FI56833C - Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiskt verkande (1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-3-indol)-acetoxiaettiksyra och dess salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiskt verkande (1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-3-indol)-acetoxiaettiksyra och dess salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI56833C FI56833C FI2213/73A FI221373A FI56833C FI 56833 C FI56833 C FI 56833C FI 2213/73 A FI2213/73 A FI 2213/73A FI 221373 A FI221373 A FI 221373A FI 56833 C FI56833 C FI 56833C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- methoxy
- methyl
- benzyl ester
- chlorobenzoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 17
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UPQHZULEKGENIL-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-phenylmethoxyethyl) 2-(5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(COC(CC1=C(NC2=CC=C(C=C12)OC)C)=O)=O UPQHZULEKGENIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical group CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBGZDVLQUVOKT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(CC(O)=O)C2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OPBGZDVLQUVOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYITAJUKGEPCU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-methoxyphenyl)benzohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=O)NN)C=CC(=C1)Cl RZYITAJUKGEPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPDKBLPWAGMLIX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n'-(4-methoxyphenyl)benzohydrazide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1NNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HPDKBLPWAGMLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZBRLHIJUSHGV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-acetyloxyacetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ODZBRLHIJUSHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical group [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UEWYUCGVQMZMGY-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC1=CC=CC=C1 UEWYUCGVQMZMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΓβΙ mvKUULUTUSJULKAISU
Jha lbj (11) utläggningsskrift 56833 1¾¾ C (45) Patentti my3nnv tty 10 04 1930
Patent meddelat V v / (51) Kv.lk.'/Int.CI.* C 07 D 209/28 SUO M I —FI N LAND (21) Ptt*nttlh»l»mu» — PKwtunOknlng 2213/73 (22) HtkemlipUvl — Ansftknlnftdag 12.07*73 (23) Alkuptlvi —GiMghatsdag 12.07.73 (41) Tullut lulkiMksI — Blhrlt effancHg 15.01.
Pkttnttl* )* reki tterl hai I ltu« /44\ Nihtiviksl pinon ja kuuLfulkaliun pvm. —
Patent- och regiaterstyreiaen Amökan uttagd och utl.ikriftan puWtcnd 31*12.79 (32)(33)(31) Pyjrtatty atuoikaut —Bagird prlorlm lU. 07.72
Saksan Liittotasavalta-Förbimdsrepubliken ^yskland(DE) P 223U651.6 (71) Troponwerke Dinklage & Co., Berliner Strasse 220-232, 5 Köln 80 (Mulheim), Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Karl-Heinz Boltze, Bensberg-Kippekausen, Otfried Brendler, Köln,
Hans-Dieter Dell, Bergisch-Gladbach, Haireddin Jacobi, Leichlingen,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^+) Antti Impola (5*0 Menetelmä antiflogistisesti vaikuttavan A_(p~klooribentsoyyli)- 5-metoksi-2-metyyli-3-indoli7-asetok8xetikkahapon ja sen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiflogistiskt verkande A-(p~klorbenzoyl)-5~metoxi-2-metyl-3“indol7-acetoxiättik-syra och dess salter
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää tähän saakka tuntemattoman {Λ- (p-klooribentsoyyli)-5--metokei-2-met^yli-3-indoli7-esetoksi-etikkahapon (seuraavassa nimitetään yhdisteeksi I) ja sen suolojen " valmistamiseksi farmakologieesti hyväksyttävien emästen kanssa. Uudella yhdisteellä on rakennekaava
O
n
H,C0 -n 0Ho-C-0-0Ho-000H
5 UOcH 2 h. 0 0 ci
Kirjallisuudessa on kuvattu, että eräillä yhdisteillä, joille 2 06833 on tämä useampirenkainen kemiallinen perusrunko, on antiflogis-tiset ominaisuudet. Tämän luokan tunnetuin edustaja käytännössä on 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo (nimitetään seuraavassa yhdisteeksi II), josta on käytetty lääketieteessä lyhennettyä kemiallista nimeä indometasiini. Yhdisteellä on kuitenkin joukko ei-haluttuja sivuvaikutuksia.
