CN101759760A - 一种含氟甾体激素的制备 - Google Patents
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Abstract
一种含氟甾体激素的制备，提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟尼缩松中的应用，一共涉及了起始原料结构上三个部位上的化学改造，即化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造，16，17位脱酯、氧化和缩丙酮改造，21位水解改造得到氟尼缩松。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的制备方法，尤其是涉及氟尼缩松的制备。
背景技术
美国专利US4273710中提到，氟尼缩松是一种含氟的供局部应用的皮质类固醇药物，具有抗炎，抗过敏，抗渗漏，松弛气道平滑肌的作用，常以口腔或鼻腔吸入剂的形式被广泛应用于鼻炎，过敏性鼻炎，支气管炎，哮喘，阻塞性气道病等呼吸系统疾病的治疗。氟尼缩松的研究与开发始于上个世纪50年代。到目前为止，关于其合成的文献已有多篇报道，主要几条工艺路线如下：
美国氰胺公司1963年公开的专利GB933867报道了氟尼缩松的制备，反应以6α-氟-泼尼松龙为起始物，通过微生物发酵法在16位引入羟基，然后在高氯酸或浓盐酸存在下与丙酮反应生成最终产物氟尼缩松。
美国专利US3124571报道了6-氟-16，17-[亚异丙基-双(氧)]-21-羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮通过微生物发酵法上11位羟基生成氟尼缩松的过程，反应路线如下：
Howard J.Ringold等在美国专利US3126375中报道了6α-氟-16-羟基-泼尼松龙与丙酮反应制备氟尼缩松。
上述三个专利制备氟尼缩松的路线虽然可行，但是相应起始原料16位羟基物需要通过生物的方法获得，该生物发酵法效率较低，起始投料量仅为0.02％，收率仅6％左右，造成了起始原料成本特别高，不利于工业化的生产。
BY J.S.MILLS等在文献JACS，1960，82卷，13期，P3399中报道了以16α，17α-环氧-5-烯-3β，21-二羟基-20-酮-21-醋酸酯为起始物，合成氟尼缩松与氟轻松的方法，反应依次经过16α，17α-环氧脱氧成烯；16位双键经氧化16，17位上双羟；16α，17α-二羟基缩丙酮保护；5，6位双键氧化成环氧；6位上氟；3位羟基氧化成酮；4，5位脱水引入双键同时6-F转位；16α，17α-二羟基脱保护；微生物发酵法11位引入羟基；16α，17α-二羟基缩丙酮；用SeO2氧化1，2位引入双键，制得氟尼缩松。反应路线如下：
此路线反应步骤较多，起始原料不易得到，由化合物ix经微生物发酵法在11位引入β-羟基，制备化合物x，投料量只有0.004％，生产成本高，工业化生产较为困难。
发明内容
针对历史上氟尼缩松及其衍生物合成方法上的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成氟尼缩松及其衍生物工艺路线，选择本公司生产的中间体6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为原料，经过9，11位、16，17位改造和21位改造，得到氟尼缩松。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，易于工业化；另外，利用现有的中间体，使我们肤轻松系列产品、氟尼缩松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟尼缩松中的应用，一共涉及了起始原料结构上三个部位上的化学改造，即化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造，16，17位脱酯、氧化和缩丙酮改造，21位水解改造得到氟尼缩松。
对于化合物(I)结构上三个部位改造的具体工艺条件如下：
9，11位溴羟、还原改造。首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的式B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物。
反应路线如下：
由式A 9，11-环氧物开环生成式B开环物的反应中，反应溶剂为低级脂肪酸，优选甲酸、乙酸，最优选乙酸；反应温度在0℃-40℃范围，优选5℃-30℃，最优选10℃-20℃。
由式B开环物脱溴还原生成式C 11位羟基物的反应中，反应溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃；最优选二甲基甲酰胺。使用的还原剂可以是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、氢化三丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度-10℃到90℃，优选-5℃到60℃。
16，17位脱酯、氧化和缩丙酮改造：
首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16，17-双键物；然后使用氧化剂将16，17-双键物氧化成式F 16α，17α-二羟物；最后将式F化合物与丙酮缩合得到式G 16，17-缩丙酮物。
反应路线如下：
R为H或乙氧基。
其中脱酯反应步骤中，醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠，优选醋酸钾；反应溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺。反应温度在80℃到溶剂沸点范围，优选100℃到150℃，最优选115℃到125℃。
氧化反应步骤中，氧化剂可以选自高锰酸钾，双氧水，四氧化锇等，最优选高锰酸钾；反应溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮和甲醇。
