CN101104583A - 两步氧化法制备双醋瑞因的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成治疗关节炎药物活性成分——双醋瑞因的新方法。其特征在于通过两步氧化的方法，先将芦荟大黄素氧化为大黄醛并乙酰化保护，再将醛基物中间体进一步氧化后得到最终产物双醋瑞因。本方法氧化过程易于控制，环境友好，产物的质量也得到了较大提高，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及治疗关节炎的药物活性成分--双醋瑞因的一种新的合成方法。
背景技术
双醋瑞因(Diacerein)是一种新的白介素(IL)-1抑制剂。目前，该药物主要用于治疗骨关节炎，对骨关节炎的治疗有效率为72-83.3％，不良反应较少。双醋瑞因的结构如下：
最早的专利DE 2,711,493(1977)披露制备双醋瑞因的方法是，使用重铬酸钾做氧化剂，一次性地把芦荟大黄素(II)的苄位羟基直接氧化为羧酸基，形成的中间产物(VI)再经过乙酰化得到双醋瑞因(流程2)。这一流程虽然反应步骤较少，但由于使用重铬酸钾作为氧化剂，氧化条件比较剧烈，VI的蒽醌结构中的羟基很容易过度氧化，反应过程难以控制，杂质生成较多，反应收率低，产品的质量也很难提高。
流程2
为了控制蒽醌结构上的羟基不被氧化，一般是采用乙酰基先保护的办法，但是苄羟基同样也生成了乙酸酯，当进一步氧化成羧酸时，氧化剂可选择的范围很少，通常采用的氧化剂为铬酐，且需要采用大量的铬酐氧化成双醋瑞因(流程3)。专利EP 0636602(1994)还披露了从芦荟甙(I)经乙酰化后不经分离再氧化的一步氧化方法(流程4)，但是需要采用5-10倍大大过量的铬酐氧化剂。上述两种方法的问题都是采用了剧毒的铬氧化剂，铬氧化剂的毒性对环境污染和劳动防护是产业化面临的难题，产品的分离纯化也很复杂。
流程3
流程4
因此，需要一种在工业上更为环境友好、反应过程更易有效控制、高收率的生产双醋瑞因的方法，同时双醋瑞因作为一种药物活性成分，要求尽可能在其制造过程避免采用毒性的原料，反应过程减少有毒害杂质的生成，并且通过该方法获得的产物其产品质量要比现有技术所获得的产物质量更高。
发明内容
本发明的目的就在于寻找一种合成高质量双醋瑞因生产工艺更为稳定的工业生产方法。
经过大量的研究工作，本发明人发现，用两步氧化的方法，即，先采用温和的氧化剂把芦荟大黄素的苄位羟基氧化为醛基，再将蒽醌环上的羟基采用乙酰化保护后，把醛基进一步氧化为羧酸基。该技术方案既可以避免先氧化后乙酰化的反应过程不易控制，又避免了先乙酰化保护再氧化时必须采用铬酐强氧化剂的问题。所得到的产品质量大大得到提高，适合产业化要求。
本发明涉及的技术方案，其特征在于采用两步氧化法，该方法通过以下步骤实现：
(1)先采用弱氧化剂将芦荟大黄素II氧化形成大黄醛III，
(2)将大黄醛III乙酰化形成醛基物中间体IV
(3)再采用可选择范围较宽的氧化体系，将醛基物中间体IV氧化形成最终产物双醋瑞因V。
采用上述技术方案，工艺过程易于控制，所用氧化剂选择范围宽，可以完全实现无铬氧化法生产，所得产物只需经过简单精制处理即可得到高质量的最终产品。
发明详述
当在本文使用时，术语“大黄醛”是指1，8-二羟基-3-甲醛-9，10-蒽醌。
当在本文使用时，术语“醛基物”或“醛基物中间体”是指1，8-二乙酰氧基-3-甲醛-9，10-蒽醌。
当在本文使用时，术语“双醋瑞因”是指，1，8-二乙酰氧基-3-甲酸-9，10-蒽醌。
在本发明中，双醋瑞因可以通过如流程1所述的方法制备得到。其中，所述流程1包括如下步骤：
(1)将芦荟大黄素II氧化形成中间体大黄醛III，
(2)将大黄醛III乙酰化形成醛基物中间体IV，
(3)再将醛基物中间体IV氧化形成最终产物双醋瑞因V。
(一)、芦荟大黄素II氧化形成中间体大黄醛III
在该步骤中，可使用温和的氧化剂，如三氧化铬-吡啶络和物、CrO2Cl2-吡啶-叔丁醇、PCC(氯铬酸吡啶)、PDC(吡啶二铬酸盐)、二氧化锰、IBX(邻碘酰苯甲酸)、Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂)、双氧水、DMSO-DCC(二甲亚砜-二环己基碳二亚胺)或DMSO-草酰氯等温和的氧化体系。优选PCC，更优选无铬氧化剂，如IBX，Dess-Martin以及二氧化锰，因为从环境角度出发，通过使用合适的无铬氧化剂，不仅可以高收率、高质量地获得最终产物，而且可以避免产生含铬废液，简化工业生产中的后处理过程，并降低含铬废液对环境的不利影响。