Niinpä J. SOLINCA (vert. Arzneimittelforschung 21. Nr. 11a (1971) , sivu 1834) on todennut hyvin usein lievempinä sivuvaikutuksina neuroosin tapaisia häiriöitä, kuten pääkipua, pyörtymistä ja keskittymisvaikeuksia, ja sen ohella todennut jaksottaisia ruuansulatusvaikeuksia yhdessä ruokahaluttomuuden, pahoinvoinnin, vatsakipujen ja ripulin kanssa ja sen lisäksi suoliverenvuodon, mahahaavan ja ajoittaisten neurologisten puutosilmiöiden muutamia vaikeita tapauksia.G. MORANDI ja U.SEHNI (vert. Arzneimittelforschung 21., Nr.lla (1971), sivu 1834) ovat todenneet, että lähes joka 10. potilaan kohdalla on keskeytettävä yhdisteen II terapia sivuvaikutuksien johdosta.
Tutkimusten kohteena on ollut sen vuoksi syntetisoida yhdiste, jolla on samankaltainen perusrunko, ja yhtä hyvät tai paremmat antiflogistiset ominaisuudet kuin yhdisteellä II, mutta joka on vähemmän myrkyllinen ja siten aiheuttaa vähemmän sivuvaikutuksia.
Nyt on todettu, että uudella yhdisteellä I on voimakas ajitif logistinen vaikutus. Rotankäpälän kaoliini turvotuksessa todettiin annettaessa yksinkertainen annos suun kautta DE^q arvoltaan mg/kg. DE^Q määritellään annokseksi, joka pienentää yhdisteellä I käsiteltyjen eläimien turvotuksen verrattuna kontrolliryhmään pudeen arvoon (suluissa esitetyt arvot ilmoittavat luotettavuusalueen virheet todennäköisyydelle P = 5%). -
Sitävastoin on yhdisteen II DE^Q arvo 1,04 U’q*] mg/kg, niin että tässä suhteessa yhdiste I on suunnilleen 2 kertaa niin tehokas kuin yhdiste II. Eroavaisuus mainittujen yhdisteiden DE^Q-arvojen välillä on varmistettu staattisesti.
Myös kahdessa muussa turvotuskokeessa, formaliinilla ja karageenilla aikaansaadussa rotankäpälän tulehduksissa on yhdisteen I tulehdusta estävä vaikutus suurempi kuin yhdisteen II vastaava vaikutus. Siten annosteltaessa yksi annos 1,5 mg/kg 5 56833 suun kautta yhdistettä I on estovaikutus formaliiniturvotuksessa 25% ja karageeniturvotuksessa 62%, kun taas annettaessa yhdistettä II annos 1,6 mg/kg samalla tavalla on estovaiktus formaliin-turvotuksessa 13,8 % ja karageeniturvotuksessa 42 %. Myös nämä eroavaisuudet on varmistettu staattisesti.
Lisäksi on yhdisteellä I Freud 'in adjuvantin kanssa (vert. esim. E.M. GLENN ja J. GREY, Am.J.Vet.Res. 26 (1965) sivu 1180-93) tutkittaessa rottaan aikaansaatua niveltulehdusta samoin voimakkaampi tulehdusta estävä vaikutus; tämä koskee „ sekä injektiokohtaan muodostuneita primäärisiä että myös noin 14 päivän kuluttua esiintyviä yleistyneitä tulehdusilmiöitä. Annettaessa päivässä 3»5 mg/kg yhdistettä I suun kautta on ^ antiflogistinen vaikutus selvästi voimakkaampi kuin annettaessa ekvimolaarinen päiväannos 3 mg/kg yhdistettä II.
Lisäksi on voitu myös Mizushima-kokeessa todeta yhdisteen I paremmuus verrattuna yhdisteeseen II. Mizushima-kokeelle on tunnusomaista, että antiflogistiset aineet estävät valkuais-samennuksen suoraan verrannollisena niiden antiflogistiseen vaikutusvoimaan (vert. Arch.int.Pharmacodyn. 149 (1964), 1, ja 1SZ (1965), 115).
Yhdisteen I natriumsuolalle määrättiin tällöin DE^q arvoltaan 0,07 mg/millilitra, so. yhdiste I tässä väkevyydessä estää valkuaissamennusta 50 %. Samanaikaisesti suoritettu kemiallinen analyysi osoitti, että tämä suojavaikutus johtui yksinomaan yhdisteestä I. Sitävastoin on yhdistettä II annettava 0,13 mg/millilitra vastaavan vaikutuksen saamiseksi.