缩丙酮反应步骤中，反应溶剂为自身反应物丙酮；反应在酸性条件下进行，优选强酸，例如：盐酸，高氯酸，对甲苯磺酸等，最优选高氯酸。反应的温度在0℃到溶剂沸点范围内，优选10℃到溶剂沸点范围，最优选10℃到30℃。
21位醋酸酯水解：将式I甾体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J甾体21-位羟基物。
反应路线如下：
水解反应溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠，氢氧化钾；最优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到20℃，最优选-3℃到5℃。
本发明提供了化合物(I)在制备氟尼缩松中的应用，一共涉及了起始原料结构上三个部位上的化学改造：第一个部位9，11位涉及先后2个单元反应步骤，即溴羟、环氧反应；第二个部位16，17位涉及先后3个单元反应步骤，即脱酯、氧化和缩丙酮反应；最后一个部位21位涉及1个单元反应，即水解反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一定的，如上文中3个反应路线所示；但经研究，三个部位改造的顺序，以及总的6个单元反应的顺序可以调整，也就是说化合物(I)在制备氟尼缩松中的可有多条工艺过程路线供选择。
本发明提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基孕甾-1，二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟尼缩松中的应用，其具体工艺过程路线优选下面的路线一：
具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(II)；(二)将开环物(II)与还原剂反应生成还原物(III)。(三)还原物(III)脱酯得到16，17双键物(IV)；(四)将16，17双键物(IV)与氧化剂反应得到16，17双羟物(V)；(五)将16，17双羟物(V)在酸性条件下与丙酮缩合得到缩丙酮物(VI)；(六)将缩丙酮物(VI)在碱性条件下水解得到氟尼缩松。
本发明提供了化合物(I)在制备氟尼缩松中的应用，一共涉及了其实原料结构上三个部位化学改造，
其具体工艺过程优选路线一的合理性在于：21位醋酸酯水解反应应该在17位醋酸酯脱酯之后，否则进行21位酯水解的过程，17位酯同样也会被水解。同时研究发现，16，17缩酮物形成后，在碱性条件下比较稳定，16，17缩酮这步反应最好在9，11位改造之后；此外，21位酯水解可以放在16，17氧化反应之前，试验表明，最后总收率和产品质量相差不多。也就是说，从这几条路线来看，化合物(I)，即6α-F-9，11-环氧-17，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟尼缩松中的应用是非常成功的，过程反应基本上十分稳定，各步反应步骤的独立性较好，可有多条路线供选择，例如实施例中其它三条路线。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
以化合物(I)为起始物，依次经过9，11-环氧开环，9位脱溴还原，17位脱酯生成16，17位双键，双键经氧化上双羟，缩丙酮，得氟尼缩松21-醋酸酯，经水解得氟尼缩松。
反应路线如下：
(1.1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(1-II)的制备
将10g(I)和40ml醋酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至15℃，然后将25ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0.5小时，将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得11g粗品化合物(1-II)。
(1.2)6α-氟-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(1-III)的制备
首先制备还原剂：将0.5gCrCl3，12ml水投入反应瓶中，通入N2，搅拌升温至55℃，待CrCl3全溶之后，加入10g锌粉并快速搅拌，滴入20ml20％的盐酸并逐渐升温至95℃，盐酸滴加完毕后，将上述混合液冷却到5℃，备用。
将11g上步得到的开环物粗品(1-II)与70mlDMF加入反应瓶中，通入N2，，降温
℃，在快速搅拌下加入7ml巯基乙酸，充分搅拌15分钟。将上面配好的还原剂，滴加到上述混合溶液中。控制反应液的温度在20℃，反应时间0.5-1小时。用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无DMF，干燥恒重，得8.4g化合物(1-III)。
(1.3)6α-氟-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(1-IV)的制备
将8.4g化合物(1-III)，70ml二甲基甲酰胺，7g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气，搅拌，在125℃下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1-1.5小时，冷却至40℃以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得6.7g化合物(1-IV)。
(1.4)6α-氟-11，16，17，21-四羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(1-V)的制备
