CN103058865A - 蒽羧酸衍生物的晶型和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及蒽羧酸衍生物的晶型和药物组合物，具体涉及下式化合物：其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，至少在约5.18°处有衍射峰。本发明化合物可用于治疗或预防退行性关节病、骨关节炎及相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及蒽羧酸衍生物的新结晶。
背景技术
二乙酰大黄酸，又名双醋瑞因(Diacerein)，分子式：C19H12O8，分子量：368.3，化学名称：4,5-二(乙酰氧基)-9,10-二氢-9,10-二氧代-2-蒽羧酸，英文名：4,5-Bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid。双醋瑞因的结构式如下：
双醋瑞因为骨关节炎IL-1的重要抑制剂。经细胞实验及动物实验证实：双醋瑞因可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；不抑制前列腺素合成；对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。毒理研究表明，小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量超过人用剂量的190和410倍，狗的最大耐受量超过人用剂量的600倍(按体表面积给药量计算)亚急性、慢性和胎儿毒性试验，生育力试验，围产期和产后毒性试验，致癌和致畸试验均表明本药具有良好的安全性。
双醋瑞因已以胶囊剂上市销售，商品名安必丁
或
例如在中国上市的双醋瑞因的胶囊剂的进口药品注册证号为H20050031。其用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)。双醋瑞因可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2~4周后开始显效，4~6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月(后续效应)。其规格为50mg，用法用量为：长期治疗(不短于3个月)：每日1～2次，每次1粒，餐后服用。双醋瑞因的不良反应是轻度腹泻，这是治疗最常见的副反应(发生率约7%)，一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的发生率为3~5%，恶心或呕吐则少于1%。服用双醋瑞因偶尔会导致尿液颜色变黄。另外，由于双醋瑞因的溶解度低，因此在口服用药后的体内行为会受限，例如吸收低和/或生物利用度低等问题。
发明内容
本发明的目的是为临床提供一种具有良好体内行为的双醋瑞因结晶。本发明是通过以下方式实现的。
在一个方面，本发明提供了下式化合物：
其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°处有衍射峰。
根据本发明的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°、约10.44°、约17.43°、约19.10°、约19.56°、约19.97°、约20.83°、约21.19°、约27.44°和约27.96°处有衍射峰。
根据本发明的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°、约10.44°、约12.47°、约16.34°、约17.43°、约19.10°、约19.56°、约19.97°、约20.83°、约21.19°、约22.76°、约23.73°、约25.59°、约27.44°和约27.96°处有衍射峰。
根据本发明的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.18°、10.44°、17.43°、19.10°、19.56°、19.97°、20.83°、21.19°、27.44°和27.96°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.18°±0.05°、10.44°±0.05°、17.43°±0.05°、19.10°±0.05°、19.56°±0.05°、19.97°±0.05°、20.83°±0.05°、21.19°±0.05°、27.44°±0.05°和27.96°±0.05°处有衍射峰。