Yhtenä tunnusomaisena kokeena ei-steroidisten antiflogis-tisesti vaikuttavien aineiden vaikutuksen määräämiseksi on -· D.A. Gerber, N. Cohen ja R. Giustra' n (vert. Biochem. Pharmacol.
16 (1967) 115) kuvaama menetelmä koskien synnynnäisen valkuaisaineen fysikaalis-kemiallisen käyttäytymisen vaiktusta , esim. veriherassa olevien sulfhydryyliryhmien reaktionopeuden vaikutusta 2, 2'-dinitro-5,5-ditiobentsoehapon kanssa. Väkevyys alueella 0,5-3 millimoolia yhdistettä I/litra todettiin reaktionopeuden kasvu 105 - 335 % verrattuna yhdisteen II aikaansaamaan vastaavaan kasvuun 39-272 % vastaavaa väkevyyttä käytettäessä. Koska Gerberin et ai (l.c.) mukaan reaktionopeuden prosentuaalinen kasvu on suoraan verrannollinen antiflogis- 4 56833 tiseen vaikutukseen voidaan myös tästä in vivo suoritetusta kokeesta johtaa yhdisteen I voimakkaampi vaikutus verrattuna yhdisteeseen II; tämä koskee ennenkaikkea alempia väkevyysalu-eita (105^39)» jotka lähinnä tulevat kysymykseen terapeuttisina väkevyyksinä.
Vielä eräs mielenkiintoinen kriteerio farmaseuttisen aineen vaikutusta määrättäessä on valkuaissidos. Kuten tunnettua ovat farmaseuttiset aineet veriherassa osaksi sidottuina valkuaiseen ja ainoastaan ne osat, jotka eivät ole sidottuina valkuaiseen aiheuttavat biologisen vaikutuksen. Verrattaessa yhdisteen I ja yhdisteen II valkuaissidosta ultrasentrifugoimismenetelmää käyttäen (vert. H. Btlttner ja F. Portwich, Arzneimittelforsch. (1961), 1133» tai W. Schotan, Arzneimittelforsch. 1j? (1965), 14-33), todettiin suurempi väkevyys ei-proteiiniin sidottua yhdistettä I veriherassa kuin yhdistettä II. Erot olivat käytettäessä ihmisalbumiinia noin 60 %, so. valkuaisväkevyyden ollessa sama ja aineiden väkevyyksien ollessa ekvivalenttiset oli ei-valkuaiseen sidottua yhdistettä I noin 60 % enemmän kuin yhdistettä II. Yhdisteelle II todetut arvot vastaavat kirjallisuudessa kuvattuja arvoja (vert. E.Hvidberg et ai., Eur. J. elin. Pharmacol. 4 (1972), 119)· Siten on myös tästä kokeesta todettava yhdisteen I suurempi vaikutus, jolloin tarvitaan pienempi annos yhdistettä I, mikä on tietenkin edullista myrkyllisyyden kannalta.
Koirilla suoritetut kokeet osoittivat, että annettaessa yhdistettä I suun kautta se resorboituu hyvin ja voidaan todeta muuttumattomana molekyylinä useampien tuntien ajan elimistössä.
Molempien yhdisteiden myrkyllisyysarvot (DL^Q) ovat seu-raavat: Yhdisteellä I annettuna kerran suun kautta hiirelle 55,5 mg/kg, rotalle (käyttäen yhdisteen I natriumsuolaa) 38,9 mg/kg, ja vastaavat arvot yhdisteellä II ovat 18,4 ja 24,5 mg/kg. Siten yhdisteellä I on selvästi voimakkaampi antiflogistinen vaikutus kuin yhdisteellä II myrkyllisyyden ollessa samalla pienempi, niin että käytettäessä sitä lääkkeenä on odotettavissa suurempi terapeuttinen alue.
Uuden yhdisteen I valmistus tapahtuu siten, sen bentsyy-liesteii lohkaistaan hydraavasti sinänsä tunnetulla tavalla. Edullisesti työskennellään tällöin katalysaattorin läsnäollessa, 5 56833 joka vaikuttaa hydraavasti. Sopivia ovat erikoisesti periodisen järjestelmän 8. ryhmän metallikatalysaattorit, esim. hienojakoinen palladium. Hydraava lohkaisu suoritetaan inertissä liuotti-messa. Hydraus tapahtuu esim. huoneenlämpötilassa tai vain lievästi korotetussa lämpötilassa.
