SU432724A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D ИЛИ L-ИЗОМЕРОВY-ЛАКТАМА 6Н,7Н-1{ис-7-АМИНО-3-АМИНОМЕТИЛ-ЦЕФ-3-ЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к улучшеииому способу получени  D или L-изомеров улактама 6Н, 7Н-г4«с-7-амино-3-аминометил - цеф - 3-ем4-1карбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышлепности .

Известен способ получени  D или L-изомеров у-лактама бН,7Н-г{ис-7-амино-3-аминометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты обплей формулы I

А Н

ib

J-М

О

где R - водород, незамещенный или замещенный алкил или арил, заключающийс  в том, что треоизомер у-лактама 2-(а-карбоксиа-тритиламинометил ) - 5-аминометил - 2,3-дигидро-1 ,3-тиазин-4-карбоновой кислоты подвергают циклизации. Полученный при этом у-лактам 6П,7Н-цис-7-тритиламино-3-амипометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты подвергают кислотному гидролизу. Полученную при этом смесь изомеров -лактана 6Н,7Н-цис-7амино-3-аминометил-цеф-З-ем - 4 - карбоновой

КИСЛОТЫ выдел ют или при необходимости раздел ют на D и L-изомеры известными приемами.

Согласно изобретению с целью упрощени  процесса предлагаетс  проводить разделение смеси D и L-изомеров до стадии циклизации .

Проведение рассматриваемого процесса с одним изомером позвол ет уменьщить объем используемых растворителей и реактивов, используемых дл  проведени  реакций, экстракции и перекристаллизации.

Предложенный способ получени  D или L-изомеров у-лактаиа 6Н.7П-ц«с-7-амино-3аминометпл-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы I заключаетс  в том. что смесь DL-изомеров у-лакта ла 2-(а-карбоксиа-тритиламинометил ) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1 ,3-тпазин-4 - карбоновой кислоты общей формулы II

(Н5Сб)гСНН-|f

ШОС .

NR С

30 где R имеет указанные значени .

подвергают разделению известными ириемами .

Полученный при этом D или L-изомер -лактама 2-(а-карбокси - а - тритиламинометил)5-аминометил-2 ,3-дигидро - 1,3 - тиазин-4-карбоновой кислоты подвергают циклизации и иолучают соответственно D или L-нзомер у-лактама 6Н,7Н- {ИС-7-тритиламинол етил-цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы III

(HsCeljCHN

/ s.

где R имеет указанные значени , D или L-изомер соединени  III иодвергают кислотному гидролизу. Продукты выдел ют известны .м способом.

Особенно предпочтителен рассматриваемый снособ в случае, когда получают соедииеиие I, где R - атом водорода.

Раснлеплеипе смеси DL-изомеров II провод т обычно с помощью 1-снартенна. Дл  этого соединение II обрабатывают 1-спартеином в среде смеси воды и метанола. Из полученной прн этом соли спартенна В-у-лактама 2-(а-карбокси-сс-тритиламинометнл) - 5 - аминометил-2 ,3-дигидро-1,3-тиазин - 4-карбоновой КИСЛОТЫ иодкислением выдел ют О- -лактам 2-(а-карбокси-а-тритилалп-1Нометил) - 5- аминометил-2 ,3-дигидро-1,3-тиазин-4 - карбоновой кислоты.

Дл  очистки носледнего из него вновь образуют соль с 1-снартеином, которую перекрнсталлизовывают , нанример, из смеси воды и и метанола, а затем подкисл ют.

Соль спартеина L-изомера находитс  в маточных растворах, полученных после нерекристаллизации соли Ь-нзомера. Подкисление этих маточных растворов нриводит к получению Ь-у-лактама 2-(а-карбоксн-а-тритиламннометнл ) - 5 - аминометнл-2,3-дигидро-1,3тиази 1-4-карбоновой кислоты. Этот изомер дл  очистки обрабатывают эфедрином и нолученпую соль эфедрина нерекристаллизовывают из подход щего растворител  или смеси растворителей, напри.дтер смеси метанола н хлористого метплена, а затем подкислением выдел ют чистый L-изомер.

-Снартеин, используемый дл  разделени  смесн, выдел ют из маточных растворов после выделени  D и L-изомеров путем иодщелачивани  и последующего удалени  растворител  перегонкой в вакууме.

Циклизанию нолученного D или L-изомера обычно ведут в смеси растворителей, состо щей из ннтрометаиа, пиридина и хлористого метилена, в нрисутствии дициклогексилкарбодиимида .

Стадию гидролиза сооллшеин  П1 обычно провод т обработкой га.-ообразным .хлористы .м водородом в среде пптрометана.

Прн мер. -Лактаи L (или D)-Qli,7H-u,uc7-амино-З-аминометил-цеф-З-ем - 4 - карбоноБой кислоты.

