CN1717386A - 提纯双醋瑞因的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了获得双醋瑞因的方法，其中芦荟大黄素的含量低于100ppm，优选为0－5ppm。该方法包括将双醋瑞因与弱碱的盐的水－有机溶液用水不混溶性或微混溶性溶剂如甲苯、C2－C4醇的乙酸酯、卤代烃等萃取。

Description

提纯双醋瑞因的方法
技术领域
本发明涉及提纯双醋瑞因的方法，该方法使获得芦荟大黄素(aloe-emodine)含量低(低于100ppm，或者需要时为0至5ppm)的双醋瑞因成为可能且易于实施。
背景技术
双醋瑞因(1，8-二乙酰氧基-3-羧基-蒽醌)是已知的具有抗关节炎活性的化合物，可由多种方法获得(参见“默克索引”，XIII，2979；EP 0 243 698；EP 0 520 414；EP 636 602；PCT EP 00/03691，PCT EP 01/06019)，通常经芦荟素(10-吡喃葡萄糖基-1，8-二羟基-3-羟甲基-9(10H)-蒽酮；“默克索引”，XIII，304)乙酰化、之后将该乙酰化衍生物铬氧化而获得。该方法在约一百年前由R.Robinson和J.L.Simonsen(Journal of the Chemical Society(Transactions)，1909，1085-1095)公开。在上述论文中芦荟素以其同义词芦荟苷(参见“默克索引”，XIII，304)提及；在前述的EP 0 636 602中还公开了一种基本相同的方法，该专利还公开了提纯所得双醋瑞因粗品以使芦荟大黄素(1，8-二羟基-3-羟甲基-蒽醌)的含量低于70-20ppm的方法。事实上，尽管芦荟大黄素被定义为导泻化合物(“默克索引”，第XIII版，303)，但是其也具有致突变的性质，虽然在这方面还没有给出具有说服力的证据。按照现行的药品生产质量管理规范(GMP)，上市药品必须含有尽可能最低的量的杂质(这是基于下述假设：不具有治疗作用的物质仅仅因为它们是化学品的事实而是有害的)；就双醋瑞因而言，已经做出大量尝试来使据说有致突变作用的芦荟素-大黄素的含量减至最低，例如通过将双醋瑞因粗品在各种溶剂中结晶。例如，可通过从混合有乙酸的乙酸酐中结晶而使芦荟大黄素的含量降低至50-100ppm，如PCT/EP 00/03691中所公开的，而根据EP0 636 602(第4页，第25-28行)，将双醋瑞因粗品从2-甲氧基乙醇或者二甲基乙酰胺中结晶可使芦荟大黄素的含量低于70ppm。该专利还报道了低于20ppm的芦荟大黄素含量(第5页，第7-9行)，该含量可通过第4页、第5页(第1-6行)以及实施例中所描述的方法来获得，如下文所概括的。
EP 0 636 602中实施例1的操作：
a)将经氧化步骤得到的双醋瑞因粗品干燥，直至含水量低于1％；
b)在二氯甲烷中用三乙胺使之成盐并将溶液过滤；
c)将滤液用乙酸水溶液酸化，并用32％盐酸进一步酸化；
d)离心并于70-80℃干燥，直至干燥失重低于0.5％；
e)通过于回流加热3小时从2-甲氧基乙醇中结晶，冷却至+5℃，将沉淀物离心，干燥至干燥失重低于0.5％；
f)通过于110℃加热30分钟从无水二甲基乙酰胺中结晶，冷却至0℃，离心，固体重新悬浮于去离子水中，再次离心，用水洗涤6次，最后干燥。步骤b)至f)的总产率为74％。
EP 0 636 602中实施例2的操作：
a)参见上述实施例1；
b)通过于100℃加热15分钟从二甲基乙酰胺和乙酸酐中结晶，趁热过滤，冷却至0-2℃，离心并干燥；
c)如b)所述，从二甲基乙酰胺中第二次结晶；
d)如b)所述，从二甲基乙酰胺中第三次结晶；
e)通过下述进行最后提纯：于回流乙醇中加热1小时，冷却至0-2℃，离心，用去离子水洗涤以除去大部分醇以及最终干燥。
步骤b)至e)的总产率为65％。
尚不清楚分别按照实施例1或2，或者反之按照实施例2或1是否能使大黄素水平低于70ppm(第4页，第28行)或20ppm(第5页，第9行)。