Yhdiste I voidaan valmistaa eri tavoilla.
Sen valmistus voi tapahtua esim. siten, että A) 4~metoksifenyylihydratsiini tai sen suola kondensoidaan levulinoyylioksietikkahappobentsyyliesterin kanssa Fischerin mukaan (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi)wetikkahappobentsyy-liesteriksi, sen alkalisuola asyloidaan sen jälkeen p-kloori-bentsoyylikloridilla ^T-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli- " 3-indoliasetoksiJ7-etikkahappobentsyyliesteriksi ja sen jälkeen bentsyyliryhmä hydrataan pois katalyyttisesti (vertaa reaktio-kaaviota A sivulla 15)» tai B) ^-(4-metoksifenyyli-4-klooribentshydratsidi) kondensoidaan levulinoyylioksietikkahappobentsyyliesterin kanssa Fischerin mukaan /T-(p-klooribentsoyyli-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-asetoksiT—etikkahappobentsyyliesteriksi ja sen jälkeen bentsyyli-ryhmä lohkaistaan katalyyttisesti pois (vertaa reaktiokaaviota B) , tai C) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-hapon alkalisuola kondensoidaan kloori- tai bromietikkahappo-bentsyyliesterin kanssa ja sen jälkeen bentsyyliryhmä lohkaistaan katalyyttisesti pois (vertaa reaktiokaaviota C), tai D) levulinoyylioksietikkahappobentsyyliesterin annetaan reagoida 4-metoksifenyylihydratsiinin kanssa vastaavaksi hydratsoniksi, se asyloidaan p-klooribentsoyylikloridilla, sen jälkeen saate-taan indolikondensaat ioon Fischerin mukaan ja siten muododbu- nut /T- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi7-etikkahappobentsyyliesteri hydrataan katalyyttisesti bentsyyli-ryhmän poistamiseksi (vertaa reaktiokaaviota D), tai E) (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi)-etikkahappobentsyyli-esteri asyloidaan p-klooribentsoehapon ja monoalkyylihiilihappo-esterin seka-anhydridin kanssa emäksen läsnäollessa ja senjälkeen bentsyyliryhmä lohkaistaan pois katalyyttisellä hydrauksel-la (vertaa reaktiokaaviota E).
Vapaa happo I voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla 6 56833 suolaksi. Tällöin tulevat kysymykseen farmakologisesti hyväksyttävät ja tavalliset epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Tällöin ovat edullisia veteen tai vesi-alkoholipitoiseen liuokseen liukenevat suolat, esim. alkalisuolat. Farmakologista käyttöä ajatellen on uuden yhdisteen I natriumsuolalla mielenkiintoinen ilmiö. Liuotettaessa yhdisteen II natriumsuola veteen tai vesi/alkoholiin tapahtuu tällöin käytännöllisesti katsoen heti liuoksen sameneminen yhdisteen II alkaessa samalla hajota.
Sen sijaan liuotettaessa keksinnön mukaisen yhdisteen I natrium-suola vesi- tai vesi-alkoholipitoisiin nesteisiin jää liuos kirkkaaksi pitkäski aikaa. Natriumsuolan juuri valmistetut liuokset ovat näin ollen injektoitavia ja soveltuvat siten myös käytettäväksi laskimonsisäistä injektiota varten.
Lähtöyhdisteinä menetelmää A varten käytettävät levulino-yylioksietikkahappobentsyyliesteri ja 4-metoksi-fenyylihydratsiini ovat kirjallisuudesta tunnettuja. Viimeksi mainittua voidaan käyttää vapaana emäksenä; johtuen sen suhteellisen pienestä stabiliteetista on kuitenkin tarkoituksenmukaista käyttää sen suoloja epäorgaanisten happojen kanssa, erikoisesti hydrokloridia. Kuitenkin voidaan myös käyttää 4—metoksifenyylihydratsiinin johdannaisia, esim. 4-metoksifenyylihydratsiini- β -sulfonihapon natriumsuolaa. Laimennusaineena voidaan käyttää alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia ja isopropanolia; erikoisen edullinen on tätä tarkoitusta varten bentsyylialkoholi, koska sitä käytettäessä ei esiinny uudelleenesteröitymisen vaaraa.
