CN109134577A - 一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3α‑羟基‑5α‑胆烷酸的合成方法。本发明采用猪去氧胆酸为起始原料，经过24‑羧基酯化、3α‑OH和6α‑OH氧化成羰基、选择性还原、黄明龙反应共4步反应生成石胆酸异构体3α‑羟基‑5α‑胆烷酸，填补了石胆酸异构体合成领域的空白，而且，采用本发明所述的方法可稳定获得石胆酸异构体即3α‑羟基‑5α‑胆烷酸，其中石胆酸异构体即3α‑羟基‑5α‑胆烷酸的总收率较高可达47%。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法。
背景技术
石胆酸，名为3α-羟基-5β-胆烷酸，是存在于人、牛、兔的胆汁及牛、猪的胆石中的一种胆汁酸，研究表明其以及其衍生物具有多种生理活性，抑制肿瘤的效果，如可以选择性的杀死神经瘤细胞，而对正常细胞几乎没有毒性；其含量变化在肝脏病诊断中具有重要的参考价值。
1946 年，Journal of Biological Chemistry，1946, 162,555-563报道以脱氧胆酸为起始原料，经过甲酯化、羟基双保护，然后选择性脱出3-OH保护基、水解、氢化历经7步反应合成石胆酸。反应式如下：
据结构可知，目标化合物石胆酸含有多个手性中心，尤其是5-H，在强酸、强碱条件下极易发生构型转化。由于石胆酸异构体3α-羟基-5α-胆烷酸可应用于其他类似甾体化合物衍生物的合成，且石胆酸异构体3α-羟基-5α-胆烷酸对石胆酸的使用安全性具有重要意义，而现有技术中却又鲜有关于3α-羟基-5α-胆烷酸合成方法的报道，因此，能够设计出一个能够稳定获得3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法则是十分重要的。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法。
本发明采用的技术方案为：
一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤a): 在溶剂中，以式(1)化合物的猪去氧胆酸为原料，酸作用下与甲醇发生酯化反应，得到式(2)化合物；
步骤b): 在溶剂中，以式(2)化合物在氧化剂作用下发生双氧化反应，得到式(3)的化合物；
步骤c): 在溶剂中，式(3)化合物在还原剂作用下发生选择性还原反应，得式(4)化合物；
步骤d): 在溶剂中，式(4)化合物在水合肼与碱作用下发生黄明龙还原反应，得式(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸；
所述反应过程如反应式(Ⅰ)：
反应式(Ⅰ)。
优选地，步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇反应的条件为：将猪去氧胆酸溶解在甲醇中，加入浓硫酸，在0℃~60℃的温度下，反应1~12小时，HPLC检测反应完全，得式(2)化合物。
优选地，步骤a)中，所述温度为25℃，反应时间为8小时。
优选地，步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇的质量比为1:5~1:20。
优选地，步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇的质量比为1:10。
优选地，步骤b）中，式(2)化合物发生双氧化反应的反应条件为：将式(2)化合物溶解于溶剂中，加入氧化剂，在0~60℃的温度下反应0.5~2h，得式(3)化合物。
优选地，所述步骤b)中，所述氧化温度为0℃。
优选地，所述步骤b)中，式(2)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2~6。
优选地，所述步骤b)中，式(2)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2.5。
优选地，步骤b)中，所述氧化剂选自NBS、NaClO、CrO3、PDC、PCC和H2O2的一种或多种；所述溶剂为丙酮、水、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的一种或多种。
优选地，步骤b)中，所述氧化剂为CrO3，所述溶剂为丙酮。
优选地，步骤c）中，式(3)化合物发生选择性还原反应的条件为：式(3)化合物溶解于甲醇中，加入还原剂，在0~30℃的温度下反应1~10小时，HPLC检测反应完全，得式(4)化合物。
优选地，步骤c）中，式(3)化合物发生选择性还原反应的温度为0℃，时间为2小时。
优选地，步骤c)中，还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化钠、硼氢化钾、氢化锂和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，式(3)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.1~2。
优选地，步骤d)中，式(4)化合物发生黄明龙还原反应的条件为：将式(4)化合物溶解于溶剂中，加入水合肼和碱，在140~200℃下反应4~8h，得式(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸；其中，所述式(4)化合物、水合肼与碱的摩尔比为1:5~20:10~20。
