CN115806517A - 一种高纯度地诺前列腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度地诺前列腺素的制备方法，属于药物化学技术领域。以科里大环内酯2为起始原料，与磷脂试剂3进行Wittig‑Horner反应，得到烯酮中间体4，接着在手性配体存在下不对称还原反应，得到15位S构型中间体5，脱硅保护基后得到双醇中间体6，重结晶除去15R异构体，水解后得到羧酸中间体7，最后和三丁醇胺成盐，得到地诺前列腺素氨基丁三醇8。本发明利用科里大环内酯作为起始物料来制备地诺前列腺素，从源头革除了Wittig反应而不可避免产生上侧链5,6‑反式双键异构体的难题；同时利用不对称催化还原，主要得到15S中间体，通过重结晶，将15R异构体彻底去除，从而使得该产品质量大大提高，增强了产品的竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学生产技术领域，具体涉及一种高纯度地诺前列腺素的制备方法。
背景技术
前列腺素(prostaglandins，简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物，存在于几乎所有哺乳动物组织中，在生殖、消化、呼吸和心血管系统中发挥着重要作用，参与体温调节、炎症反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病理过程。
Org.Biomol.Chem.2017,15,6281–6301描述了PGs结构特征：具有一个五元脂环及两个侧链，上侧链α通常有7个碳酸、下侧链ω有8个碳组成20碳不饱和脂肪酸及其类似物，结构式表示如下：
PGs最早由美国学者Von Eluer在1930年发现并命名，1962年Bergstorm提取出两种PG纯品(PGFl和PGF2)并确定其化学结构；1969年Willis首次提出PGs是体内一种炎症介质后，相关各种生理和药理活性得以深入研究。
前列腺素天然来源少，提取困难，体内代谢迅速，稳定性差等缺点，科学家基于天然前列腺素的高活性，结构新颖性以及其不稳定性等特点，相继改造并合成了一系列前列腺素类似物，以满足临床需求。Nat.Chem.2021,13,692–697报道截止2019末为止，超过20种前列腺类似物进入市场，其中不乏超过十亿美圆的比马前列素Bimatoprost，充分显示其在制药工业的重要性和独特价值。比较早期就进入临床，应用于引产、催生和人工流产前列腺素药物有：地诺前列腺素和卡地诺前列酮等。
目前根据现有文献调研，制备地诺前列腺素氨基丁三醇F2a的路线主要是以下两种策略：A、先合成带有任意一条侧链的五元环结构，再通过1,4-加成引入另一侧链，该合成方法收率高，但不可避免上侧链因Wittig偶联反应而产生5,6位双键3～8％反式异构体，从而影响最终产物的质量和收率；B、三组分偶联法，即“一锅法”同时引入上侧链和下侧链，这个方法虽然路线短，原料廉价易得，成本优势明显，但是这个方法关键步骤副产物多，收率低，产品质量无法保障，因此也无法工业化生产。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种高纯度地诺前列腺素的制备方法。利用大环内酯2作为起始物料，合成高质量的地诺前列腺素，该方法不仅成功避免了地诺前列腺5,6位双键反式异构体产生，而且路线更短，收率更好，质量更为可控。
本发明高纯度地诺前列腺素的制备方法，反应路线表示如下：
包括如下步骤：以科里大环内酯2为起始原料，与磷脂试剂3进行Wittig-Horner反应，得到烯酮中间体4，接着在手性还原剂存在下不对称还原反应，得到15位S构型中间体5，脱硅保护基后得到双醇中间体6，重结晶除去15R异构体，水解后得到羧酸中间体7，最后和三丁醇胺成盐，得到地诺前列腺素氨基丁三醇8。
进一步地，在上述技术方案中，所述科里大环内酯2采用化合物1按照文献方法制备。参考CN115010692A：
进一步地，在上述技术方案中，所述Wittig-Horner反应为采用NaH、n-BuLi或LDA与磷脂试剂3去质子后，再与科里大环内酯2反应。
进一步地，在上述技术方案中，所述Wittig-Horner反应，磷脂试剂3与大环内酯2摩尔比为1.5：1，反应温度为0～5℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述手性还原剂为R-MeCBS，与BH3-Me2S或BH3-THF组合进行不对称还原。
进一步地，在上述技术方案中，所述不对称还原时，R-MeCBS与中间体4摩尔比为1：10，反应温度为-20～0℃，反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述脱THP保护在PPTS、三氟乙酸或盐酸催化剂存在下进行。
进一步地，在上述技术方案中，所述脱THP保护时，催化剂与中间体5摩尔比为0.1-0.2：1。
进一步地，在上述技术方案中，所述重结晶采用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述重结晶时，乙酸乙酯与石油醚体积比为1：2-5。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应采用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解时，碱与中间体6摩尔比为1-5：1。
发明有益效果