Kondensaatioaineena voidaan käyttää kaikkia.emäksiä sitovia aineita. Näihin kuuluvat mineraalihapot, kuten suolahappo, väkevä rikkihappo, fosforihappo tai myös sinkkikloridi, sekä myös alemmat alifaattiset hapot, kuten esim. muurahais-, etikka-ja propionihappo. Erikoisen edullista on käyttää jääetikkaa, jota samalla voidaan käyttää myös liuottimena, tai jääetikan ja kloorivedyn seosta.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella laajalla aluella.
Yleensä työskennellään huoneen lämpötilan ja 100°C:en välisessä lämpötilassa. Alemmalla lämpötila-alueella tapahtuu reaktio hitaammin, mutta tällöin saadaan erittäin puhtaita kondensaatio-tuotteita; ylemmällä lämpötila-alueella tapahtuu reaktio nopeammin, mutta kondensaatiotuotteet saadaan tällöin vähemmän puh- 7 56833 taina.
Edellä kuvatussa kondensaatiossa saadun (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi)-etikkahappobentsyyliesterin sen jälkeen tapahtuva asyloiminen p-klooribetsoyylikloridin kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttäen sen natriumsuolaa.
Natriumsuolan valmistus tapahtuu edullisesti käyttämällä natrium-hydridiä tai fenyylinatriumia. Laimennusaineena tai suspensio-väliaineena soveltuvat käytettäväksi dimetyyliformamidi ja nat-riumhydridin tapauksessa myös suspensiot mineraaliöljyssä. Reaktiolämpötilat ovat alueella -10-+10°C, erikoisesti 0-5°C. Erikoisen edullista on käyttää natriumhydridiä dimetyyliform-amidissa, koska sen jälkeen tapahtuva asyloiminen p-kloori-bentsoyylikloridin tai -bromidin kanssa voidaan suorittaa samassa laimennusaineessa samassa lämpötilassa samalla kertaa:
Suoritettaessa asyloiminen käytetään 1 moolia kohti indo-linatriumsuolaa ylimäärin 1-3 moolia happohalogenidia, erikoisesti 1,5-2 moolia.
Bentsyyliryhmän senjälkeen suoritettava lohkaiseminen saadusta e- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-asetoksiT-etikkahappobentsyyliesteristä tapahtuu tarkoituksenmukaisesti hydraamalla käyttäen palladium-hiili-katalysaattoria. Laimennusaineena tulevat tällöin kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Niihin kuuluvat edullisesti korkeammat hiilivedyt, kuten bentsiini tai tolueeni, ksyleeni, eetteri kuten korkeammat alifaattiset eetterit, sykloalifaattiset eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, mutta myös alifaattiset alemmat alkoholit, kuten etanoli ja isopropanoli. Erikoisen edullisia ovat dimetyyliformamidi ja etyyliasetaatti. Reaktio-lämpötilat hydrausta varten vaihtelevat alueella 20 ja 60°C, edullisesti lämpötilat ovat noin 20°0.
Keksinnön mukaisen yhdisteen I valmistaminen menetelmän B mukaan voi tapahtua menetelmässä A kuvatuissa olosuhteissa. Indolikondensaatiota varten Pischerin mukaan käytetään tällöin 4-metoksifenyylihydratsiinin tai sen suolan asemesta kirjaili- f Λ suudesta tunnettua - (p-metoksifenyyli)-p-klooribentshydrat-siinia tai sen suoloja epäorgaanisten happojen kanssa, erikoisesti hydrokloridia.
Valmistettaessa keksinnön mukainen yhdiste menetelmän
. V
8 56833 C mukaan muutetaan lähtöaineena tarkoituksenmukaisesti käytetty 1 -(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo ensinnä natrium- tai kaliumsuolaksi. Muutettaessa natriumsuolaksi liuotetaan happo alempaan alifaattiseen alkoholiin, kuten esim. metyyli-, etyyli- tai isopropyylialkoholiin Ja tähän liuokseen lisätään liuos, Jossa on ekvivalenttimäärä KOH:ta alkoholissa. Senjälkeen kun liuos on haihdutettu tyhjössä lämpötilassa, jka ei nouse yli 20°C, lämmitetään Jäännöstä useampia tunteja liuoksen kanssa, Jossa on ekvimolekulaarinen määrä bromietikkahappo-fenyyliesteriä dimetyyliformamidissa, lievästi, edullisesti 50°C:seen saakka. Erikoisen sopiva Ja siten edullinen menetelmä yhdisteen I valmistamiseksi perustuu siihen, että 1-(p-kloori- bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo liuotetaan dimetyyliformamidiin, sekoitetaan ekvivalentin määrän kanssa Jauhettua natriumkarbonaattia Ja sen Jälkeen lämmitetään ekvivalentin määrän kanssa bromi- tai kloorietikkahapon bentsyy-liesteriä. Sen Jälkeen suoritettava hydraus tapahtuu menetelmässä A kuvatuissa olosuhteissa.