根据本发明的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.18°、10.44°、12.47°、16.34°、17.43°、19.10°、19.56°、19.97°、20.83°、21.19°、22.76°、23.73°、25.59°、27.44°和27.96°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.18°±0.05°、10.44°±0.05°、12.47°±0.05°、16.34°±0.05°、17.43°±0.05°、19.10°±0.05°、19.56°±0.05°、19.97°±0.05°、20.83°±0.05°、21.19°±0.05°、22.76°±0.05°、23.73°±0.05°、25.59°±0.05°、27.44°±0.05°和27.96°±0.05°处有衍射峰。
根据本发明的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明的化合物，其基本上是具有本发明所述衍射特征的双醋瑞因结晶。
进一步地，本发明提供了制备本发明双醋瑞因结晶的方法，其包括如下步骤：使双醋瑞因溶解于冰乙酸-丙酮混合液中，缓缓加入盐酸溶液使沉淀析出，滤出沉淀，干燥，即得。优选地，所述冰乙酸与丙酮二者的体积比为1.8~2.5:1。优选地，所述盐酸溶液是浓度为0.25mmol/L的盐酸溶液。优选地，所述盐酸溶液中含有2%的氯化钠。
进一步地，本发明提供了一种药物组合物，其中包含上文所述双醋瑞因结晶和药学可接受的载体。
根据本发明的药物组合物，其是口服制剂或者注射制剂。
根据本发明的药物组合物，其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂(包括注射液和冷冻干燥粉针剂)、混悬剂、丸剂。
本发明药物组合物中使用的“药学可接受的载体”可以是药物制剂领域中任何常规的载体。特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可接受的载体包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂(注射用无菌粉针)等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
再进一步地，本发明提供了本发明所述双醋瑞因结晶在制备用于治疗或预防退行性关节病、骨关节炎及相关疾病的药物中的用途。
现已上市销售的双醋瑞因药剂(例如，安必丁
或
等)，其用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)，并且可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。本发明提供一种新的双醋瑞因结晶，其在溶解性能以及口服后的体内行为方面具有优良的特点，因此本发明新的双醋瑞因结晶同样可以用于治疗或预防退行性关节病、骨关节炎及相关疾病。
本文所用的术语“约”，例如在用于修饰某一数值或数值范围时，是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%等。例如在提及本发明化合物的结晶型具有2θ角“约5.18°”的衍射峰时，是指该衍射峰可以在该5.18°的本领域技术人员可接受的误差范围，例如±10%的范围内，即该“5.18°”的衍射峰”可以在5.18°-0.518°至5.18°+0.518°的范围内。
附图说明
图1：本发明制备的双醋瑞因结晶的粉末X射线衍射图，图中横坐标为2θ，以度(°)为单位，纵坐标为峰的强度(cps)，图示的满量程为10000cps，其中标示“d=4.4425/2T=19.970”的峰为最强峰(可称为基峰)。标示每一峰的数值时“2T”表示的是2θ。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1：制备双醋瑞因
参考朱兴一等的文献(朱兴一，等，合成双醋瑞因的新方法，合成化学，2010，18(2):269-270)中记载的方法进行，在步骤“(3)1的合成”中，得到经冰乙酸重结晶的橙黄色晶体双醋瑞因。
实施例2：制备双醋瑞因
照CN101918349A中实施例1~4所记载的步骤制备得到双醋瑞因。
实施例3：制备双醋瑞因
照CN1349495A中实施例1所记载的步骤制备得到双醋瑞因。
实施例4：制备双醋瑞因
照CN1717386A中实施例6所记载的步骤制备得到双醋瑞因。
实施例5：制备双醋瑞因
将实施例1所得双醋瑞因100g溶解于冰乙酸-丙酮(2:1，v/v)混合液1.5L中，在搅拌下缓缓滴加0.25mmol/L盐酸溶液(其中含2%氯化钠)，滤出析出的沉淀，用去离子水洗涤3次，在60°C真空干燥，收率96.9%，HPLC纯度99.73%。