在该步骤中，氧化剂的用量根据所选用氧化剂类型的不同而可以在较大范围内变化，一般来说，为以原料芦荟大黄素II的摩尔量计1～50当量。
这一氧化步骤可以在醇、酯、醚、酮、亚砜、酰胺、卤代烃、芳香烃等溶剂中进行。所述溶剂可以是DMF、DMSO、HMPA、THF、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、一氯代苯、甲苯、乙醇、甲基叔丁基醚、甲基叔丁基酮或其两种或多种的混合物。
溶剂的用量对于本发明的方法来说不是非常关键的因素，其可以在很大范围内变化，例如，以原料芦荟大黄素II的质量计5～100倍，优选50倍，更优选30倍。
该氧化反应的温度也根据反应所选用的氧化剂类型和溶剂类型的不同而在较大范围内变化，一般来说，反应温度为室温～120℃，优选120℃，最优选在溶剂的回流温度下进行反应。
反应的进程通过高压液相或薄板层析等方法进行监测。一般来说，反应时间为10-20小时。
该步骤结束后，产物大黄醛III可以通过柱层析或重结晶等方法精制，也可以直接用于下一步反应。
该反应中使用的原料芦荟大黄素II可以很容易地通过芦荟甙I的氧化水解得到。
该过程对于本领域技术人员来说是公知的。例如，可以使芦荟甙I与FeCl3在水作为溶剂的情况下反应，反应温度可以是50～100℃，反应时间为5～15小时。反应结束后，过滤并用冰醋酸重结晶后，得到芦荟大黄素II。
(二)、大黄醛III酰化生成醛基物中间体IV
大黄醛III酰化为醛基物中间体IV的反应中可以使用醋酸酐或者氯化乙酰作为酰化剂。基于原料的稳定性和易得性，优选使用醋酸酐。
酰化反应优选在碱的存在下进行。所述碱可以为NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaOAc、KOAc、三乙胺或二异丙基乙基胺无机碱或有机碱，优选KOAc，更优选NaOAc。
酰化反应可以在三乙胺、吡啶或者醋酸酐等溶剂中进行。优选使用醋酸酐既作为溶剂又作为酰化剂。
酰化剂、碱以及溶剂的用量可以根据所选用物料的不同而在很大范围内变化。一般来说，选用10倍当量的酰化剂，在5倍当量碱的作用下即能完成此步反应。
酰化反应温度也随着所选反应物料的不同而在大范围内变化，一般来说，酰化反应温度为室温～120℃，优选120℃，最优选溶剂的回流温度。
反应的进程可以通过高压液相、薄板层析等方法进行监测。通常情况下，酰化反应时间为4～8小时。
该步骤结束后，产物醛基物中间体IV可以通过柱层析或者重结晶等方法精制，也可以直接用于下一步反应。
(三)、醛基物中间体IV氧化形成最终产物双醋瑞因V
在这一氧化步骤中，可使用诸如KMnO4(高锰酸钾)、Jones试剂(琼斯试剂)、氧化银、次氯酸钠、亚氯酸钠或RuCl3/NaIO4(三氯化钌/高碘酸钠)等氧化剂，优选KMnO4，更优选亚氯酸钠。
在该步骤中，氧化剂的用量根据所选用氧化剂类型的不同而可以在较大范围内变化，一般来说，为以醛基物中间体IV的摩尔量计1～25当量。
这一氧化步骤可以在醇、酯、醚、酮、亚砜、酰胺、卤代烃、芳香烃等溶剂中进行。例如DMF、DMSO、HMPA、THF、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、一氯代苯、甲苯、乙醇、甲基叔丁基醚、甲基叔丁基酮或其两种或多种的混合物。反应过程中可以存在助溶剂，如冰醋酸。
溶剂的用量对于这一步骤来说并不是很关键的因素，其可以在很大范围内变化，例如，以醛基物中间体IV的质量计5～100倍，优选50倍，更优选30倍。
该氧化反应的温度也可以根据反应所选用的氧化剂类型和溶剂类型的不同而在较大范围内变化，一般来说，反应温度为室温～120℃，优选120℃，最优选溶剂的回流温度。。
反应的进程可以通过高压液相、薄板层析等方法进行监测。一般来说，反应时间为10-20小时。
在流程2中，是先将大黄醛III氧化，使苄位羟基被氧化为羧酸基，之后再将氧化得到的中间体VI酰化，生成目标产物双醋瑞因。
