CN113651866A - 一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法 - Google Patents

一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种以21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮（4‑BA）为原料合成胆固醇的方法，包括步骤:1)4‑BA与原甲酸三乙酯进行醚化反应、氧化反应、格式试剂加成反应、磺酰化反应、还原反应、乙酰化反应、还原反应得到胆固醇。本合成方法工艺简单，产率高，成本低，工艺环保，适合工业化生产。

Description

一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇 的新方法
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物的合成方法，具体涉及一种胆固醇的合成方法。
背景技术
胆固醇又称胆甾醇，它是一种环戊烷多氢菲的衍生物，广泛存在于动物体内。它是动物组织细胞不可缺少的重要物质。它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸、维生素D以及甾体激素类的原料。
目前胆固醇的来源是动物，主要是将猪、牛、羊的脑和脊椎腱皂化后，利用有机溶剂萃取。由于现在发现的很多疾病都是动物传播给人类的，尤其是上个试剂末欧洲疯牛病的出现，以及本世纪初的猪链球菌感染，使人们对传统制法的胆固醇安全性产生怀疑，需要一种更安全的胆固醇合成方法。
专利号CN1772760A采用了以薯蓣皂元为原料合成胆固醇的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003191038640000021
该合成路线收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。
专利号CN105218610A采用以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003191038640000022
该合成技术以豆甾醇为原料合成胆固醇中，在氢化反应中，采用钯碳催化剂，成本高，且选择还原性不好，产物不好纯化，收率低。
发明内容
本发明目的是提供了一种工艺简单、产率较高的胆固醇合成方法，以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为原料来合成胆固醇，其合成路线如下。
Figure BDA0003191038640000031
本发明的技术方案如下：
一种胆固醇的合成方法，以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料，包括以下步骤：
1)醚化反应：21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮用磷钨酸或对甲苯磺酸催化，与原甲酸三乙酯进行醚化反应，反应温度10-30℃，反应3-5小时后用碳酸氢钠终止反应，经水析，过滤得到21-羟基-20-甲基孕甾-3-乙氧基-3,5-二烯；
2)氧化反应：21-羟基-20-甲基孕甾-3-乙氧基-3,5-二烯在二甲基亚砜，三乙胺或二异丙基乙基胺条件下与三氧化硫吡啶盐反应，经水洗，提取，浓缩得到 3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛；
3)加成反应：3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛与格式试剂异戊基溴化镁在四氢呋喃溶剂中加成反应，后经酸淬灭，分液，浓缩得到3-乙氧基-3,5-二烯-22- 羟基胆甾烷；
4)璜酰化反应：3-乙氧基-3,5-二烯-22-羟基胆甾烷在二氯甲烷、三乙胺或二异丙基乙基胺、吡啶条件下与甲磺酰氯反应，经水洗，浓缩得到3-乙氧基-3,5- 二烯-22-甲璜酰氧基胆甾烷；
5)还原反应：3-乙氧基-3,5-二烯-22-甲璜酰氧基胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚，在锌-碘化钠-水体系回流反应4-6小时，反应产物冷却后提取得到3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷；
6)乙酰化反应：3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷与乙烯酸乙酯在浓硫酸催化下 90～110℃回流反应1～3小时，再加入微量乙酸钠反应5～15分钟，浓缩，乙醇结晶得到3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷；
7)还原反应：3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷在乙醇、甲醇或四氢呋喃条件下与硼氢化钙发生还原反应，倒入酸水中，提取，浓缩，乙醇重结晶得到胆固醇。