将4g高锰酸钾冷溶于丙酮和水(10ml∶10ml)的混合溶液备用。在反应瓶中加入6.7g化合物(1-IV)和300ml丙酮，搅拌溶解，冷却至-8℃，加入0.5ml甲酸，快速搅拌下，将准备好的高锰酸钾溶液加入反应瓶中，在10℃以下反应2-4分钟，加入50ml10％亚硫酸钠水溶液，搅拌下升温至30℃，静止，过滤，除去二氧化锰，用丙酮多次洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩至无丙酮味道，加入15倍水，静置，过滤，烘干，得6.3g化合物(1-V)。
(1.5)氟尼缩松21-醋酸酯(1-VI)的制备
将6.3g化合物(1-V)和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶解，在20℃下加入1ml高氯酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，1-1.5小时后反应结束，加入10％的碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得粗品，用甲醇洗涤干燥至恒重得精品6.5g。
(1.6)氟尼缩松的制备
将6.5g氟尼缩松21-醋酸酯(1-VI)，30ml氯仿，30ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，降温到0℃，加入2％KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1.5小时后反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得5.7g氟尼缩松。
实施例二
反应以化合物(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，21-醋酸酯水解，9，11-环氧开环，16，17位双键经氧化上双羟，缩酮，9位脱溴还原，得氟尼缩松。
(2.1)6α-氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(5-II)的制备
将10g化合物(I)，70ml二甲基甲酰胺，7g醋酸钠依次投入反应瓶中，通入氮气，搅拌，在120℃下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至40℃以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8.3g化合物(5-II).
(2.2)6α-氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾1，4，16-三烯-3，20-二酮(5-III)的制备
将上步得到的8.3g(5-II)，30ml氯仿，30ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，降温到5℃，加入2％NaOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1.5小时后反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干得7.4g化合物(5-III)。
(2.3)6α-氟-9-溴-11，21-二羟基-孕甾1，4，16-三烯-3，20-二酮(5-IV)的制备
将7.4g化合物(5-III)和40ml醋酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至25℃，然后将20ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0.5-1小时，将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，避光干燥，得化合物8.3g(5-IV)。
(2.4)6α-氟-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮(5-V)的制备
反应瓶中加入8.3g上步得到的粗品(5-IV)，DMF100ml，通氮气，加热控温在80℃，快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时后，降温至30℃，倒入800ml饱和氯化钠溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得6.7g化合物(5-V)。
(2.5)6α-氟-11，16，17，21-四羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(5-VI)的制备
将3.8g高锰酸钾冷溶于丙酮和水(13ml∶7ml)的混合溶液备用。在反应瓶中加入6.7g化合物(5-V)和200ml丙酮，搅拌溶解，冷却至-10℃，加入0.5ml乙酸，快速搅拌下，将准备好的高锰酸钾溶液加入反应瓶中，在8℃以下反应5分钟，加入40ml10％亚硫酸钠水溶液，搅拌下升温至45℃，静止，过滤，除去二氧化锰，用丙酮多次洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩至无丙酮味道，加入15倍水，静置，过滤，烘干，得6.3g化合物(5-V)
(5.6)氟尼缩松的制备
将6.3g化合物(5-V)和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶解，在35℃下加入3ml对甲苯磺酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，4小时后反应结束，加入10％的碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得粗品，用甲醇洗涤干燥至恒重得6.9g氟尼缩松。
实施例三
反应以化合物(I)为起始物，依次经过17位醋酸酯脱酯生成16，17位双键，9，11-环氧开环，21-醋酸酯水解，9位脱溴还原，16，17位双键经氧化上双羟，缩丙酮，得氟尼缩松。
(3.1)6α-氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(6-II)的制备