优选地，步骤d)中，所述式(4)化合物、水合肼与碱的摩尔比为1:15:10。
优选地，步骤d)中，所述溶剂为乙二醇、一缩二乙二醇和丙三醇中的一种或多种；所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种。
优选地，所述溶剂为一缩二乙二醇，碱为氢氧化钾。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明的起始原料廉价、易得，本发明采用猪去氧胆酸为起始原料，经过24-羧基酯化、3α-OH和6α-OH氧化成羰基、选择性还原、黄明龙反应共4步反应开创性地合成了石胆酸异构体即3α-羟基-5α-胆烷酸，填补了石胆酸异构体合成的空白，而且，采用本发明所述的方法可稳定获得石胆酸异构体即3α-羟基-5α-胆烷酸，其中石胆酸异构体即3α-羟基-5α-胆烷酸的总收率较高可达47%。
具体实施方式
下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪（Bruker,400MHz）测定；猪去氧胆酸由成都普瑞法科技开发有限公司提供；其余常规试剂主要由上海国药化学试剂公司提供。
实施例一：
一、式(2)化合物的合成
取10 g猪去氧胆酸 （25.5 mmol），加入100 mL甲醇，然后降温至5℃，在约10 min内逐滴滴加0.5 mL浓硫酸，搅拌至固体溶清，升至25℃，搅拌8h，HPLC检测显示反应完全，然后加入100 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，用150 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用2*150 mL饱和碳酸氢钠、3*100 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体10.4 g，摩尔收率100%。1H- NMR (400 MHz, CDCl3/TMS): δ = 0.66 (3 H,s, 18-H), 0.94 (6 H, t, J = 1.4 Hz), 3.63 (1 H, m, 6α-H), 3.69 (3 H, s), 4.07(1 H, m, 3α-H)。
二、式(3)化合物的合成
取10 g式(2)化合物，加入100 mL丙酮，常温搅拌溶清，降温0~5℃，缓慢滴加琼斯试剂20 mL，滴加完毕后反应20 min，TLC检测显示反应完全，加入15 mL异丙醇淬灭反应，减压浓缩后加入乙酸乙酯与水，分层，分别用水、10%碳酸氢钠、盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体9.5 g，摩尔收率95%。1H NMR: 3.64 (s, 3H, CH3O); 2.63 (dd, J = 13.4 and14.7 Hz, 1H, H-12); 0.93 (s, 3H, H-19); 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-21); 0.67(s, 3H, H-18)。
三、式(4)化合物的合成
取10 g式(3)化合物，加入100 mL甲醇，常温搅拌溶清，降至0℃，加入硼氢化钠0.4 g，反应30 min后TLC检测显示反应完全，稀盐酸调pH=6~7，减压浓缩后加入乙酸乙酯和水，分层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体10g，收率90%。1H -NMR (400 MHz,CDCl3/TMS): δ = 0.70 (3 H, s, 18-H), 0.94 (3 H, d, J = 6.4 Hz, 21-H), 1.03 (3H, s, 19-H), 3.69 (3 H, s), 4.13 (1 H, m, 3α-H)。
四、式(5)化合物的合成
取10 g式4)化合物，加入150 mL一缩二乙二醇和10 mL 80%的水合肼，加入14 g氢氧化钾，加热至140℃反应2小时后，TLC检测显示原料反应完全，蒸馏除去水合肼后，再升温至180℃反应4小时，TLC检测显示中间体反应完全，冷却至室温，加入1N稀盐酸调节pH至2~3，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体即(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸5.2g，摩尔收率55%。1H -NMR ((CD3OD, 400 MHz): δ 0.70(s, 3H, 18-CH3), 0.93 (s, 3Η, 19- CH3), 0.96 (d, J= 6.5 Hz, 3H, 21-CH3),3.11-3.17 (m, 1Η, 3α-CH). 13C-NMR (CD3OD, 100.6 MHz): 10.7, 17.4, 20.3,22.0, 23.2, 27.8, 29.9, 30.5, 30.8, 30.9, 32.6, 34.4, 34.8, 35.1, 35.3, 39.0,39.3, 39.6, 41.7, 42.2, 50.1, 55.9, 71.4, 176.7。
由实施例一合成石胆酸异构体3α-羟基-5α-胆烷酸的总摩尔产率为47%。
实施例二：
一、式(2)化合物的合成
