SU474980A3 - Способ получени (1-п-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-3-индол) ацетоксиуксусной кислоты или ее солей - Google Patents

Description

водорода (1 час) отфильтровывают катализатор , фильтрат сгущают в вакууме и соединение кристаллизуют при помощи добавлени  петролейного эфнра. Соединение плавитс  ири 149,5-150,5°С {определено на микроблоке Кофлера).

Выход составл ет 19,4 г (93% от теоретического ).

Вычислено, %: С 60,72; Н 4,36; С1 8,52; N 3,36

CaiHigCINOe.

Найдено, %: С 61,36; Н 4,39; С1 8,43; N 3,39

Соль натри  получают при обработке раствора кислоты в метаноле с раствором натри  в метаноле.

Пример 2.

а)Бензиловый эфир 1-(г-хлорбензоил)-5 метокси-2 - метил-3 - индолацетокси уксусной кислоты.

5,2 г п-метоксифенилгидразина суспендируют в 25 мл лед ной уксусной кислоты и 90 мл воды и, размешива  при комнатной температуре , медленно разбавл ют 10 г бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты. После размещивани  в течение 1 часа смесь экстрагируют путем встр хивани  с толуолом, раствор толуола промывают водой до нейтральной реакции, высущивают и сгущают. Получают 15,1 г бензилового эфира (п-метоксифенил )-гидразона левулиноилоксиуксусной кислоты (коричневатое масло), которое не очищают, а раствор ют в 25 мл абсолютного пиридина, затем добавл ют 100 мл эфира и при 0°С смещивают с раствором из 8,7 г п-хлорбензоилхлорида в 50 мл эфира, иропуека  азот. После кип чени  в течение 2 час под азотом, раствор охлаждают, промывают нейтрально водой, высушивают и выпаривают. Получают 19 г (сырой выход) Л«2-(д-хлорбензоил )-Л(2)-(п-метоксифенил)-гидразон бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты. Этот продукт, не очища , поглощают в 75 мл лед ной уксусной кислоты и в течение 5 час нагревают до 80°С. После выпаривани  лед ной уксусной кислоты в вакууме следует переработка согласно примеру 1. Выход бензилового эфира 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2метил-3-индолацетокси уксусной кислоты составл ет 11% от теоретического (в отнощении к примененному гидразину во всех ступен х).

б)(/г-хлорбензоил)-5-метокси - 2-метил3-индолацетокси уксусна  кислота.

50,6 г(0,1 мол ) бензилового эфира 1-(пхлорбензоил )-5-метокси-2-метил - 3-индолацетокси уксусной кислоты гидрируют в течение 15 мин в 300 мл абсолютного диметилформамида в присутствии 5 г 5%-ного паллади  на угле при 20°С и поглощении рассчитанного количества водорода. К фильтрованному через кизельгур продукту гидрировани  добавл ют (до помутнени ) около 200 мл воды и кристаллизуют раствор при 5°С. Кристаллизат отсасывают, промывают водой и высущивают в вакууме. Выход 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-З-индолацетокси уксусной кислоты

составл ет 39 г (94% от теоретического). Соединение плавитс  при 148-149°С, (определено в приборе Меттлера).

Пример 3. 180 г (0,503 мол ) 1-(п-хлорбензоил )-5-метокси-2 - метил-3-индол уксусной кислоты раствор ют в 900 мл диметилформамида , смешивают с 35 г растертого безводного карбоната кали  и размешивают в течение 45 мин при 50°С. Затем добавл ют 128 г (0,558 мол ) бензилового эфира бромуксусной кислоты и смесь размешивают еще в течение 3 час при 50°С. После выпаривани  диметилформамида в вакууме остаток раствор ют в хлороформе, несколько раз промывают водой, высущивают сульфатом натри  и затем хроматографируют на окиси алюмини . Элюат выпаривают и остаток выкристаллизовывают из спирта, Образовавщийс  бензиловый эфир 1-(п-хлорбензоил)-5 - метокси-2-метил-З-индолацетокси уксусной кислоты плавитс  при 93-94°С, выход составл ет 81%. Этот бензиловый эфир превращают в свободную кислоту описанными в примере 1 или 2 методами.

Пример 4. 1,83 г (0,005 мол ) бензилового эфира (5-метокси-12-метил-3-индолацетокси) уксусной кислоты смешивают с 5 г (0,022 мол ) смещанного ангидрида моноэтилового эфира углекислоты и п-хлорбензойной кислоты и 0,1 мл триэтиламина и медленно нагревают до 120-130°С (температура ванны). По окончании выделени  углекислого газа (30 мин) смесь охлаждают, раствор ют в этилацетате, затем промывают раствором поваренной соли и органическую основу высущивают сульфатом натри . Раствор фильтруют, сгущают и соединение кристаллизуют посредством добавлени  эфира. Выход бензилового эфира 1-(пхлорбензоил )-5 - метокси-2-метил-З - индолацетокси уксусной кислоты составл ет 0,7 г (28% от теоретического), соединение плавитс  при 93-94°С. Его превращают в свободную кислоту указанным способом.

Пример 5. 0,61 г суспензии из гидрида натри  в 20 мл диметилформамида разбавл ют 1,84 г бензилового эфира (5-метокси-2-метил3-индолацетокси )уксусной кислоты в 19 мл диметилформамида , размещивают под азотом в течение 20 мин при 0°С и затем добавл ют 1,19 мл п-хлор бензоилхлорида. Смесь размешивают еще в течение 5 час под азотом при О-5°С, затем ввод т в 115 мл эфира 115 мл лед ной уксусной кислоты и 230 мл лед ной воды. Слои раздел ют, водную фазу многократно экстрагируют путем встр хивани  с эфиром. Соединенные эфирные фазы промывают водой, высущивают и выпаривают в вакууме . Получают 1,7 г сырого продукта, который очищают хроматографией из циклогексана/лед ной уксусной кислоты (3:1) на кизельгуре. Выход 0,3 г (11,9% от теоретического) с т. пл. 92-94°С.

Образовавщийс  бензиловый эфир -1-(/гхлорбеизоил )-5-метокси-2 - метил - 3-индолацетокси )уксусной кислоты перевод т в свободную кислоту указанным способом.

Бензиловый эфир (5 - метокси - 2 - метил - 3иидолацетокси )уксусной кислоты получают следующим образом.

225 г 92%-ноге 4-метоксифенилгидразингидрохлорида и 347 г бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты суспеидируют в 1,3 л лед ной уксусной кислоты и размешивают в течение одного дн  при комнатной температуре . Затем температуру медленно повышают до 50°С и размешивают в течение 3 час. Затем лед ную уксусную кислоту в значительной степени отдистиллируют в вакууме и остаток ввод т в лед ную воду. Водную фазу многократно экстрагируют с толуолом, соединенные выт жки толуола промывают сначала раствором карбоната натри , затем водой, высушивают, выпаривают и остаток подвергают в вакууме молекул рной дистилл ции.

Получают 328 г (74% от теоретического) бензилового эфира (5-метокси-2-метил - 3-индолацетокси ) уксусной кислоты с т. кип. 210°С/ /0,001 тор.

Предмет изобретени 

Способ получени  1-(/г-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индол ацетоксиуксусной кислоты или ее солей, отличаюш;ийс  тем, что бензиловый эфир 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индол ацетоксиуксусной кислоты подвергают гидрированию водородом в среде органического растворител , например уксусной кислоты, диметилформамида, в присутствии катализатора, например паллади , с последуюш ,им выделением целевого иродукта в свободном виде или переведением его в соль известным сиособом.