本发明利用科里大环内酯作为起始物料来制备地诺前列腺素，从源头革除了传统Wittig反应而不可避免产生上侧链5,6-反式双键异构体的难题；同时利用不对称催化还原，主要得到15S中间体，通过重结晶，将15R异构体彻底去除，从而使得该产品质量大大提高，增强了产品的竞争力。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1：起始物料大环内酯醛2的制备
详细操作参考CN115010692A。
实施例2：中间体4的制备
氮气保护下，在100mL四氢呋喃溶液中，加入60％NaH(1.8g,45.0mmol)，冷却到0～5℃滴加市售磷脂3(10.0g,45.0mmol)，加毕搅拌反应30分钟，向其中滴加大环内酯醛2(10.0g,28.4mmol)。加毕继续反应，直至起始物料大环内酯醛2完全消失。常规后处理，柱层析得到9.8g烯酮中间体4，无色油状液体，收率77％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):6.61(dd,J＝9.2,15.6Hz,1H),6.24(d,J＝9.2Hz,1H),5.34(m,1H),5.23(m,2H),3.91(dd,J＝8.0,16.8Hz,1H),2.60-2.37(m,7H),2.24(m,1H),2.10(m,2H),1.90-1.80(m,3H),1.39-1.21(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H),0.85(s,9H),0.00(s,6H).
实施例3：化合物5的制备
氮气保护下，向100mL干燥三口瓶中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(30mL,30.0mmol)，冷却到0～5℃，向其中加入还原剂R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.83g,3.0mmol)，继续在该温度下搅拌1小时，冷却至-20～-30℃，向其中滴加实施例2中得到的烯酮中间体4(9.0g,21.4mmol)，加毕，TLC跟踪至原料完毕完毕，停止反应。常规后处理，柱层析得到8.0g手性烯丙醇中间体5，无色油状液体，收率89％。
实施例4：化合物6的制备
氮气保护下，在100mL三口瓶中，加入实施例3中得到的烯丙醇中间体5(8.0g,19.0mmol)和甲醇(50mL)，搅拌下加入PPTS(0.8g,3.18mmol)，然后升温回流，反应3～5小时，TLC检测原料消失，停止反应。减压浓缩至干，向其中加入100mL乙酸乙酯溶解，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干，乙酸乙酯和石油醚重(体积比1/2)结晶，干燥至恒重，得到5.5g双醇中间体6，白色固体，收率为86％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.59(dd,J＝7.2,15.2Hz,1H),5.38(dd,J＝8.8，15.2Hz,1H),5.30(m,1H),5.15(m,2H),4.04(dd,J＝8.0,13.6Hz,1H),3.80(dd,J＝8.0,16.0Hz,1H),2.50(m,1H),2.24(m,1H),2.40-1.20(m,18H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS:(m/z):359.2[M+Na]+。
实施例5：化合物7制备
氮气保护下，将双醇中间体6(5.0g,14.8mmol)溶解于50mL甲醇中，冷却到0～10℃，向其中加入10％氢氧化锂水溶液(40mL)，然后慢慢升至室温，直至原料完全消失为止。浓缩至干，加入1M盐酸调pH＝4-5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，得到5.27g油状物羧酸中间体7，收率定量，未经纯化直接进行下一步反应。
实施例6：地诺前列腺素8的制备
将实施例5中得到的羧酸中间体7(5.27g,14.8mmol)溶解于50mL丙酮，然后加入三丁醇胺(1.80g,14.9mmol)溶解于5mL水中，然后加热至40～50℃，反应5小时，浓缩至干，加入丙酮100mL，室温搅拌10～20小时，析出固体，过滤，真空干燥，得到5.8g地诺前列腺素8，白色固体，收率82％。1H-NMR(400MHz,D2O):5.47-5.35(m,4H),4.10(m,1H),4.02(dd,J＝6.4,13.2Hz,1H),3.80(dd,J＝6.4,16.0Hz,1H),3.78(s,6H),2.43(m,1H),2.34(m,1H),2.15-1.93(m,6H),1.54-1.24(m,6H),1.20(m,6H),0.76(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS:(m/z):377.3[M+Na]+。
实施例7中间体4的制备
氮气保护下，在100mL四氢呋喃溶液中，加入60％NaH(3.6g,90.0mmol)，冷却到0～5℃滴加市售磷脂3(20.0g,90.0mmol)，加毕搅拌反应30分钟，向其中滴加大环内酯醛2(10.0g,28.4mmol)。加毕继续反应，直至起始物料大环内酯醛2完全消失。常规后处理，柱层析得到9.0g烯酮中间体4，无色油状液体，收率71％。
实施例8中间体4的制备