Л. Разделение смеси DL-нзомеров -у-лактама 2-(а-карбокси-а-тритнламннометил) - 5аминометнл-2 ,3-дигидро-1,3-тиазин - 4 - карбоноБОЙ кислоты (изомер трео).

L Получение изомера D. К раствору 3,75 г 1-спартеина в 25 см метанола прибавл ют прн перемешивании 5 г DL у-ллктама 2-(акарбокси-сс-тритиламинометил ) - 5 - амипометнл-2 ,3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоноБой кислоты (изомер трео), прибавл ют 25 ем воды, нрекращают перемешивать, прибавл ют несколько затравок дл  кристаллизации соли сиартеина О-у-лактама 2-(а-карбокси-а-трнтиламинометил )-5-аминометил - 2,3 - дигидро1 ,3-тиазин-4-карбоновой кислоты (изомер трео), оставл ют в покое на один час при 20°С, отдел ют осадо к соли спартеина фильтрацией под разрежением, про.мывают его и

сушат. Маточные растворы крнсталлизации сохран ютс  (маточные растворы а). Полученные 3,67 г осадка раствор ют в 20 объемах метанола, подкисл ют уксусной кислотой , дают выкристаллизоватьс , фильтруют

под разрежением, промывают метанолом, а затем эфнром, сушат и нолучают 2,15 г 0- -лактама 2-(а-карбокси-а-тритиламинометпл )--5-аминометил-2,3-дигидро - 1,3 - тиазин-4карбоновой кислоты (изомер трео) в сыром

, ajg +50° (с 0,6%, метанол, содержапдий 1% триэтиламина). Маточнрле растворы кристаллизации сохран ютс  (маточные растворы Ь). Очистка. Работают с 15 г сырого нзомера

D, нолученными в нескольких опытах разделени , ввод  их в раствор 11,25 г 1-сиартеина в 100 см метанола, нагревают прн 40°С дл  растворени , охлаждают до 20°С, нрнбавл ют iOO см дистиллированной воды, дают выкристаллнзоватьс , осадок выдел ют фильтрацией под разрежением, нромывают его смесью :,етанол-вода (1:1), а затем эфиром. Раствор ют его в 250 см метанола, фильтруют , подкисл ют уксусной кислотой, дают выкристаллизоватьс , отдел ют фильтрацией образовавшийс  осадок, промывают его метанолом , эфиром, сушат и получают 12,1 г В-у-лактама 2- (а-карбокси-сс-тритиламинометил )-5-аминометил - 2,3-дигидро-1,3-тиазнн-4карбо .ювой кнслоты (изомер трео), а. - -)-63,5° (,5%, метанол, содержащий % тр11этиламнна). Зю соединение в литературе не описано.

То же относитс  к соли 1-снартеина D-yлактама 2- (а-карбоксн-а-тритиламинометил) 5-аминометил-2 ,3-дигидро-1,3 - тиазин-4-карбоHOBoii кислоты.