取10 g猪去氧胆酸，加入100 mL甲醇，然后降温至0℃，在约10 min内逐滴滴加0.5 mL浓硫酸，搅拌至固体溶清，升至25℃，搅拌12h，HPLC检测反应完全，然后加入100 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，用150 mL乙酸乙酯萃取，有机相分别用2*150 mL饱和碳酸氢钠、3*100 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体10.0g，摩尔收率96.6%。
二、式（3）化合物的合成
取10 g式(2)化合物，加入200 mL二氯甲烷，常温搅拌溶清，加入16g氧化剂PCC，滴加完毕后反应20 min，TLC检测显示反应完全，加水100mL，盐洗、无水硫酸镁干燥、浓缩后得白色固体9g，摩尔收率为90%。
三、式（4）化合物的合成
取100 g式(3)化合物，加入1000 mL甲醇，常温搅拌溶清，降至0℃，加入硼氢化钾7 g，反应30 min后TLC检测显示反应完全，稀盐酸调pH=6~7，减压浓缩后加入乙酸乙酯和水，分层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体100 g ，摩尔收率89.6%。
四、式(5)化合物的合成
取10 g式4)化合物，加入150 mL一缩二乙二醇和10 mL 80%的水合肼，加入10 g氢氧化钠，加热至140℃反应2小时后，TLC检测显示原料反应完全，蒸馏除去水合肼后，再升温至180℃反应4小时，TLC检测显示中间体反应完全，冷却至室温，加入1N稀盐酸调节pH至2~3，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体即(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸4.7g，摩尔收率50%。
由实施例二合成石胆酸3α-羟基-5α-胆烷酸异构体的总摩尔产率为38.9%。
Claims (8)
1.一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a): 在溶剂中，以式(1)化合物的猪去氧胆酸为原料，酸作用下与甲醇发生酯化反应，得到式(2)化合物；
步骤b): 在溶剂中，以式(2)化合物在氧化剂作用下发生双氧化反应，得到式(3)的化合物；
步骤c): 在溶剂中，式(3)化合物在还原剂作用下发生选择性还原反应，得式(4)化合物；
步骤d): 在溶剂中，式(4)化合物在水合肼与碱作用下发生黄明龙还原反应，得式(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸；
所述反应过程如反应式(Ⅰ)：
反应式(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇反应的条件为：将猪去氧胆酸溶解在甲醇中，加入浓硫酸，在0℃~60℃的温度下，反应1~12小时，得式(2)化合物。
3.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤b）中，式(2)化合物发生双氧化反应的反应条件为：将式(2)化合物溶解于溶剂中，加入氧化剂，在0~60℃的温度下反应0.5~2h，得式(3)化合物。
4.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤b)中，所述氧化剂选自NBS、NaClO、CrO3、PDC、PCC和H2O2的一种或多种；所述溶剂为丙酮、水、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤c）中，式(3)化合物发生选择性还原反应的条件为：式(3)化合物溶解于甲醇中，加入还原剂，在0~30℃的温度下反应1~10小时，HPLC检测反应完全，得式(4)化合物。
6.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤c)中，还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化钠、硼氢化钾、氢化锂和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，式(3)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.1~2。
7.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤d)中，式(4)化合物发生黄明龙还原反应的条件为：将式(4)化合物溶解于溶剂中，加入水合肼和碱，在140~200℃下反应4~8h，得式(5)所示的3α-羟基-5α-胆烷酸；其中，所述式(4)化合物、水合肼与碱的摩尔比为1:5~20:10~20。
8.根据权利要求1所述的3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法，其特征在于：步骤d)中，所述溶剂为乙二醇、一缩二乙二醇和丙三醇中的一种或多种；所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种。
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