本实施例所得双醋瑞因为橙黄色结晶，对其进行粉末X射线衍射分析，方法如下。
仪器型号：粉末X衍射仪，Rigaku Dmax/2400
实验条件：CuKα1辐射，石墨单色器，40KV，100MA，2θ扫描范围：3.0-40°，扫描速度4°/分，步长：0.01°
扫描方式：连续扫描
狭缝设置:出射slit DS：1/2°防散射slit：SS1/2°；RS:0.3mm
测定结果：本实施例所得双醋瑞因的粉末X-射线衍射图如附图1，其中显示，该化合物为晶态固体，其粉末X衍射图具有2θ角为约5.18°、约10.44°、约17.43°、约19.10°、约19.56°、约19.97°、约20.83°、约21.19°、约27.44°和约27.96°的10个特征峰，其中约19.97°的衍射峰为基峰。特别地，该晶态固体的粉末X衍射图具有2θ角为约5.18°、约10.44°、约12.47°、约16.34°、约17.43°、约19.10°、约19.56°、约19.97°、约20.83°、约21.19°、约22.76°、约23.73°、约25.59°、约27.44°和约27.96°的15个特征峰，其中约19.97°的衍射峰为基峰。包括这些特征峰的主要衍射峰的2θ值和d值以及相对强度(%)罗列如下。
照该粉末X射线衍射分析法测定下面实施例6-8所得双醋瑞因，结果显示这些试样具有与实施例5样品相同的特征衍射峰(与图1相比，15个特征峰的2θ角均不超过0.1°，绝大部分不超过0.05°)。而实施例1-4所得双醋瑞因未见有这15个特征峰。在一个实施方案中，本发明结晶型双醋瑞因具有上述19个特征衍射峰。
实施例6：制备双醋瑞因
将实施例2所得双醋瑞因100g溶解于冰乙酸-丙酮(2.5:1，v/v)混合液1.5L中，在搅拌下缓缓滴加0.25mmol/L盐酸溶液(其中含2%氯化钠)，滤出析出的沉淀，用去离子水洗涤3次，在60°C真空干燥，收率98.4%，HPLC纯度99.85%。
实施例7：制备双醋瑞因
将实施例3所得双醋瑞因100g溶解于冰乙酸-丙酮(1.8:1，v/v)混合液1.5L中，在搅拌下缓缓滴加0.25mmol/L盐酸溶液(其中含2%氯化钠)，滤出析出的沉淀，用去离子水洗涤3次，在60°C真空干燥，收率97.6%，HPLC纯度99.79%。
实施例8：制备双醋瑞因
将实施例4所得双醋瑞因100g溶解于冰乙酸-丙酮(2:1，v/v)混合液1.5L中，在搅拌下缓缓滴加0.25mmol/L盐酸溶液(其中含2%氯化钠)，滤出析出的沉淀，用去离子水洗涤3次，在60°C真空干燥，收率97.3%，HPLC纯度99.76%。
实施例9：制备双醋瑞因的组合物
取实施例1所得双醋瑞因50mg与乳糖80mg、改良淀粉60mg、胶体二氧化硅5mg、硬脂酸镁5mg通过研磨混合均匀，装入空心硬胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂，每批制5000粒。以实施例1所得双醋瑞因为原料由此得到的胶囊剂在本发明中称为胶囊1。同样，分别以实施例2、3、4、5、6、7或8所得双醋瑞因作为原料，同法制备胶囊剂，分别得到胶囊2、胶囊3、胶囊4、胶囊5、胶囊6、胶囊7和胶囊8。这些胶囊剂在X射线粉末衍射测试所得衍射图中，显示与其所用原料药基本相同的衍射图。另外照本实施例的上述配方按湿法制粒压片法制备每片含活性剂50mg的片剂。
实施例10：双醋瑞因胶囊的溶出度试验
溶出度测定照中国药典2010年版二部附录XC第二法进行，以0.1%吐温水溶液900ml为溶出介质(有文献报道使用1%吐温水溶液为溶出介质，但此浓度过高而通常在制药界不能接受，因此在本发明中改用0.1%吐温水溶液900ml为溶出介质)，介质温度37°C，转速100rpm，于45min时取样，使用HPLC法测定溶出度。每批试样重复测定3次，每次6粒，取测定结果的平均值。
HPLC法照黄巧巧的文献(黄巧巧，等，高效液相色谱法测定双醋瑞因含量与有关物质，医药导报，2007，26(9):1077-1078)记载的方法进行测定，本发明其它地方涉及测定HPLC含量或纯度或有关物质时，均是照此方法测定的。
测试样品：(1)上文实施例9制备得到的胶囊1、胶囊2、胶囊3、胶囊4、胶囊5、胶囊6、胶囊7和胶囊8；(2)市售品：安必丁
双醋瑞因胶囊(药品注册证号：H20100350，生产企业：TRB Pharma S.A.，产品批号：089，生产日期：2011/04/15)，每粒含双醋瑞因50mg；(3)CN101537002B实施例1方法制备得到的片剂，每片含双醋瑞因50mg。