将10g化合物(I)，70ml二甲基甲酰胺，6.5g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气，搅拌，在115℃下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至40℃以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8.0g化合物(6-II)。
(3.2)6α-氟-9-溴-11，21-二羟基-孕甾
三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(6-III)的制备
将上步得到的8.0g(6-II)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至5℃，然后将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0.5-1小时，将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得8.3g粗品化合物(6-III)。
(3.3)6α-氟-9-溴-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮(6-IV)的制备
将上步得到的8.3g化合物(6-III)，30ml氯仿，30ml乙醇加入反应瓶中，通入N2，降温到7℃，加入2％KOH/甲醇溶液20ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1.5小时后反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重，得7.5g粗品(6-IV)。
(3.4)6α-氟-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮(6-V)的制备
首先制备还原剂：取5g铬粒于反应瓶中，通氮气，加入浓盐酸5ml，常温下反应30分钟，备用。
将7.5g上步得到的粗品(6-IV)与70mlDMF加入反应瓶中，通入N2，，降温
℃，缓慢加入配置好的铬还原剂，滴加到上述混合溶液中。控制反应液的温度不超过20℃。用薄层色谱监测至无原料，反应时间0.5-1小时，稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无DMF，干燥恒重，得5.7g化合物(6-V)。
(3.5)6α-氟-11，16，17，21-四羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(6-VI)的制备
将4g高锰酸钾冷溶于丙酮和水(12ml∶6ml)的混合溶液备用。在反应瓶中加入5.7g化合物(6-V)和300ml丙酮，搅拌溶解，冷却至-5℃，加入0.5ml甲酸，快速搅拌下，将准备好的高锰酸钾溶液加入反应瓶中，在10℃反应2-4分钟，加入40ml10％亚硫酸钠水溶液，搅拌下升温至40℃，静止，过滤，除去二氧化锰，用丙酮多次洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩至无丙酮味道，加入15倍水，静置，过滤，烘干，得5.8g化合物(6-VI)。
(3.6)氟尼缩松的制备
将上步得到的5.8g化合物(6-VI)和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶解，在20℃下加入3.7ml浓盐酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，12小时后反应结束，加入10％的碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得6.3g粗品氟尼缩松，甲醇中重结晶得到5.6g精品氟尼缩松。
实施例四
反应以6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过9，11-环氧开环，17位脱酯生成16，17位双键，双键经氧化上双羟，21-醋酸酯水解，缩酮，9位脱溴还原，得氟尼缩松。
反应路线如下：
(4.1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(4-II)的制备
具体操作步骤参考实施例一，开环步骤(1.1)。
(4.2)6α-氟-9-溴-11，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(4-III)的制备
具体操作步骤参考实施例一，脱酯步骤(1.3)。
(4.3)6α-氟-9-溴-11，16，17，21-四羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(4-IV)的制备
具体操作步骤参考实施例一，氧化步骤(1.4)
(4.4)6α-氟-9-溴-11，16，17，21-四羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(4-V)的制备
具体操作步骤参考实施例一，水解步骤(1.6)
(4.5)6α-氟-11，16，17，21-四羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的制备
具体反应过程参照实施例一，脱溴还原步骤(1.2)。
(4.6)氟尼缩松的制备
具体操作步骤参考实施例一，缩丙酮步骤(1.5)。
Claims (6)
1.化合物(I)即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟尼缩松中的应用，化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造，16，17位脱酯、氧化和缩丙酮改造，21位水解改造得到氟尼缩松
2.如权利要求1所述的化合物(I)在制备氟尼缩松中的应用，其特征在于化合物(I)经过9，11位、16，17位改造和21位改造之后，得到氟尼缩松的具体工艺条件如下：
