KR20050086864A - 디아세린의 정제방법 - Google Patents

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Abstract

알로에-에모딘(aloe-emodine) 함량이 100 ppm 미만, 바람직하게는 0 - 5 ppm인 디아세린의 제조방법이 개시된다. 상기 방법은 디아세린 염 및 약염기의 수성-유기 용액을 톨루엔, C2-C4 알콜 아세테이트, 할로탄화수소 등의 수-비혼화성 또는 거의 수-비혼화성 용매로 추출하는 단계를 포함한다.

Description

디아세린의 정제방법{Process for purifying diacerein}
본 발명은 낮은 함량의(100 ppm 미만 또는 바람직하게는 0 내지 5 ppm) 알로에-에모딘(aloe-emodine)을 갖는 디아세린(diacerein)을 얻을 수 있는 방법으로서, 용이하게 수행될 수 있는 디아세린의 정제방법에 관한 것이다.
디아세린(1,8-디아세톡시-3-카르복시-안트라키논, 1,8-diacetoxy-3-carboxy-antrachinone)은 항관절염 활성을 갖는 공지의 화합물이며, 일반적으로 알로인(10-글루코피라노실-1,8-디히드록시-3-히드록시메틸-9(10H)-안트라세논; 머크 인덱스 XIII 및, 304)의 아세틸화 후 아세틸 유도체의 크로믹(chromic) 산화를 통한 다양한 제조방법으로 얻을 수 있다 (머크 인덱스 XIII 및, 2979; 유럽특허 제243,698호; 유럽특허 제520,414호; 유럽특허 제636,602호; 국제특허출원 제PCT/EP00/03691호, 국제특허출원 제PCT/EP01/06019호 참조). 이 제조방법은 R. Robinson 및 J. L. Simonsen에 의해 약 100 년 전에 개시되었다(Journal of the Chemical Society (Transactions), 1909, 1085-1095). 이 논문에서, 알로인(aloin)은 그의 동의어 바르바로인(barbaloin)으로 언급되고 있다(머크 인덱스 XIII 및, 304 참조); 실질적으로 동일한 방법이 상기한 유럽특허 제636,602호에 또한 개시되었으며, 여기에는 또한 알로에-에모딘(1,8-디히드록시-3-히드록시메틸-안트라키논) 함량을 70 - 20 ppm 이하로 줄이기 위한, 얻어진 조(crude) 디아세린의 정제방법을 개시하고 있다. 사실상, 알로에-에모딘이 하제 화합물(cathartic compound)로서 정의되어 있으나(머크 인텍스 XIII ed., 303), 아직 분명한 증거는 없지만 돌연변이원성(mutagenic properties)이 또한 관련된 적이 있다. 현재의 우수 의약품 관리기준(GMP)에 따르면, 시판되는 의약품은 최대한 낮은 불순물 함량을 가져야 한다(이는 치료학적 효과가 없는 성분들이 화학물질이라는 사실만으로도 유해하다는 가정에 근거한다); 디아세린의 경우, 돌연변이원성으로 의심되는 알로에-에모딘의 함량을 최소한으로 줄이기 위하여, 예를 들어 다양한 용매로부터의 조 디이세린의 결정화 등 다양한 시도가 행해져 왔다. 예를 들어, 국제특허출원 제PCT/EP00/03691호에 개시된 바와 같이, 아세트산과 아세틱 안하이드리드(acetic anhydride)와의 혼합물로부터 결정화함으로써 알로에-에모딘의 함량을 50 - 100 ppm 으로 줄일 수 있으며, 반면에 유럽특허 제636,602호(제4면, 25 - 28 줄)에 따라, 2-메톡시에탄올 또는 디메틸아세트아미드로부터 조 디아세린을 결정화하면 70 ppm 미만의 알로에-에모딘 함량을 얻는다. 이 특허는 또한 20 ppm 미만의 알로에-에모딘 함량을 보고하고 있으며(제5면, 7 - 9 줄), 이는 제4면, 제5면 (1 - 6 줄) 및 실시예에 개시된 방법을 통하여 얻을 수 있고, 이를 요약하면 다음과 같다.