在得到目标产物双醋瑞因粗产品之后，要对粗品进行精制。具体而言，可以通过重结晶、沉淀等方法对粗产品进行精制。其中，在利用重结晶进行纯化时，可以使用THF、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲苯、醋酸或其两种或多种的混合物作为重结晶溶剂，双醋瑞因也可以沉淀为其钠盐、钾盐或者钙盐等进行精制。
本发明通过下列实施例进行阐述，但这些实施例并不对本发明构成限制：
具体实施方式
(一)芦荟大黄素的制备
实施例1：100克90％芦荟甙投入到2升四口瓶中，然后加入924克三氯化铁的800毫升水溶液，搅拌下升温到98℃，保温反应7小时，自然冷却到室温，过滤，所得滤饼用水洗涤，烘干后得到80克芦荟大黄素粗品。上述粗品用甲苯反复提取，合并提取液浓缩后所得残余物用200毫升乙酸重结晶，得到45.9克芦荟大黄素，熔点216～218℃。
实施例2：100克90％芦荟甙投入到2升四口瓶中，然后加入1000克三氯化铁的1000毫升水溶液，搅拌下升温到80℃，保温反应10小时，自然冷却到室温，过滤，所得滤饼用水洗涤，烘干后得到85克芦荟大黄素粗品。上述粗品用甲苯反复提取，合并提取液浓缩后所得残余物用200毫升乙酸重结晶，得到50克芦荟大黄素，熔点216～218℃。
(二)大黄醛III的制备
实施例1：10克芦荟大黄素投入到装有40克PCC的带有搅拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入二氯乙烷800毫升，剧烈搅拌下回流反应10小时，趁热过滤浓缩，得到6.2克大黄醛III。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.10(s，1H)，11.97(s，1H)，10.13(s，1H)，8.32(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(s，1H)，7.76(t，1H)，7.35(d，1H).
实施例2：10克芦荟大黄素投入到装有50克PCC的带有搅拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入丙酮800毫升，剧烈搅拌下回流反应15小时，趁热过滤浓缩，得到6.4克大黄醛III。
实施例3：10克芦荟大黄素投入到装有40克二氧化锰的带有搅拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入丙酮1000毫升，剧烈搅拌下回流反应20小时，趁热过滤浓缩，得到5.8克大黄醛III。
实施例4：10克芦荟大黄素投入到装有50克IBX的带有搅拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入二氯乙烷800毫升，剧烈搅拌下回流反应15小时，趁热过滤浓缩，得到7.0克大黄醛III。
实施例5：10克芦荟大黄素投入到带有搅拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入N，N-二甲基亚砜500毫升，室温搅拌下0.5小时内滴加草酰氯16毫升，然后剧烈搅拌下保温80℃反应15小时，趁热过滤后，减压浓缩，所得残余物加入50毫升甲苯后浓缩，如此重复两次后得到7.0克大黄醛III
(三)醛基物中间体IV的制备
实施例1：10克大黄醛III加入到装有60毫升乙酸酐的四口瓶中，充分搅拌溶解，加入15克乙酸钠，慢慢加热到75℃，保温反应8小时后过滤，滤液浓缩除去多余的醋酸酐，所得残余物中加入甲苯50毫升后浓缩干，如此重复两次以除去残余醋酸酐，得到14.4克油状物，即为醛基物中间体IV粗品。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.15(s，1H)，8.68(s，1H)，8.25(d，1H)，7.89(s，1H)，7.81(t，1H)，7.45(d，1H)，2.53(s，3H)，2.47(s，3H)。
实施例2：10克大黄醛III加入到装有60毫升乙酸酐的四口瓶中，充分搅拌溶解，滴加30毫升三乙胺，慢慢加热到75℃，10小时后过滤，滤液浓缩除去溶剂，所得残余物中加入甲苯50毫升后浓缩干，如此重复两次后，得到15.1克油状物，即为醛基物中间体IV粗品。