进一步的，上述一种胆固醇的合成方法，所述步骤1)所述醚化反应中各反应物的重量比为：21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮：磷钨酸：：碳酸氢钠＝1.0： 0.005～0.05：0.005～0.05。
进一步的，上述一种胆固醇的合成方法，所述步骤1)所述醚化反应在有机溶剂中进行，所述溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种。
进一步的，上述一种胆固醇的合成方法，所述步骤2)所述氧化反应以三乙胺、二异丙基乙基胺等作碱在二甲基亚砜溶剂里与三氧化硫吡啶盐反应、三氧化铬氧化或斯文试剂氧化反应，得到3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛。
进一步的，上述一种胆固醇的合成方法，所述步骤3)所述加成反应用格式试剂异戊基溴化镁、异戊基溴化锂等试剂反应。其反应物摩尔比为：3-乙氧基 -3,5-二烯孕甾-22-醛：异戊基溴化镁＝1：1～3。
进一步的，上述一种胆固醇的合成方法，所述步骤4)所述璜酰化反应，3- 乙氧基-3,5-二烯-22-羟基胆甾烷在吡啶或者三乙胺、二异丙基乙基胺条件下，冷却至-15～10℃以下，滴加甲磺酰氯或甲磺酸酐，反应摩尔比为1：1～3。
进一步的，上述一种胆固醇的合成方法，所述步骤5)所述3-乙氧基-3,5- 二烯-22-甲璜酰氧基胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚，在锌-碘化钠-水体系回流反应 4-6小时，反应产物萃取得到3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷。3-乙氧基-3,5-二烯 -22-甲璜酰氧基胆甾烷：锌：碘化钠摩尔比＝1.0：2～10：4～12。
进一步的，上述一种胆固醇的合成方法，所述步骤6)所述乙酰化反应3- 乙氧基-3,5-二烯胆甾烷与乙烯酸乙酯在浓硫酸催化下100℃回流反应2小时，再加入微量乙酸钠反应10分钟，浓缩，乙醇结晶得到3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷。各反应物的重量比为：3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷：乙烯酸乙酯＝1：0.5～3。
进一步的，上述一种胆固醇的合成方法，所述步骤7)所述还原反应采用硼氢化钙或硼氢化钠在乙醇、甲醇或四氢呋喃溶剂中还原，其反应物摩尔比为3- 乙酰基-3,5-二烯胆甾烷：硼氢化钙＝1：0.5～2。
其中，步骤7)所述还原反应后中和用盐酸或硫酸，所叙酸溶于水，将反应物倒入酸冰水溶液中，提取，浓缩，乙醇重结晶得到胆固醇。
根据以上技术方案可知，本发明公开的一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4- 烯-3-酮(4-BA)为原料合成胆固醇的方法至少有以下有益效果：
现有技术中，在以薯蓣皂元为起始原料的合成路线中，消耗了大量的浓盐酸和锌粉进行开环反应，消耗大，污染大，不经济。以豆甾醇为原料的合成路线中，在氢化反应中，采用钯碳催化剂选择性氢化，其原料成本高，且选择还原性效果不好，产物不易纯化，收率低。
本发明以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为起始原料合成胆固醇，经醚化反应、氧化反应、异戊基溴化镁格式试剂加成反应、磺酰化反应、还原反应、乙酰化反应、还原反应得到胆固醇。本合成方法反应工艺简单，产率高。生产成本低，工艺环保，更适合工业化实施。
附图说明
附图1为本发明公开的一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为原料合成胆固醇的方法的反应路线图；
附图2为本发明实施例中氧化反应产物化合物2的核磁氢谱；
附图3为本发明实施例中加成反应产物化合物3的核磁氢谱；
附图4为本发明实施例中乙酰化反应产物化合物6的核磁氢谱；
附图5为本发明实施例中最终产物化合物7胆固醇的核磁氢谱。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
胆固醇的合成方法，如附图1所示，包括下列步骤：
1醚化反应：500ml三口烧瓶中，投入4-BA 20g，无水乙醇70ml，磷钨酸 120mg，搅拌，加入原甲酸三乙酯16ml，常温搅拌反应4h，反应完倒入400ml 碳酸氢钠溶液中，过滤，80ml石油醚打浆,减压烘干得到21-羟基-20-甲基孕甾 -3-乙氧基-3,5-二烯21g。摩尔收率97％。
2氧化反应：500ml三口烧瓶中，投入21-羟基-20-甲基孕甾-3-乙氧基-3,5- 二烯21g，DMSO100ml，冰水降至0-10℃，加入三乙胺56.2ml，分批加入三氧化硫吡啶盐32.8g，常温搅拌反应3h，反应完倒入500ml冰水中，乙酸乙酯提取，水洗，盐水洗涤，干燥浓缩得到3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛20g，核磁图谱见附图2所示，摩尔收率95.8％。HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.57(m,1H),5.20(m,1H), 5.11(m,1H)，3.80(m,1H),3.75(m,1H)， 1.28(s,3H),1.12(d,3H),0.98(d,3H),0.75(s,3H)。