유럽특허 제636,602호의 실시예 1에 따른 방법:
a) 산화 단계에서 얻어진 조 디아세린을 수분 함량이 1 % 미만이 될 때까지 건조;
b) 메틸렌 클로라이드 중에서 트리에틸아민으로 염화(salification) 및 용액의 여과;
c) 여액을 수성 아세트산으로 산성화 및 32 % 염산으로 더욱 산성화;
d) 원심분리 및 건조감량이 0.5 % 미만으로 될 때 까지 70 - 80 ℃에서 건조;
e) 3 시간 동안 환류하면서 가온하고, +5 ℃로 냉각하고, 침전물을 원심분리하고, 건조감량이 0.5 % 미만이 될 때 까지 건조하여, 2-메톡시에탄올로부터 결정화;
f) 30 분 동안 110 ℃에서 가온하고, 0 ℃로 냉각하고, 원심분리하고, 탈이온수 중에 고체를 재-현탁하고, 또한 원심분리하고, 물로 6회 세척하고, 최종적으로 건조하여, 무수 디메틸아세트아미드로부터 결정화.
단계 b) 부터 단계 f)까지의 총 수율은 74 %이다.
유럽특허 제636,602호의 실시예 2에 따른 방법:
a) 상기 실시예 1 참조;
b) 15 분 동안 100 ℃에서 가온하고, 열-여과(hot-filtration)하고, 0 - 2 ℃로 냉각하고, 원심분리하고, 건조하여, 디메틸아세트아미드 및 아세틱 안하이드리드로부터 결정화;
c) 상기 b)에서 기술한 바와 같이, 디메틸아세트아미드 로부터 2차 결정화;
d) 상기 b)에서 기술한 바와 같이, 디메틸아세트아미드 로부터 3차 결정화;
e) 1 시간 동안 에틸 알콜을 환류하면서 가온하고, 0 - 2 ℃로 냉각하고, 원심분리하고, 탈이온수로 세척하여 대부분의 알콜을 제거하고, 최종적으로 건조함으로써 최종 정제.
단계 b) 부터 단계 e)까지의 총 수율은 65 %이다.
70 ppm 미만(제4면, 28 줄) 또는 20 ppm 미만(제5면, 9 줄)의 알로에-에모딘 수준이 각각, 또는 반대로, 실시예 1 또는 실시예 2에 따라 얻어질 수 있는지 여부는 분명하지 않다. 그럼에도 불구하고, 상기 방법은 모두 수행하기 곤란하며 조 디아세린에 대하여 순수한 디아세린의 수율이 현저히 저하된다는 것은 명백하다. 더욱이, 이들 방법은 순수한 디아세린을 얻기 위한, 또한 다단계 및 높은 부피의 메톡시에탄올 및 디메틸아세트아미드를 통하여 소실된 디아세린을 회수하기 위한, 용매, 장치, 및 시간의 관점에서 매우 비용이 많이 소요된다.
유럽특허 제520,414호 및 유럽특허 제554,880호는 액체-액체 분리에 의하여 매우 낮은 알로에-에모딘 함량을 갖는 다아세린을 얻는 것을 개시한다. 이 방법은 각각 디아세린 상에서 및 레인-9-안트론-8-글리코시드(rein-9-antron-8-glycoside) 상에서 수행된 후, 센나(Senna)로부터 얻어지고 이어서 디아세린으로 전환된다. 이들 방법에 있어서, 수율은 높으나, 액체-액체 분리 공정은 특수한 장치(60 혼합-분리 단위를 갖는 "Mixer-Settler-Apparatus")의 사용을 필요로 하며, 또한 알로에-에모딘이 추출되는 혼합물 부피당 30 배 부피의 유기 용매의 사용을 필요로 하고, 이는 지나치게 희석되게 된다. 더욱이, 총 공정(출발물질로부터 순수한 디아세린 까지)은 적어도 6단계를 포함한다.
매우 낮은 알로에-에모딘 함량을 갖는 디아세린이 (Robinson e Simonsen이 개시한 제조방법에 따라 알로인으로부터 제조된) 조(crude) 디아세린을 약염기로 염화(salifying)하고, 상기 염의 유기-수성 용액을 수-비혼화성 또는 거의 수-비혼화성 용매 중에서 비연속적 또는 연속적 추출하고, 산성화하여 순수한 디아세린을 침전시킴으로써 얻을 수 있다는 것이 발견되었다.
본 출원에 있어서, "알로에-에모딘" 이라 함은 "알로에-에모딘" 그 자체 또는 조 디아세린 중에 또한 존재할 수 있는 알로에-에모딘과 모노-, 디-, 및/또는 트리-아세틸 유도체와의 복합체(admixture)를 의미한다.