实施例3：10克大黄醛III加入到装有50毫升三乙胺的四口瓶中，充分搅拌溶解，滴加60毫升乙酸酐，慢慢加热到75℃，10小时后过滤，滤液浓缩除去溶剂，所得残余物中加入甲苯50毫升后浓缩干，如此重复两次后，得到15.4克油状物，即为醛基物中间体IV粗品。
实施例4：10克大黄醛III加入到装有50毫升DMF的四口瓶中，充分搅拌溶解后，再加入30ml三乙胺，然后加入60ml乙酸酐，慢慢加热到75℃，10小时后过滤，滤液浓缩除去溶剂，所得残余物中加入甲苯50毫升后浓缩干，如此重复两次后，得到15.3克油状物，即为醛基物中间体IV粗品。
实施例5：10克大黄醛III加入到装有100毫升丙酮的四口瓶中，充分搅拌溶解后，再加入20g碳酸氢钠，然后加入60ml乙酸酐，慢慢加热到75℃，10小时后过滤，滤液浓缩除去溶剂，所得残余物中加入甲苯50毫升后浓缩干，如此重复两次后，得到15.5克油状物，即为醛基物中间体IV粗品。
实施例6：10克大黄醛III加入到装有100毫升丙酮的四口瓶中，充分搅拌溶解后，再加入20g碳酸氢钠，然后0.5小时内滴加40ml氯化乙酰，室温反应10小时后过滤，滤液浓缩除去溶剂，所得残余物中加入甲苯50毫升后浓缩干，如此重复两次后，得到15.6克油状物，即为醛基物中间体IV粗品。
(四)双醋瑞因的制备
(1)双醋瑞因粗品
实施例1：上一步所得油状物中加入冰乙酸50毫升，甲苯50毫升，高锰酸钾15克，100℃反应15小时，冷却后过滤，得到黄色双醋瑞因粗品9.0克。
实施例2：上一步所得油状物中加入N，N-二甲基亚砜400ml，搅拌溶解完全后，室温下1小时内滴加10克亚氯酸钠(含量87％)的400毫升水溶液，加毕后升温到60℃反应15小时，冷却过滤，得到黄色双醋瑞因粗品8.1克。
实施例3：上一步所得油状物中加入丙酮400ml，搅拌溶解完全后，室温下1小时内滴加5倍当量的新鲜配置的Jones试剂，加毕后升温回流反应10小时，冷却过滤，得到黄色双醋瑞因粗品8.4克。
实施例4：16克NaIO4和0.2克RuCl3加入到装有300毫升水的反应瓶中，搅拌溶解完全后，室温下1小时内滴加上一步所得油状物的300毫升乙腈溶液，加毕后升温回流反应10小时，冷却过滤，得到黄色双醋瑞因粗品8.8克。
(2)双醋瑞因的精制
实施例1：10克双醋瑞因粗品加入到反应瓶中，然后加入500毫升二氧六环，回流搅动0.5小时。冷却到60℃后，加入0.2克活性炭，继续升温回流搅动0.5小时，趁热过滤，滤液冷却后，有黄色晶体析出，过滤，烘干，得到6.5克黄色晶体状双醋瑞因。高压液相分析纯度99.2％，含量99.8％。
实施例2：10克双醋瑞因粗品加入到反应瓶中，然后加入300毫升二氧六环，50毫升醋酸，回流搅动0.5小时。冷却到60℃后，加入0.2克活性炭，继续升温回流搅动0.5小时，趁热过滤，滤液冷却后，有黄色晶体析出，过滤，烘干，得到5.8克黄色晶体状双醋瑞因。高压液相分析纯度99.1％，含量99.5％。
实施例3：10克双醋瑞因粗品加入到反应瓶中，然后加入100毫升水，搅动下滴加4.5毫升三乙胺，体系变为澄清。然后加入4.5克异辛酸钠的100毫升丙酮溶液，有晶体析出。室温搅动1小时，过滤，固体用丙酮洗涤，得到双醋瑞因的钠盐。上述钠盐溶于50毫升水中，过滤，搅拌下用磷酸调节滤液到中性，大量黄色固体析出，过滤，烘干，得到黄色晶体状双醋瑞因5.5克。高压液相分析纯度99.7％，含量99.8％。
(四)新老工艺对比实施例
实施例1：10克芦荟大黄素加入到反应瓶中，加入100毫升丙酮，搅拌下加入10毫升浓硫酸，然后分3批加入60克重铬酸钾。先室温反应1小时，在慢慢升温回流反应10小时，自然冷却后，加入300毫升水，搅动0.5小时，过滤，固体用水洗涤后，烘干，得到6.1克棕色固体醛基物中间体VI。
上述所得醛基物中间体VI加入到装有50毫升乙酸酐的四口瓶中，充分搅拌溶解，加入15克乙酸钠，慢慢加热到75℃，反应8小时后过滤，滤液浓缩除去多余的醋酸酐，所得残余物中加入甲苯40毫升后浓缩干，如此重复两次以除去残余醋酸酐后，得到5.6克棕色双醋瑞因粗品。
上述所得双醋瑞因粗品加入到反应瓶中，然后加入250毫升二氧六环，回流搅动0.5小时。冷却到60℃后，加入0.1克活性炭，继续升温回流搅动0.5小时，趁热过滤，滤液冷却后，有黄色晶体析出，过滤，烘干，得到2.2克黄色晶体状双醋瑞因。高压液相分析纯度97.1％，含量97.9％。