然而，显然这两种方法操作繁琐，并且使双醋瑞因纯品相对于双醋瑞因粗品的产率显著降低。而且，不仅是在获得双醋瑞因纯品的方面，而且在回收各步骤中损失的双醋瑞因及大量甲氧基乙醇和二甲基乙酰胺的方面，这两种方法就溶剂、设备及时间而言都是非常昂贵的。
EP 520 414和EP 554 880教导通过液-液分离获得芦荟大黄素含量极低的双醋瑞因。所述方法分别用双醋瑞因和rein-9-antron-8-糖苷进行，其中所述rein-9-antron-8-糖苷从番泻叶获得并随后转化为双醋瑞因。在这两种情况下产率均较高，但是液-液分离操作要求使用特定的仪器(具有60个混合-分离单元的″Mixer-Settler-Apparatus″)，而且每体积混合物需要使用30体积的有机相，其中芦荟大黄素将从相当稀的所述混合物中萃取出。此外，整个过程(从起始原料到双醋瑞因纯品)包括至少六个步骤。
发明内容
目前已经发现，具有极低芦荟大黄素含量的双醋瑞因可通过下述方法获得：用弱碱使双醋瑞因粗品(按照Robinson e Simonsen描述的方法从芦荟素中制得)成盐，将所述盐的有机-水溶液在水不混溶性或微混溶性的溶剂中不连续或连续萃取，以及通过酸化沉淀出双醋瑞因纯品。
在本申请中，术语“芦荟大黄素”指“芦荟大黄素”本身，或者是指芦荟大黄素与相应的单-、二-和/或三-乙酰化衍生物的混合物，这些衍生物也可能存在于双醋瑞因粗品中。
弱碱优选是弱有机碱，更优选选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡咯烷以及它们的混合物。双醋瑞因/有机碱的摩尔比为1∶1至1∶1.15；优选双醋瑞因和有机碱的比率基本上是化学计量的比率。
水-有机溶剂为水与选自下述的溶剂的混合物：丙酮、甲基乙基酮、乙醇、丙醇、异丙醇、其它水溶性溶剂以及它们的混合物。水与溶剂(或溶剂混合物)的体积比为20∶80至80∶20，优选为60∶40至40∶60，这取决于有机溶剂。
适宜的水不混溶性或微混溶性的溶剂为低级醇的乙酸酯和丙酸酯、芳香烃、脂肪族或芳香族卤代烃以及它们的混合物。尤其优选低级醇的乙酸酯、尤其是乙酸乙酯和乙酸丁酯、甲苯以及二甲苯。萃取步骤的次数取决于溶剂以及溶剂/双醋瑞因盐溶液的体积比，可由本领域技术人员通过预试验、根据终产物中芦荟大黄素的含量而容易地确定。这同样适用于在连续萃取器中进行的萃取。
通过HPLC采用外标法进行芦荟大黄素含量的测定。如下制备参比溶液：精确称取40mg双醋瑞因、10mg芦荟大黄素和20mg rein，溶于50ml二甲基乙酰胺中；将1ml该溶液用流动相(见下文)稀释至100ml。色谱条件如下：
* 仪器：Perkin Elmer色谱仪系列，200泵，配备有二极管阵列或类似装置；
* 柱：Lichrosphere 100RP-18(5(m)，250mm×4mm I.D.)或其同等物；
* 流动相：乙酸(pH＝2.7)/乙腈(53/47)溶液；
* 流速：0.8ml/分钟；
* 检测波长：254nm；
* 注射体积：20μl；
* 分析时间：35分钟；
* 积分参数：群聚因子(bunching factor)3，阈面积50，噪音100(这些值仅是提示，应根据具体情形调节以使积分最优化)；
在上述条件下得到以下保留时间：
* 双醋瑞因：7.2；
* 芦荟大黄素：11.5；
* Rein：12.2。
注入参比溶液(20μl)并洗脱。若色谱图中芦荟大黄素和rein之间的峰分辨率低于1.4，则将柱子用水(15分钟；流速为1ml/分钟)、50/50的水/乙腈混合物(15分钟；流速为1ml/分钟)、乙腈(15分钟；流速为1ml/分钟)洗涤，并重复试验。
通过酸化从盐溶液中回收双醋瑞因纯品，例如用盐酸或磷酸进行酸化；离心后，用水洗涤并干燥，从乙酸/乙酸酐中结晶出双醋瑞因，如PCT/EP00/03691和PCT/EP 01/06019中所公开的。
以下实施例更详细地说明本发明。
实施例1
加入15.6kg双醋瑞因粗品在80升丙酮和80升水的混合物中的悬浮液，同时加入4.27kg三乙胺，其中双醋瑞因粗品中含有约500ppm的芦荟大黄素。将所得溶液用4等分试样的乙酸丁酯(每份100升)萃取；合并有机相，回收乙酸丁酯并循环用于该方法。用稀HCl使双醋瑞因盐溶液酸化；将沉淀出的双醋瑞因离心，用水充分洗涤并干燥，得到14.8kg双醋瑞因，其芦荟大黄素含量不高于2ppm。随后按照上文所报道的方法从乙酸酐/乙酸中结晶。