약염기는 바람직하게는 약한 유기 염기이며, 더욱 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 피롤리딘, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 디아세린/유기 염기의 몰 비는 1:1 내지 1:1.5의 범위이며, 바람직하게는 디아세린과 상기 유기 염기는 실질적으로 화학양론적인 비율이다.
상기 수성-유기 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 다른 수-용해성 용매, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 물과의 혼합물이다. 물과 용매(즉, 용매 혼합물)와의 부피비는 유기 용매에 따라 20:80 내지 80:20, 바람직하게는 60:40 내지 40: 60 이다.
적합한 수-비혼화성 또는 거의 수-비혼화성 용매는 저급 알콜의 아세테이트 및 프로피오네이트, 방향족 탄화수소, 지방족 또는 방향족 할로탄화수소, 및 이들의 혼합물이다. 이 중, 저급 알콜의 아세테이트, 특히 에틸 및 부틸 아세테이트, 톨루엔 및 크실렌(xylene)이 특히 바람직하다. 추출 단계의 횟수는 상기 용매 및 용매/디아세린 염 용액의 부피비에 따라 달라지며, 이는 최종 생성물 중의 알로에-에모딘 함량에 따라 당업자의 예비 시험으로 쉽게 결정될 수 있다. 상기 추출이 연속적 반응기 내에서 수행되는 경우에도 동일하게 적용된다.
알로에-에모딘 함량의 결정은 외부 표준법(external standard method)에 의해 HPLC로 수행될 수 있다. 표준 용액은 50 ml의 디메틸아세트아미드 중에서 40 mg의 디아세린, 10 mg의 알로에-에모딘, 및 20 mg의 레인(rein)을 정확히 무개를 칭량하여 제조할 수 있다; 상기 용액 1 ml를 이동상(하기 참조)으로 100 ml까지 희석한다. 크로마토그래피 조건은 다음과 같다:
장치: 다이오드 어레이 또는 유사 장치가 구비된 퍼킨 엘머 크로마토그래피 시리즈 200 펌프(Perkin Elmer chromatograph Series 200 pump fitted with a diode array or a similar apparatus);
컬럼: 리크로스피어 100 RP-18 (Lichrosphere100 RP-18) (5(m), 250 mm x 4 mm I.D. 또는 이와 동등한 컬럼;
이동상: 아세트산(pH = 2.7)/아세토니트릴 (53/47) 용액;
흐름속도(Flow): 0.8 ml/min;
검출 파장: 254 nm;
주입 부피(Injection volume): 20 ㎕;
분석 시간(Analysis time): 35 분;
인테그레이션 파라메터(Integration parameters): 번칭 팩터(bunching factor) 3 - 트레시홀드(threshold) 영역 50-노이즈(noise) 100 (이들 값은 단지 표지이며(indicative) 인테그레이션을 적정화하기 위하여 사정에 따라 조정되어야 한다);
이들 조건에서, 체류시간(retention times)은 다음과 같이 얻어졌다:
디아세린: 7.2;
알로에-에모딘: 11.5;
레인(Rein): 12.2.
상기 표준 용액(20 ㎕)를 주입하고 용리한다. 크로마토그램에서 알로에-에모딘 및 레인 사이의 피크 분해(peak resolution)가 1.4 미만일 경우, 컬럼을 물(15 분; 1 ml/min의 흐름속도), 50/50 물/아세토니트릴 혼합액 (15 분; 1 ml/min의 흐름속도), 아세토니트릴 (15 분, 1 ml/min의 흐름속도)로 세척하며, 시험을 반복한다.
정제된 디아세린은 예를 들어 염산 또는 인산으로 산성화하고; 원심분리, 물로 세척, 및 건조 후, 국제특허출원 제PCT/EP00/03691호 및 제PCT/EP01/06019호에 개시된 바와 같이, 디아세린을 아세트산/아세틱 안하이드리드(acetic anhydride)로부터 결정화함으로써, 염 용액으로부터 회수한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1.
80 ℓ의 아세톤과 80 ℓ의 물과의 혼합액 중의, 500 ppm의 알로에-에모딘을 포함하는 조 디아세린 15.6 kg의 현탁액에 4.27 kg의 트리에틸아민을 가한다. 얻어진 용액을 4 분획(aliquots)의 부틸 아세테이트(각각 100 ℓ)로 추출한다; 유기상을 분리하여 부틸아세테이트를 회수하고 상기 과정에 재이용한다(recycled). 디아세린 염 용액을 묽은 염산으로 산성화한다; 침전된 디아세린을 원심분리하고, 물로 철저히 세척하고 건조하여 알로에-에모딘 함량이 2 ppm 이하인 14.8 kg의 디아세린을 얻는다. 이어서, 아세틱 안하이드리드/아세트산 으로부터의 결정화는 상기 보고된 바에 따라 수행한다.