Keksinnön mukainen yhdiste I voidaan myös valmistaa siten, että (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi)-etikkahappobentsyyli-esteri asyloidaan Ja sen Jälkeen bentsyyliryhmä lohkaistaan pois. Asyloimisaineena käytetään tällöin tarkoituksenmukaisesti p-klooribentsoehapon Ja hiilihapon monoalkyyliesterin seka-anhydri-diä. Reaktio tapahtuu sekoittamalla reaktiokomponentit keskenään Ja kuumentamalla hitaasti 200°C:seen siihen saakka kunnes noin 80°C:ssa alkava hiilidioksidin kehittyminen on päättynyt. Tarkoituksenmukaisesti käytetään ylimäärä anhydridiä, edullisesti suhteessa 1:2 - 1:3· Reaktio suoritetaan kun läsnä on katalyyttinen määrä orgaanista emästä. Emäksenä voidaan käyttää mm. kino-liinia, pyridiiniä Ja erikoisesti trietyyliamiinia. Muodostuneen </T-(p-klooribentsoyyli)-5-nietoksi-2-metyyli-3-indoliastoksi7-etikkahappobentsyyliesterin hydraus suoritetaan siten kuin menetelmän A yhteydessä on kuvattu.
Uuden yhdisteen I voimakas Ja tekniikan tunnettuun tasoon verrattuna huomattavasti parempi antiflogistinen vaikutus Ja sen samanaikainen pienempi myrkyllisyys asettaa sen tässä kysymyksessä olevassa aineluokassa ehdoottomasti erikoisasemaan. Sitä 9 56833 varten tutkittiin yhdisteiden I ja II kanssa.rakenteellisesti läheisten johdannaisten, joilla on edellä kuvattu useampirehkai-. nen runkorakenne, antiflogistinen vaikutus. Kaikissa tapauksissa ilmeni, että ei voitu todeta tunnetun yhdisteen II vaikutusta puhumattakaan keksinnön mukaisen yhdisteen I voimakkaasti parantuneesta vaikutuksesta. SeuraaVat rakenteellisesti läheiset johdannaiset tutkittiin: •’“Ogir" s · · * 5 H - -O-CHg-CONHg * ......... -·'··-
» -NH-CH-COOH
1 . t CH^
- -0-(CH2)^-C00H
CH, i ?
..... « -O-C-COOH
CH, I .
• - -O-CH-COOH : - ό xo - -nh-ch2-ch2-o-ch2-ch2-oh
- -0-(CH2)10-C00H
- -NH-CH-COOH
ch2-cooh « - -NH-SOg-CEj e -o-ch2-cooch2cooh 15 -0-CH2-C00CH5 • « 10 56833
Λ = -0-CH2-CH2-CC0H
= -C-CH-C00H
CH-CH-, I t> OH,
= -O-CH-COOH
ch3
Kaikkien näiden yhdisteiden antiflogistinen vaikutus on paljon huonompi kuin keksinnön mukaisen yhdisteen I vaikutus, mutta myöskin pienempi kuin yhdisteen II vaikutus. Vaikutukseltaan parhaimmilla yhdisteillä voitiin todeta suunnilleen 1/10 yhdisteen I vaikutuksesta ja lukuissa tapauksissa todettiin parhaimmillaan 1/100 yhdisteen I vaikutuksesta tai ei mitään vaikutusta.