(1)9，11位溴羟改造、还原改造
首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的式B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物。反应路线如图所示：
(2)16，17位脱酯、氧化和缩丙酮改造
首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16，17-双键物；然后使用氧化剂将16，17-双键物氧化成式F 16α，17α-二羟物；最后将式F化合物与丙酮缩合得到式G 16，17-缩丙酮物；
反应路线为：
R为H或乙氧基；
(3)21位醋酸酯水解
将式I甾体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J甾体21-位羟基物，
反应路线为：
3.如权利要求1或2所述的化合物(I)在制备氟尼缩松中的应用，其特征在于化合物(I)经过9，11位、16，17位改造和21位改造之后，得到氟尼缩松的具体工艺条件优选如下：
(1)由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂优选低级脂肪酸，反应温度在0℃-40℃范围；
(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。使用的还原剂是金属还原剂，反应温度-10℃到90℃；
(3)由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐优选醋酸钾、醋酸钠；反应溶剂是低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；反应温度在80℃到溶剂沸点范围；
(4)由式E经氧化生成式F的反应中，氧化剂优选高锰酸钾，双氧水，四氧化锇；反应溶剂是低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；
(5)由式F缩丙酮生成式G的反应中，反应溶剂为自身反应物丙酮；反应在酸性条件下进行，优选强酸。反应的温度在0℃到溶剂沸点范围内；
(6)由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃。
4.如权利要求1至3中任一所述所述的化合物(I)在制备氟尼缩松中的应用，其特征在于化合物(I)经过9，11位、16，17位改造和21位改造之后，得到氟尼缩松的具体工艺条件更优选如下：
(1)由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂优选甲酸、乙酸；反应温度优选5℃-30℃；
(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃；使用的金属还原剂优选二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉；反应温度优选-5℃到60℃；
(3)由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐优选醋酸钾和醋酸钠；反应溶剂优选二甲基甲酰胺；反应温度优选100℃到150℃；
(4)由式E经氧化生成式F的反应中，氧化剂优选高锰酸钾；反应溶剂优选丙酮和甲醇；
(5)由式F缩丙酮生成式G的反应中，反应溶剂为自身反应物丙酮；反应在酸性条件下进行，所需酸，优选盐酸，高氯酸，对甲苯磺酸。反应的温度优选10℃到溶剂沸点范围内；
(6)由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；碱优选氢氧化钠和氢氧化钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；反应温度优选-5℃到20℃。
5.如权利要求1至4中任一所述的化合物(I)在制备氟尼缩松中的应用，其特征在于化合物(I)经过9，11位、16，17位改造和21位改造之后，得到氟尼缩松的具体工艺条件最优选如下：
(1)由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂最优选乙酸；反应温度最优选10℃-20℃；
(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂最优选二甲基甲酰胺；使用的金属还原剂最优选二价铬盐，氢化三丁基锡、镍粉、锡粉；反应温度优选-5℃到60℃；
(3)由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐最优选醋酸钾；反应溶剂优选二甲基甲酰胺；反应温度最优选115℃到125℃；
(4)由式E经氧化生成式F的反应中，氧化剂优选高锰酸钾；反应溶剂优选丙酮和甲醇；
(5)由式F缩丙酮生成式G的反应中，反应溶剂为自身反应物丙酮；反应在酸性条件下进行，所需酸，最优选高氯酸；反应的温度最优选10℃到30℃；
(6)由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂更优选甲醇和二氯甲烷；碱优选氢氧化钠；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；反应温度优选-3℃到5℃。
6.如权利要求1至5中任一所述的化合物(I)在制备氟尼缩松中的应用，其特征在于具体工艺路线过程优选下面的路线：
具体过程是：
(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(II)；
(二)将开环物(II)与还原剂反应生成还原物(III)。
(三)将还原物(III)脱酯反应得到16，17双键物(IV)；
(四)将16，17双键物(IV)与氧化剂反应得到16，17双羟物(V)；
(五)将16，17双羟物(V)在酸性条件下与丙酮缩合得到缩丙酮物(VI)；
(六)将缩丙酮物(VI)在碱性条件下水解得到氟尼缩松。
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