실시예 2.
상기 추출 횟수를 3회 (최종 알로에-에모딘 함량 ~ 45 ppm) 또는 2회 (최종 알로에-에모딘 함량 = 85 ppm)로 제한하여, 상기 실시예 1의 과정을 반복한다.
실시예 3.
추출 용매로서 톨루엔을 사용하여, 상기 실시예 1의 과정을 반복한다. 이어진 5회 추출 후, 디아세린은 3 ppm 이하의 알로에-에모딘을 함유한다 (4회 추출시 약 33 ppm).
실시예 4.
추출 용매로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 1의 과정을 반복한다. 4회 추출 후, 알로에-에모딘의 함량이 3 ppm 인 디아세린을 얻는다.
실시예 5.
염기로서 트리부틸아민 및 추출 용매로서 부틸 아세테이트를 사용하여, 상기 실시예들의 과정을 반복한다. 알로에-에모딘 함량은 2 ppm 미만이다.
실시예 6.
500 ml의 메틸 에틸 케톤, 500 ml의 물, 27.5 g의 트리에틸아민 및 50 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 100 g의 조 디아세린(알로에-에모딘 함량: 약 500 ppm)의 용액을 액체-액체 추출에 적합한 쏙스렛 장치에 가한다. 1ℓ의 메틸렌 클로라이드를 추출용매로 라운드-바툼 플라스크에 가하고 환류온도까지 가온한다. 추출은 약 1시간 동안 계속한 후(수성 아세톤 상 보다 무거운 추출용매는 그것을 통과하여 쏙스렛 몸체로부터 넘쳐나오며, 메틸렌 클로라이드를 함유하는 플라스크로 빨라들여져(siphoning over), 추출된 알로에-에모딘을 제거한다), 추출용매를 500 ml의 깨끗한 메틸렌 클로라이드로 교체하고 추출을 1 시간 동안 더 계속하였다. 디아세린 염의 물-아세톤 용액을 방치한 후, (미량의 에모딘을 포함하는) 메틸렌 클로라이드 상으로부터 분리한 다음 묽은 염산으로 pH 1 까지 산성화하여 디아세린을 침전시킨다. 여과 및 60℃에서 감압 건조한 후, 디아세린(94 g)은 4 ppm 미만의 알로에-에모딘을 함유한다. 목적으로 하는 충분히 낮은 알로에-에모딘 수준이 얻어질 때, 추출은 또한 중단시킬 수 있으며 깨끗한 메틸렌 클로라이드의 추가도 피할 수 있다.
고순도의 디아세린을 아세트산/아세틱 안하이드리드(70/9 v/v)로부터 결정화하여 얻을 수 있다.

Claims (12)

  1. 디아세린 염 및 약염기의 수성-유기 용액을 수-비혼화성 또는 거의 수-비혼화성 용매로 추출하는 것을 특징으로 하는, 알로에-에모딘(aloe-emodine) 및 그의 모노-, 디-, 및 트리-아세틸 유도체의 함량이 100 ppm 미만인 디아세린의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알로에-에모딘(aloe-emodine) 및 그의 모노-, 디-, 및 트리-아세틸 유도체의 함량이 0 내지 5 ppm인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약염기가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피롤리딘, ter-부틸아민, 다른 약한 유기 염기(weak organic bases) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기-수성 용매가 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 다른 수-혼화성 용매, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수-혼화성 용매와 물과의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 물과 수-혼화성 유기 용매와의 부피비가 80:20 내지 20:80 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 부피비가 60:40 내지 40:60 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출 용매가 C2-C4 알콜의 아세테이트, 프로피오네이트 또는 부티레이트, 방향족 탄화수소, 지방족 또는 방향족 할로탄화수소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 용매가 에틸 및 부틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌(xylene), 메틸렌 클로라이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출이 비연속적으로(discontinuously) 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출이 연속적으로(continuously) 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된, 0 내지 100 ppm의 알로에-에모딘을 함유하는 디아세린.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된, 0 내지 5 ppm의 알로에-에모딘을 함유하는 디아세린.
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