2. Получение нзомера L. Маточные растворы после кристаллизации 1-снартеиновой соли изомера D (маточные растворы а) подкиел ют уксусной кислото. г.брпловаппшйс  осаДОК отдел ют фильтрацией под разрежением, промывают его метанолом, эфиром, сушат и получают 1,6 г сырого Ь-у-лактама 2-(а-карбокси-сс-тритиламинометил ) - 5 - амииометил2 ,3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоновоп кислоты (изомер трео), а -48° (с 0,5%, метанол , содержащий 1% триэтиламипа). Маточные растворы кристаллизации сохран ютс  (маточные растворы с). Очистка. Работают с 13,2 г сырого изомера L, иолучениьпги в различных опытах разделени , ввод  их в раствор 6,6 г 1-эфедрина в 82 см метанола. В полученный раствор медленно ввод т 164 см этилового эфира, дают выкристаллизоватьс , отдел ют фильтрацией под разрежением образовавшийс  осадок , промывают эфиром, сушат. Полученные 12,5 г сырой соли эфедрина раствор ют в 400 см смеси метанола и хлористого метилена (1:1), фильтруют, подкисл ют уксусной кислотой, дают выкристаллизоватьс , отдел ют фильтрацией под разрежением образовавшийс  осадок, промывают метанолом, эфиром , сушат его и получают 8,43 г а-у-лактама 2-(сх-карбокси-а-тритиламинометил) - 5 - аминометил-2 ,3-дигидро-1.3-тиазин - 4 - карбоновой кислоты (изомер трео), а -63° (с 0,57%, метанол, содержащий % триэтиламина ). Это соединение в литературе не описано. То же самое относитс  к 1-эфедриновой соли Ь-у-лактама 2- (а-карбокси-а-тритила.минометил ) - 5 - аминометил - 2,3-/т,игидро-,3-тиазин-4-:карбоновой кислоты. Регенераци  1-снартеина. Маточные растворы b и с соедин ют, подщелачивают 2 н. едким патром, экстрагируют эфиром, затем эфирпый раствор промывают водой, сушат, растворитель удал ют перегонкой под уменьшенным давлением и 1-спартеин регенерируют практически с количественным выходом. Б. Ь-у-лактам 6Н,7Н-1 мс-7-тритилампно-3аминометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. В 20 с.м пиридина ввод т 2 г Ь-у-лактама 2-(ос-карбокси-сс-тритиламинометил) - 5 - аминометил-2 ,3-дигидро-1,3-тиазин - 4 - карбоновой кислоты (изомер трео), прибавл ют 1,5 г дициклогексилкарбодпимида, 40 см хлор 1стого метилена, 40 см нитрометана, оставл ют сто ть при 20°С в атмосфере азота и в темноте в течение 18 час. Удал ют фильтрацией дициклогексилмочевину, концентрируют фильтрат досуха перегонКой под уменьшенным давлением, прибавл ют эфир, отдел ют фильтрацией под разрежением образовавшийс  осадок, поглощают его хлористым метилено.м. Прибавл ют активный уголь к полученному раствору, перемешивают, удал ют фильтрацией активный уголь, выпаривают досуха фильтрат перегонкой под разреженным давлением, очищают остаток хро.матографически на силикагеле , элюиру  смесью хлороформа, этилоГЮГО эфира уксусной кислоты и чтанола (75:15:10). Получают 2 г олнород.чого нроукта , раствор ют его в хлористом метилене, прибавл ют этиловый эфир, отдел ют фильтрацией под разрежением образовавп ийс  осаок и получают 1,22 г L-y-ла.лтама, 6П.7Н-г{«с7-тритиламино-З-аминометпл - цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. +145° (с 0,5%. хлороформ). Это соединение в литературе не описано. Аналогичным способом, по пс.ход  из D-yлактама 2-(а-карбокси-а-тритилпминометил)5-аминометил-2 ,3-дигидро-1.3-тиазип - 4 - карбоновой кислоты, получают В-у-лактам 6П,7Н1 (г с-7-тритиламино-3-амино-етил-цеф - З-ем-4карбоновой кислоты, а 121° (с 0.5%, хлороформ). Это соединепие в литературе не описано. В. L-y-Лактам бП,7П-г ос-7-амино-3-аминометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. В 8 см нитрометана раствор ют 1 г а-улактама 6Н,7П-г «с-7-тритиламиио-3-ам11нометил-пеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, полученный раствор охлаждают до +10°С. барботируют в цем газообразную хлористоводородную кислоту в теченпе 20 УЧШ, удал ют I см нитрометана перегонкой под уменьшенным давлением, прибавл ют 30 см эфира. Фильтрацией под разрежением отдел ют образовавшийс  осадок, промывают его эфиром, поглощают его этанолом, прибавл ют легюп избыток триэтиламина, дают выкристаллизоватьс , фильтрацией под разрежением отдел ют образовавшийс  осадок, промывают этанолом , эфиром, сунгат и получают 400 мг 1.-улактама 6Н,7Н-;(г/с-7-ам1П10-3-лм 1Номотил-цеф З-ем-4-карбоновой кислоты. -fl9 (с 0,5%, вода). Пробу этого продукта очиисают растворенпед в порл1альпол; водном растворе сол пой кислоты, обработкой активпым углем и прпбавкой трпэт11ла ина (выход после очистки 80%), -f205° (с 0.5%, вода. Таким же образом, но иеход  из D-y-лактама 6П,7Ы-г;«(:-7-тритилам1П1о-3-ам1Шометилцеф-З-ем-4-карбоповой кислоты, получают D-y-лактам 6Н.7Н-г{ис-7-ампно-3-аминометилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Предмет изобретени  Способ получени  D или L-изомеров у-лактама 6П.7П-г{ггс-7-амг1ПО-3-аминометил-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты общей формулы H,i4-Г где R - атом водорода, незамещенный замещенный алкил или арил, 7 пключаюшнп гт дпи циклизации гоответствующего 7-.актама 2-(а-карбокси-с,-тритиламииометил-Б - амиыометил-2,3 - дигидро-1,3тиазин-4-карбоновой кислоты с последующим кислотным гидролизом получениого при этом соответствующего v-лактама 6Н,7Н-1{,ис-7-тритиламино-З-аминометил-цеф - З-ем-4-карбоновой 1КПСЛОТЫ и выделени  продуктов известиым способом, отличающийс  тем, что, с це8 лью упрощеии  процесса, сначала раздел ют смесь DL-изомеров соответствующего -- актама 2-(а-карбокси-а-трнтиламинометил) - 5аминометил-2 ,3-дигидро - 1,3-тиазин - 4-карбоновой кислоты и полученный при этом соответствующий D или L-изомер циклизуют, а затем подвергают кислотному гидролизу известными приемами,