下步骤：
1）化合物I和II在碱性条件下，有机溶剂中，无水氯化锂作用下，发生Wittig反应，生成化合物III；
2）化合物III在CBS催化剂催化下，与硼烷的醚溶液反应，生成化合物IV；
3）化合物IV羟基在碱性条件，酰化试剂作用下，生成化合物V；
4）化合物V发生还原反应，生成化合物VI，所述的还原反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；
5）化合物VI脱去P1保护基，生成化合物VII，所述的脱保护基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；
6）化合物VII氧化，生成化合物VIII，所述的氧化反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；
7）化合物VIII和IX在正丁基锂作用下，有机溶剂中，发生Wittig-Horner反应，生成化合物X；
8）化合物X脱保护，得到化合物XI，所述的脱保护基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；
其中，P1选自TBDMS， TIPS，TBDPS，Bn； P2选自Ac或Bz。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述碱可以是无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，叔丁醇钾，所述有机碱选自吡啶，三乙胺，DBU，DIPEA，碱，化合物II和无水氯化锂与化合物I的摩尔投料比为1～5 : 1～5 : 1～5 : 1, 所述反应的溶剂选自DMSO，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合，所述反应温度为0～100度。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺，DBU， DIPEA，碱，化合物II和无水氯化锂与化合物I的摩尔投料比为1～2：1～1.5 : 1～2 : 1，所述反应溶剂为乙腈，所述反应温度为50度。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述CBS催化剂为 (R)-Me-CBS，所述硼烷醚溶液为硼烷的四氢呋喃溶液，步骤2中还包括以下步骤，将CBS催化剂的甲苯溶液溶于无水THF，零度下滴加硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后保持温度反应0.5～5小时，将III溶于THF并缓慢滴入反应瓶，反应至TLC检测原料斑点消失，滴加碳酸氢钠的水溶液淬灭反应，常规后处理后，使用硅胶柱层析得化合物IV。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述酰化试剂选自乙酸酐，乙酰氯或苯甲酰氯，其与化合物IV的摩尔投料比为1～10：1，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，吡啶，三乙胺，三甲胺，反应溶剂选自乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMF，二氧六环，甲苯中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述还原反应为钯碳氢化型还原反应。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中，当P1为硅醚类保护基时，通过四丁基氟化铵脱除，当P1为Bn时，通过催化氢化反应脱除。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6中，所述氧化反应为PDC氧化反应，反应中还加入三氧化铝。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤7中，还包括以下步骤，将化合物IX溶于干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下降温至-60℃，滴加正丁基锂,滴加完毕后保持-60℃下搅拌0.5～2小时，加入化合物VIII的四氢呋喃溶液，加入完毕后自然升温至室温搅拌，反应至TLC检测原料斑点消失，滴加碳酸氢钠的水溶液淬灭反应，常规后处理后，使用硅胶柱层析得化合物IV。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤8中，还包括以下步骤，在碱性条件下脱除P1保护基，再通过四丁基氟化铵或催化氢化反应脱除P2保护基，硅胶柱层析得化合物XI，将柱层析后的化合物XI溶于丙酮中，加热至50～70度形成溶液后静置冷却至室温，析出白色针状晶体，过滤得他卡西醇固体。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108178742A (zh) * 2017-12-30 2018-06-19 南京海融制药有限公司 一种他卡西醇的异构体杂质py3及其制备方法和用途
KR20180116959A (ko) * 2017-04-18 2018-10-26 연성정밀화학(주) 타칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체
CN114728874A (zh) * 2019-11-27 2022-07-08 研成精密化学株式会社 用于制备马沙骨化醇的方法及用于其的中间体
CN115806517A (zh) * 2022-12-21 2023-03-17 上海彩迩文生化科技有限公司 一种高纯度地诺前列腺素的制备方法
CN115819307A (zh) * 2022-12-21 2023-03-21 上海彩迩文生化科技有限公司 一种前列腺素e1的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1067243A (zh) * 1991-01-08 1992-12-23 伦纳公司 1a，24二羟维生素D2的制备及其应用方法