实施例2：10克芦荟大黄素投入到装有40克二氧化锰的带有搅拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入丙酮1000毫升，剧烈搅拌下回流反应20小时，趁热过滤浓缩，得到5.8克大黄醛III。
上述所得大黄醛III加入到装有35毫升乙酸酐的四口瓶中，充分搅拌溶解，加入9克乙酸钠，慢慢加热到75℃，保温反应8小时后过滤，滤液浓缩除去多余的醋酸酐，所得残余物中加入甲苯30毫升后浓缩干，如此重复两次以除去残余醋酸酐，得到8.0克油状醛基物中间体IV。
上述所得油状醛基物中间体IV中加入冰乙酸25毫升，甲苯25毫升，高锰酸钾8克，100℃反应15小时，冷却后过滤，得到黄色双醋瑞因粗品4.8克。
上述所得双醋瑞因粗品加入到反应瓶中，然后加入250毫升二氧六环，回流搅动0.5小时。冷却到60℃后，加入0.1克活性炭，继续升温回流搅动0.5小时，趁热过滤，滤液冷却后，有黄色晶体析出，过滤，烘干，得到3.1克黄色晶体状双醋瑞因。高压液相分析纯度99.5％，含量99.6％。
Claims (9)
1.一种新的双醋瑞因的合成方法，其特征在于通过二步氧化合成双醋瑞因，该方法包括以下步骤：
(1)将芦荟大黄素II氧化形成中间体大黄醛III；
(2)大黄醛III乙酰化形成醛基物中间体IV；
(3)然后醛基物中间体IV进一步氧化形成最终产物双醋瑞因V，如流程1所示：
流程1
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，采用三氧化铬-吡啶络和物、CrO2Cl2-吡啶-叔丁醇、PCC、PDC、二氧化锰、IBX、Dess-Martin、双氧水、DMSO-DCC或DMSO-草酰氯等温和的氧化体系将芦荟大黄素II氧化为大黄醛III。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，将芦荟大黄素II氧化为大黄醛III时采用醇、酯、醚、酮、亚砜、酰胺、卤代烃、芳香烃等作为溶剂。所述溶剂为DMF、DMSO、HMPA、THF、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、一氯代苯、甲苯、乙醇、甲基叔丁基醚、甲基叔丁基酮或其两种或多种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，将大黄醛III乙酰化形成中间体IV的反应中使用醋酸酐或者氯化乙酰作为酰化剂。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，乙酰化反应在碱的存在下进行。所述碱为NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、KHCO3，K2CO3、Na2CO3、NaOAc、KOAc、三乙胺或二异丙基乙基胺等无机碱或有机碱。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，将醛基物中间体IV氧化形成最终产物双醋瑞因V时使用的氧化剂为KMnO4、Jones试剂、氧化银、次氯酸钠、亚氯酸钠或RuCl3/NaIO4等氧化剂。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，将醛基物中间体IV氧化形成最终产物双醋瑞因V的反应在醇、酯、醚、酮、亚砜、酰胺、卤代烃、芳香烃等溶剂中进行。所述溶剂为DMF、DMSO、HMPA、THF、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、一氯代苯、甲苯、乙醇、甲基叔丁基醚、甲基叔丁基酮或其两种或多种的混合物。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，将醛基物中间体IV氧化形成最终产物双醋瑞因V的反应可以在助溶剂冰醋酸的存在下进行。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，对最终产物双醋瑞因通过重结晶、成盐沉淀等操作进行精制。
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