实施例2
按照与实施例1相同的方法进行，限制萃取次数为三次(最终芦荟大黄素含量为～45ppm)或两次(最终芦荟大黄素含量＝85ppm)。
实施例3
按照与实施例1相同的方法进行，使用甲苯作为萃取溶剂。五次连续萃取后，双醋瑞因中含有不多于3ppm的芦荟大黄素(四次萃取后约33ppm)。
实施例4
按照与实施例1相同的方法进行，使用二氯甲烷作为萃取溶剂。四次萃取后，得到芦荟大黄素含量为约3ppm的双醋瑞因。
实施例5
按照与前面的实施例相同的方法进行，使用三丁胺作为碱，乙酸丁酯作为萃取溶剂。芦荟大黄素含量低于2ppm。
实施例6
将100克双醋瑞因粗品(芦荟大黄素含量为约500ppm)在500ml甲基乙基酮、500ml水、27.5克三乙胺和50ml二氯甲烷中的溶液装入适于液-液萃取的Soxhlet萃取器中。在圆底烧瓶中加入1升二氯甲烷用作萃取溶剂，并加热至回流温度。萃取持续约1小时(密度高于水酮相的萃取溶剂穿过水酮相向上，并从Soxhlet萃取器的主体部分溢出，虹吸至装有二氯甲烷的烧瓶中，从而除去所萃取的芦荟大黄素)，之后将萃取溶剂替换为500ml的新鲜二氯甲烷，萃取另外持续1小时。静置双醋瑞因盐的水-酮溶液，然后与二氯甲烷相(含痕量大黄素)分离并用稀盐酸酸化至pH为1，以沉淀出双醋瑞因。在过滤并于60℃真空干燥后，双醋瑞因(94克)含有少于4ppm的芦荟大黄素。当芦荟大黄素的含量低至足以达到预期应用时，也可以终止萃取并且不加入新鲜二氯甲烷。
通过从乙酸/乙酸酐(70/9v/v)中结晶可获得高纯度的双醋瑞因。

Claims (12)

1.获得双醋瑞因的方法，其中芦荟大黄素及其单-、二-和三-乙酰化衍生物的含量低于100ppm，其特征在于将双醋瑞因与弱碱的盐的水-有机溶液用水不混溶性或微混溶性溶剂萃取。
2.权利要求1的方法，其中芦荟大黄素及其单-、二-和三-乙酰化衍生物的含量为0-5ppm。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于所述弱碱为选自下述的有机碱：三甲胺、三乙胺、吡咯烷、叔丁胺、其它弱有机碱以及它们的混合物。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于所述有机-水溶剂为水与水混溶性溶剂的混合物，其中水混溶性溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、其它溶剂以及它们的混合物。
5.权利要求4的方法，其特征在于水和水混溶性有机溶剂的体积比为80∶20至20∶80。
6.权利要求5的方法，其特征在于所述体积比为60∶40至40∶60。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于所述萃取溶剂选自C2-C4醇的乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯、芳香烃、脂肪族或芳香族卤代烃以及它们的混合物。
8.权利要求7的方法，其特征在于所述溶剂选自乙酸乙酯和乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷以及它们的混合物。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其特征在于所述萃取以不连续方式进行。
10.权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于所述萃取以连续方式进行。
11.含有0-100ppm的芦荟大黄素的双醋瑞因，如经权利要求1-10中任一项的方法获得。
12.含有0-5ppm的芦荟大黄素的双醋瑞因，如经权利要求1-10中任一项的方法获得。
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