RO114330B1

RO114330B1 - Procedeu de preparare a etil-succinatului de eritromicina

Info

Publication number: RO114330B1
Application number: RO9500583A
Authority: RO
Inventors: Cristina Vlase; Eugen Diaconu; Aurel Vlase; Minodor Cojocaru; Veniamin Munteanu
Original assignee: Inst De Cercetari Chimico Farm
Priority date: 1995-03-23
Filing date: 1995-03-23
Publication date: 1999-03-30

Abstract

Invenția se referă la un procedeu de preparare a etil-succinatului de eritromicină prin reacția de acilare a eritromicinei bază cu soluția n-hexanoică a acidului monoetilsuccinic, filtrată de impurități și prelucrarea masei de reacție prin concentrare ia 1/3... 1/4 din volumul inițial, și precipitarea produsului final cu n-hexan.

Description

Prezenta invenție se referă, la un procedeu de preparare a etil-succinatului de eritromicină prin reacția de acilare a eritromicinei bază cu clorură acidului monoetilsuccinic.care este un antibiotic cu o bună absorbție după administrare orală, lipsit de gustul amar caracteristic și indicat pentru prepararea suspensiilor orale destinate terapiei pediatrice.

Se cunosc procedee de preparare a etilsuccinatului de eritromicină, prin reacția de acilare a eritromicinei cu clorură de monoetilsuccinil în solvenți clorurați anhidri, urmată de precipitarea cu un solvent organic, eter de petrol sau n-hexan, pentru izolarea produsului de reacție (RO 102312).

Brevetul RO 97963 decrie un procedeu de preparare a etil-succinatului de eritromicină, prin reacția de acilare în clorură de metilen sau cloroform a eritromicinei bază cu clorură de monoetilsuccinil, în prezența bicarbonatului de sodiu și izolare a produsului de reacție prin filtrare.

Dezavantajele procedeelor cunoscute constau în aceea că, folosesc amestecuri de solvenți greu de recuperat și conduc la un produs cu stabilitate nesatisfăcătoare, datorită unor impurități ce nu se elimină prin procedeele de purificare convenționale. Aceste impurități provin, în principal, din clorură de monoetilsuccinil și provoacă în timp o scădere de pH ce favorizează degradarea antibioticului.

Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele arătate, prin aceea că, reacția de acilare se efectuează la un raport molar eritromicină bază : clorură acidă de 1,5 : 1,5, cu clorură acidului monoetilsuccinic, inițial dizolvată în hidrocarbură C₅ - C₈ , aleasă dintre n -hexan sau n -heptan și filtrată de impurități, iar produsul final se izolează prin concentrare, la 1/3 ... 1/4 din volumul inițial și apoi, se precipită cu n-hexan.

Procedeul, conform invenției, prezintă următoarele avantaje :

- utilizarea ca solvent pentru clorură de monoetilsuccinil, a n-hexanului, nheptanului sau n-pentanului permite dizol2 varea selectivă și eliminarea ușoară (prin filtrare, centrifugare, decantare) a unor impurități care nu pot fi îndepărtate în următoarele etape ale procesului și care ajunse, în produsul finit, catalizează reacția de descompunere a acestuia în perioada de valabilitate ;

- ca urmare a utilizării clorurii acide de puritate avansată este posibilă reducerea excesului de clorură, de la

2,5 mol/mol la 1,5 mol,cu importante avantaje economice ;

- concentrarea soluției rezultate după acilare are ca efect recuperarea simplă a clorurii de metilen utilizate ca solvent, reduce cantitatea de n-hexan, nheptan sau eter de petrol utilizată ca solvent de precipitare și asigură o creștere semnificativă a randamentelor datorită unei precipitări cantitative ;

- amestecul de solvenți rezultat după filtrarea antibioticului se poate recupera mai eficient și reutiliza în proces.

Etil-succinatul de eritromicină obținut se purifică prin spălări cu soluții de carbonat sau bicarbonat de sodiu, se concentrează soluția organică, la circa 1/3 din volum pentru a îndepărta urmele de umiditate și a reduce cantitatea de solvent de precipitare, apoi se precipită antibioticul cu n-hexan, n-heptan sau eter de petrol.

Se dau, în continuare ,3 exemple de realizare a procedeului, conform invenției :

Exemplul 1. Obținerea și purificarea clorurii de monoetilsuccinil într-un balon de reacție se introduc 100 g(0,989 mol) anhidridă succinică și 640 ml alcool etilic absolut. Masa de reacție se încălzește la reflux și se menține sub agitare la această temperatură, circa 60 min, timp în care întreaga cantitate de anhidridă succinică trece în soluție.După terminarea reacției, se distilează la vid excesul de alcool, iar peste esterul monoetilsuccinic se adaugă 0,1 I clorură de tionil. Masa de reacție se menține sub agitare, la 30... 40°C ,timp de 3 h, după care se distilează în vid,la o presiune, de 70... 80 mm Hg, excesul de clorură de tionil.