3加成反应：500ml三口烧瓶中，投入3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛20g，四氢呋喃100ml，冰水降至0-10℃，滴加0.084mol(1.5eql)异戊基溴化镁溶液，搅拌反应2h，将反应液倒入100ml 0.5mol/L的硫酸冰水溶液，50ml*2乙酸乙酯提取,干燥浓缩得到21g 3-乙氧基-3,5-二烯-22-羟基胆甾烷,核磁图谱见附图3所示，摩尔收率87％。HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.20(m,1H),5.11(m,1H)， 3.80(m,1H),3.79(m,1H)，1.28(s,3H),0.98(d,3H),0.91(d,6H),0.89(d,3H),0.71(s,3H)。
4璜酰化反应：500ml三口烧瓶中,投入10g 3-乙氧基-3,5-二烯-22-羟基胆甾烷,二氯甲烷50ml，三乙胺7.6g，降温至-10℃左右，滴加5.8g甲磺酰氯， 0-5℃反应0.5h，倒入冰水中，分液，干燥浓缩得到11.45g 3-乙氧基-3,5-二烯 -22-甲璜酰氧基胆甾烷。摩尔收率97％。
5还原反应：：500ml三口烧瓶中,投入10.8g 3-乙氧基-3,5-二烯-22-甲璜酰氧基胆甾烷，40ml乙二醇二甲醚，15.9g碘化钠，12g锌粉，13ml水，85℃回流反应5小时，冷却，加入150ml乙酸乙酯，抽滤，有机层60ml 0.5mol/L的硫酸水溶液洗涤，60ml水洗，60ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥浓缩得到7.22g 3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷。摩尔收率82％。
6乙酰化反应：100ml三口烧瓶中,投入3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷5g，乙烯酸乙酯5g，0.5滴浓硫酸，100℃回流反应2小时，再加入微量乙酸钠0.1g，反应10分钟，减压浓缩干，加入20ml乙醇，搅拌结晶，抽滤得到3-乙酰基-3,5- 二烯胆甾烷4.8g。核磁图谱见附图4所示，摩尔收率93％。 HNMR(500MHz,CDCl3)δ:5.69(m,1H),5.40(m,1H),2.13(s,3H),1.02(d,3H),0.92 (d,3H),0.87(d,3H),0.86(d,3H)，0.70(s,3H)。
7还原反应：100ml三口烧瓶中投入3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷4.8g，15ml 无水甲醇，15ml四氢呋喃，降温至0-5℃，加入硼氢化钙0.9g，搅拌反应2h，反应完倒入至15ml0.5mol/L的硫酸冰水溶液中，30ml乙酸乙酯提取，分液， 15ml水洗，15ml饱和食盐水洗涤,干燥浓缩得到4.2g粗品，用20ml无水乙醇重结晶得到4.1g白色针状晶体胆固醇。摩尔收率95％。核磁图谱见附图5所示， HNMR(500MHz,CDCl3)δ:5.35(m,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),1.01(d,3H),0.92 (d,3H),0.87(d,3H),0.86(d,3H)，0.68(s,3H)。
综合实验结果，可以得出，本发明公开的一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4- 烯-3-酮(4-BA)为原料合成胆固醇的方法反应工艺简单，产率高，生产成本低，工艺环保，更适合工业化实施。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，不能以此限定本发明的保护范围，即大凡依本发明权利要求书及发明内容所做的简单的等效变化与修改，皆仍属于本发明专利申请的保护范围。

Claims (9)

1.一种胆固醇的合成方法，其特征在于，以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料，包括以下步骤：
1）醚化反应：21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮用磷钨酸或对甲苯磺酸催化，与原甲酸三乙酯进行醚化反应，反应温度10-30℃，反应3-5小时后用碳酸氢钠终止反应，经水析，过滤得到21-羟基-20-甲基孕甾-3-乙氧基-3,5-二烯；
2）氧化反应：21-羟基-20-甲基孕甾-3-乙氧基-3,5-二烯在二甲基亚砜，三乙胺或二异丙基乙基胺条件下与三氧化硫吡啶盐反应，经水洗，提取，浓缩得到3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛；