氮气保护下，在100mL四氢呋喃溶液中，加入市售磷脂3(10.0g,45.0mmol)，搅拌下，完全溶解，冷却至0～5℃，然后向其中滴加LDA(1.5M,30mL,45.0mmol),加毕，搅拌反应30分钟，向其中滴加大环内酯醛2(10.0g,28.4mmol)。加毕继续反应，直至起始物料大环内酯醛2完全消失。常规后处理，柱层析得到8.1g烯酮中间体4，无色油状液体，收率64％。
实施例9中间体4的制备
氮气保护下，在100mL四氢呋喃溶液中，加入市售磷脂3(10.0g,45.0mmol)，搅拌下，完全溶解，冷却至0～5℃，然后向其中滴加LDA(1.5M,30mL,45.0mmol),加毕，搅拌反应30分钟，向其中滴加大环内酯醛2(10.0g,28.4mmol)。加毕继续反应，直至起始物料大环内酯醛2完全消失。常规后处理，柱层析得到8.1g烯酮中间体4，无色油状液体，收率64％。
实施例10：化合物5的制备
氮气保护下，向100mL干燥三口瓶中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(30mL,30.0mmol)，冷却到0～5℃，向其中加入还原剂R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.59g,2.14mmol)，继续在该温度下搅拌1小时，冷却至-20～-30℃，向其中滴加实施例2中得到的烯酮中间体4(9.0g,21.4mmol)，加毕，TLC跟踪至原料完毕完毕，停止反应。常规后处理，柱层析得到7.2g手性烯丙醇中间体5，无色油状液体，收率80％。
实施例11：化合物5的制备
氮气保护下，向100mL干燥三口瓶中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(30mL,30.0mmol)，冷却到0～5℃，向其中加入还原剂R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(1.8g,6.5mmol)，继续在该温度下搅拌1小时，冷却至-20～-30℃，向其中滴加实施例2中得到的烯酮中间体4(9.0g,21.4mmol)，加毕，TLC跟踪至原料完毕完毕，停止反应。常规后处理，柱层析得到8.1g手性烯丙醇中间体5，无色油状液体，收率89％。
实施例12：化合物6的制备
氮气保护下，在100mL三口瓶中，加入烯丙醇中间体5(8.0g,19.0mmol)和甲醇(50mL)，搅拌下加入对甲苯磺酸(0.5g)，然后升温回流，反应3～5小时，TLC检测原料消失，停止反应。减压浓缩至干，向其中加入100mL乙酸乙酯溶解，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干，乙酸乙酯和石油醚重结晶，干燥至恒重，得到5.0g双醇中间体6，白色固体，收率为78％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以科里大环内酯2为起始原料，与磷脂试剂3进行Wittig-Horner反应，得到烯酮中间体4，接着在手性还原剂存在下不对称还原反应，得到15位S构型中间体5，脱硅保护基后得到双醇中间体6，重结晶除去15R异构体，水解后得到羧酸中间体7，最后和三丁醇胺成盐，得到地诺前列腺素氨基丁三醇8。
2.根据权利要求1所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：所述科里大环内酯2按照CN115010692A方法制备。
3.根据权利要求1所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：所述Wittig-Horner反应为采用NaH、n-BuLi或LDA与磷脂试剂3去质子后，再与科里大环内酯2反应。
4.根据权利要求3所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：所述Wittig-Horner反应，磷脂试剂3与大环内酯2摩尔比为1.5：1，反应温度为0～5℃。
5.根据权利要求1所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：所述手性还原剂为R-MeCBS，与BH3-Me2S或BH3-THF组合进行不对称还原。
6.根据权利要求5所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：不对称还原时，R-MeCBS与中间体4摩尔比为1：10，反应温度为-20～0℃，反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：所述脱THP保护在PPTS、三氟乙酸或盐酸催化剂存在下进行。
8.根据权利要求7所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：催化剂与中间体5摩尔比为0.1-0.2：1。
9.根据权利要求1所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：所述重结晶采用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂；乙酸乙酯与石油醚体积比为1：2-5。
10.根据权利要求1所述高纯度地诺前列腺素的制备方法，其特征在于：所述水解反应采用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；碱与中间体6摩尔比为1-5：1。
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