RO 114330 Bl

Clorură acidă brută se supune purificării prin distilare la presiune redusă (maximum 10 mm coloană Hg]. Se obțin 140 ...150 g clorură acidă cu un conținut de minim 95 % (randament 85...91 %].

Clorură acidă astfel obținută se dizolvă în 300 ml n-hexan, se agită 10 min, după care se lasă în repaus, timp de 30 min și se decantează soluția de impuritățile solide. Clorură astfel purificată se depozitează în vase închise și se folosește la acilarea eritromicinei.

Exemplul 2. a). 11,6 g eritromicină bază (0,0158 mol] se dizolvă în 110 ml clorură de metilen anhidră. Se adaugă la 10°C ,în timp de 45...60 min, 11,37 ml soluție de clorură de monoetilsuccinil în hexan (conținut în clorură acidă 34,2 % g/v; 0,023 mol]. După terminarea adăugării clorurii acide se ridică temperatura, la 20...30°C și se menține sub agitare energică, timp de 3 ...4h. După terminarea perfectării reacției peste soluția organică, conținând etil-succinat de eritromicină și săruri, se adaugă 55 ml apă, se agită 30 min și se separă fazele.

Se îndepărtează apa de spălare și faza organică se mai spală cu 2 x 55 ml soluție carbonat de sodiu 2 %. Faza organică se separă de soluțiile apoase alcaline și, în final, se mai spală cu apă până când pH-ul fazei apoase nu se modifică. Faza organică purificată astfel de impurități anorganice și organice, rezultate din distrugerea excesului de clorură acidă, se supune concentrării până la 40 ml, după care se adaugă 120 ml n-hexan. Precipită etil-succinatul de eritromicină care se filtrează, se spală pe filtru cu n-hexan și se usucă la vid. Se obțin 12,55 g etil-succinat de eritromicină (randament 92,28 %} corespunzător din punct de vedere calitativ Farmacopeelor internaționale, cu pH= 7,2...

7,5, care se menține la aceste valori pe toată perioada de valabilitate (3 ani).

b). în aceleași condiții de reacție, ca în exemplul 2, masa de reacție rezultată după acilare nu se mai suspune concentrării.

Etil-succinatul de eritromicină se precipită cu 360 ml n-hexan. Precipitarea se perfectează 3...8 h, la 10... 15°C. Suspensia se filtrează, antibioticul se spală pe filtru și se usucă. Se obțin

10,5...11,0 g etil-succinat de eritromicină (randament 77...80,7 %) cu stabilitate corespunzătoare în termenul de valabilitate.

c). în aceleași condiții ca la exemplul 2 , la acilarea eritromicinei se utilizează 3,9 g clorură acidă nepurificată. După efectuarea acilării, spălării și concentrare se precipită antibioticul cu n-hexan. Se obțin circa 12...12,5 g produs (randament 88...92 %) al cărui pH descrește în termenul de valabilitate, de la 6,2...6,5 la 5...5,4, valori sub limitele admise de ultimele Farmacopee internaționale.

Exemplul 3. în aceleași condiții de reacție se utilizează 2 voi n-heptan (la 1 voi clorură acidă). După 30 min de la adăugarea n-heptanului suspensia se filtrează și clorură purificată obținută se depozitează în vase închise pentru utilizare la acilarea eritromicinei.

Soluția organică rezultată în urma acilării se purifică prin spălări, se concentrează și se precipită cu 2 voi n-heptan. După perfectarea precipitării suspensia se filtrează. Se obțin 12,4... 12,53 g etil-succinat de eritromicină (randament 91...92 %) cu stabilitate pe toată perioada de valabilitate.

Apele mume, rezultate de la filtrare, se supun distilării în vederea recuperării soîvențiîor. Se recuperează peste 70 % din clorură de metilen și 86...90 % din n-heptan.

Claims

Revendicare

Procedeu de preparare a etil-succinatului de eritromicină prin reacția de acilare a eritromicinei bază cu soluția de clorură a acidului monoetilsuccinic,spălarea masei de reacție cu soluții apoase alcaline și izolare prin precipitare cu un solvent organic, caracterizat prin aceea că reacția de acilare se efectuează la un raport molar eritromicină bază : clorură acidă, de 1, 5 ; 1, 2, cu

RO 114330 Bl clorură acidului, monoetilsuccinic inițial dizolvată în hidrocarbură C₅ - C_B, aleasă dintre n-hexan sau π-heptan și filtrată de impurități, iar produsul final se izolează prin concentrare, la 1/3...1/4, din volumul inițial și precipitare cu n-hexan.