结果：在45min时，胶囊1、胶囊2、胶囊3和胶囊4的溶出度分别为73.7%、69.4%、77.2%、70.1%；胶囊5、胶囊6、胶囊7和胶囊8的溶出度分别为89.4%、87.8%、93.5%、90.7%；市售品的溶出度为76.7%；CN101537002B片剂的溶出度为77.9%。
实施例11：双醋瑞因胶囊经稳定性留样后的溶出度稳定性
将实施例10使用到的胶囊1、胶囊2、胶囊3、胶囊4、胶囊5、胶囊6、胶囊7和胶囊8以及市售品密封状态下置于40°C温度环境下放置6个月，在6个月后再照实施例10的方法测定各试样的溶出度。结果显示各试样在40°C温度环境下放置6个月，45min时的溶出度与实施例10所测定的结果基本一致(相应样品溶出度相差不超过2个百分数)。
实施例11：双醋瑞因胶囊的生物等效性试验
照周莉萍的文献(周莉萍，等，双醋瑞因人体生物等效性，中国医院药学杂志，2011，31(19):1588-1591)记载的方法进行生物等效性试验，特别之处说明如下。
受试制剂：上文实施例9制备的胶囊5和实施例10使用到的市售品。
20名男性健康志愿受试者(年龄均在19~23岁之间，体重均在60~70kg之间)随机分为2组，每组10人，按自身前后对比两周期交叉给药设计。
经测定，20名健康志愿受试者单剂量口服50mg双醋瑞因胶囊后的主要药动学参数(n=20)如下：
| 参数 | 胶囊5 | 市售品 |
| tmax(h) | 2.4±0.6 | 2.4±0.8 |
| Cmax(μg/L) | 4863.4±2242.1 | 4535.4±2318.5 |
| AUC(0-t)(μg·h/L) | 37347.4±18434.2 | 25854.3±14654.7 |
| AUC(0-∞)(μg·h/L) | 40265.8±19423.6 | 27324.1±15436.3 |
| T1/2(h) | 4.4±1.6 | 4.5±1.3 |
从以上结果可见，胶囊5的AUC是市售品的大约1.44~1.47倍。本领域技术人员理解这种生物利用度的改善与药物理化性质有关。
Claims (10)
1.下式化合物：
其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°处有衍射峰。
2.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°、约10.44°、约17.43°、约19.10°、约19.56°、约19.97°、约20.83°、约21.19°、约27.44°和约27.96°处有衍射峰。
3.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°、约10.44°、约12.47°、约16.34°、约17.43°、约19.10°、约19.56°、约19.97°、约20.83°、约21.19°、约22.76°、约23.73°、约25.59°、约27.44°和约27.96°处有衍射峰。
4.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.18°±0.05°、10.44°±0.05°、17.43°±0.05°、19.10°±0.05°、19.56°±0.05°、19.97°±0.05°、20.83°±0.05°、21.19°±0.05°、27.44°±0.05°和27.96°±0.05°处有衍射峰。
5.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.18°±0.05°、10.44°±0.05°、12.47°±0.05°、16.34°±0.05°、17.43°±0.05°、19.10°±0.05°、19.56°±0.05°、19.97°±0.05°、20.83°±0.05°、21.19°±0.05°、22.76°±0.05°、23.73°±0.05、25.59°±0.05°、27.44°±0.05°和27.96°±0.05°处有衍射峰。
6.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
7.一种药物组合物，其中包含权利要求1至6任一项的化合物和药学可接受的载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，其是口服制剂或者注射制剂。
9.根据权利要求7的药物组合物，其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、丸剂。
10.权利要求1至6任一项的化合物在制备用于治疗或预防退行性关节病、骨关节炎及相关疾病的药物中的用途。
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