3）加成反应：3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛与格式试剂异戊基溴化镁在四氢呋喃溶剂中加成反应，后经酸淬灭，分液，浓缩得到3-乙氧基-3,5-二烯-22-羟基胆甾烷；
4）璜酰化反应：3-乙氧基-3,5-二烯-22-羟基胆甾烷在二氯甲烷、三乙胺或二异丙基乙基胺、吡啶条件下与甲磺酰氯反应，经水洗，浓缩得到3-乙氧基-3,5-二烯-22-甲璜酰氧基胆甾烷；
5）还原反应：3-乙氧基-3,5-二烯-22-甲璜酰氧基胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚，在锌-碘化钠-水体系回流反应4-6小时，反应产物冷却后提取得到3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷；
6）乙酰化反应：3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷与乙烯酸乙酯在浓硫酸催化下90~110℃回流反应1~3小时，再加入微量乙酸钠反应5~15分钟，浓缩，乙醇结晶得到3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷；
7）还原反应：3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷在乙醇、甲醇或四氢呋喃条件下与硼氢化钙发生还原反应，倒入酸水中，提取，浓缩，乙醇重结晶得到胆固醇。
2.根据权利要求1所述的一种胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤1）所述醚化反应中各反应物的重量比为：21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮：磷钨酸：：碳酸氢钠=1.0：0.005 ~0.05：0.005 ~0.05。
3.根据权利要求1所述的一种胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤1）所述醚化反应在有机溶剂中进行，所述溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤2）所述氧化反应以三乙胺、二异丙基乙基胺等作碱在二甲基亚砜溶剂里与三氧化硫吡啶盐反应、三氧化铬氧化或斯文试剂氧化反应，得到3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛。
5.根据权利要求1所述的一种胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤3）所述加成反应用格式试剂异戊基溴化镁、异戊基溴化锂等试剂反应，其反应物摩尔比为：3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛：异戊基溴化镁=1：1~3。
6.根据权利要求1所述的一种胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤4）所述璜酰化反应，3-乙氧基-3,5-二烯-22-羟基胆甾烷在吡啶或者三乙胺、二异丙基乙基胺条件下，冷却至-15~10℃以下，滴加甲磺酰氯或甲磺酸酐，反应摩尔比为1：1~3。
7.根据权利要求1所述的一种胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤5）所述3-乙氧基-3,5-二烯-22-甲璜酰氧基胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚，在锌-碘化钠-水体系回流反应4-6小时，反应产物萃取得到3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷；3-乙氧基-3,5-二烯-22-甲璜酰氧基胆甾烷：锌：碘化钠摩尔比=1.0：2~10：4~12。
8.根据权利要求1所述的一种胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤6）所述乙酰化反应3-乙氧基-3,5-二烯胆甾烷与乙烯酸乙酯在浓硫酸催化下100℃回流反应2小时，再加入微量乙酸钠反应10分钟，浓缩，乙醇结晶得到3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷；各反应物的重量比为：3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷：乙烯酸乙酯 =1：0.5~3。
9.根据权利要求1所述的一种胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤7）所述还原反应采用硼氢化钙或硼氢化钠在乙醇、甲醇或四氢呋喃溶剂中还原，其反应物摩尔比为3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷：硼氢化钙=1：0.5~2。
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