JPH07112968A (ja) * 1993-08-26 1995-05-02 Teijin Ltd １α，２４―ジヒドロキシコレカルシフェロール類の製造法
WO1999036400A1 (en) * 1998-01-14 1999-07-22 Instytut Farmaceutyczny Method of preparation of cholecalciferol derivatives and new intermediate compounds
US20070088007A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Formosa Laboratories, Inc. Method for preparing analogue of vitamin D
CN101541330A (zh) * 2006-09-22 2009-09-23 拜奥克塞尔有限公司 维生素d化合物用于预防粘连的用途
CN103122009A (zh) * 2013-01-09 2013-05-29 江苏吉贝尔药业有限公司 两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1067243A (zh) * 1991-01-08 1992-12-23 伦纳公司 1a，24二羟维生素D2的制备及其应用方法
JPH07112968A (ja) * 1993-08-26 1995-05-02 Teijin Ltd １α，２４―ジヒドロキシコレカルシフェロール類の製造法
WO1999036400A1 (en) * 1998-01-14 1999-07-22 Instytut Farmaceutyczny Method of preparation of cholecalciferol derivatives and new intermediate compounds
US20070088007A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Formosa Laboratories, Inc. Method for preparing analogue of vitamin D
CN101541330A (zh) * 2006-09-22 2009-09-23 拜奥克塞尔有限公司 维生素d化合物用于预防粘连的用途
CN103122009A (zh) * 2013-01-09 2013-05-29 江苏吉贝尔药业有限公司 两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARRY M. TROST 等: "New Strategies for the Synthesis of Vitamin D Metabolites via Pd-Catalyzed Reactions", 《J.AM.CHEM.SOC》, vol. 114, no. 25, 31 December 1992 (1992-12-31), pages 9836 - 9845, XP002027331, DOI: doi:10.1021/ja00051a016 *
YAGAMARE FALL 等: "An Efficient Stereoselective Synthesis of lα,24(R)-Dihydroxyvitamin D3 by the Dienyne Route", 《TETRAHEDRON》, vol. 53, no. 13, 31 March 1997 (1997-03-31), pages 4703 - 4714 *
许文灏 等: "1α-25-二羟基维生素D3合成方法综述", 《浙江化工》, vol. 43, no. 11, 15 November 2012 (2012-11-15), pages 22 - 25 *
赵鑫 等: "手性CBS催化剂的研究进展", 《工业催化》, vol. 14, no. 16, 15 June 2006 (2006-06-15), pages 6 - 10 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180116959A (ko) * 2017-04-18 2018-10-26 연성정밀화학(주) 타칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체
KR102300311B1 (ko) 2017-04-18 2021-09-10 연성정밀화학(주) 타칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체
CN108178742A (zh) * 2017-12-30 2018-06-19 南京海融制药有限公司 一种他卡西醇的异构体杂质py3及其制备方法和用途
CN108178742B (zh) * 2017-12-30 2020-03-27 南京海融制药有限公司 一种他卡西醇的异构体杂质py3及其制备方法和用途
CN114728874A (zh) * 2019-11-27 2022-07-08 研成精密化学株式会社 用于制备马沙骨化醇的方法及用于其的中间体
CN114728874B (zh) * 2019-11-27 2024-04-26 研成精密化学株式会社 用于制备马沙骨化醇的方法及用于其的中间体
CN115806517A (zh) * 2022-12-21 2023-03-17 上海彩迩文生化科技有限公司 一种高纯度地诺前列腺素的制备方法
CN115819307A (zh) * 2022-12-21 2023-03-21 上海彩迩文生化科技有限公司 一种前列腺素e1的制备方法
CN115819307B (zh) * 2022-12-21 2024-03-12 上海彩迩文生化科技有限公司 一种前列腺素e1的制备方法

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