Uudet aktiiviset aineet voidaan saattaa tunnetulla tavalla tavanomaisiin armosmuotöihin, kuten tableteiksi, kapseleiski, lääkemarjoiksi, pillereiksi, rakeiksi, peräpuikoiksi, salvoiksi, tahnoiksi, kreemeiksi, voiteiksi, jauheiksi, liuoksiksi, siirapeiksi, emulsioiksi jne. Niitä valmistettaessa voidaan käyttää tavanomaisia apuaineita, joina tulevat kysymykseen täyte-, hajotus—, side-, liukastus- ja tartunnanestoaineet.Täyteaineita ovat esim. maissitärkkely, laktoosi, maitosokeri, natriumkloridi ja tärkkelys. Hajotusaineisiin kuuluvat maissitärkkelys, algiini-happo ja niiden alginaatit. Sideaineina voidaan käyttää gelatiinia, polyvinyylipyrrolidonia, sokerisiirappia, tärkkelystä ja liisteriä. Liukastusaineina tulevat kysymykseen talkki, tärkkely- ja kiinteät polyetyleeniglykolit. Tartunnanestoaineita ovat kalsium-ja magnesiumstearaatti, steariinihappo ja juoksevat parafiinit. Kantoaineina peräpuikkoja varten ovat kovarasvat ja triglyseriidi.
Esimerkki tabletista, joka sisältää 15 mg vaikuttavaa ainetta:
15 mg yhdistettä I
65 mg lakoosia 60 mg maissitärkkelystä 5 mg polyvinyylipyrrolidonia 4 mg talkkia 1 mg magnesiumsteaaraattia 150 mg 11 $6833
Esimerkki peräpuikosta: 50 mg yhdistettä I 1950 mg kovarasvaa 2 6
Keksinnön mukaista yhdistettä I voidaan käyttää lääkkeenä reumaattisia muodostumia aiheuttavien sairauksien torjumiseksi. Annosteltaessa suun kautta ovat annokset 15 ja 30 mg sopivia annettuna kahdesti tai kolmasti päivässä.
Peräpuikkojen yhteydessä voidaan käyttää annoksia 50 mg. Paikallista annostelua varten ovat sopivia puolikkinteät ja juoksevat valmisteet, joissa on 2-5 % vaikuttavaa ainetta, ^ Esimerkki 1 a) /T-(p-kloorihentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoliT* asetoksietikkahappobentsyyliesteri (Λ ) 5 g (0,016 moolia) Nv '-(p-metoksifenyyli)-p-kloori-bentshydratsidihydrokloridia ja 4,75 g (0,018 moolia) levulino-yylioksietikkahappobentsyyliesteriä lämmitetään 25 ml:ssa jää-etikkaa 3 tuntia 80°C:ssa. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jäännös otetaan kloroformiin ja liuos pestään neutraaliksi ravistelemalla natriumkarbonaattiliuoksen ja sen jälkeen veden kanssa. Sen jälkeen kun kloroformiliuos on kuivattu kroma-tografoidaan aluminiumoksidilla, eluaatti haihdutetaan ja jäännöksenä saatu viskoosinen öljy saatetaan kiteytymään lisäämällä eetteriä. Yhdiste sulaa 94-95°C;ssa. Saalis on 4,1 g (50,7 teoreettisesta arvosta).
b) ^T-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli- ^ asetoksi7-etikkahappo 25,4 g (0,050 moolia) Δ- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli7-asetoksietikkahappobentsyyliesteriä liuotetaan 400 ml:aan jääetikkaa ja hydrataan käyttäen 2,0 g palladiumhiiltä huoneenlämpötilassa. Vedyn absorboitumisen päätyttyä (1 tunti) suodatetaan katalysaattori pois, suodos haihdutetaan tyhjössä ja yhdiste kiteytetään lisäämällä petroli-eetteriä. Yhdiste sulaa 149,5 - 150,5°0:ssa (määrätty mikro-Koflerkappaleella), saalis on 19,4 g (93 % teoreettisesta arvosta) 12 56833
Anal, yhdisteelle G^H^gCINOg laskettu: C 60,72 %; H 4,36%; C1 8,52 %; N 3,36 %; löydetty: C 61,36 %; H 4,39%; Cl 8,43 %; N 3,39 %·
Natriumsuola saadaan titraamalla hapon liuos metanolissa natriumin liuoksella metanolissa.
Esimerkki 2 a) 5- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-asetoksi7-etikkahappobentsyyliesteri 5,2 g p-metoksifenyylihydratsiinia suspensoidaan 25 ml:aan Jääetikkaa Ja 90 ml:aan vettä Ja lisätään samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa hitaasti 10 g levulinoyylioksietikkahappo-bentsyyliesteriä. Sen Jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti ravistellaan seosta tolueenin kanssa, tolueeniliuos pestään vedellä neut-raaliski, kuivataan Ja haihdutetaan. Saadaan 15,1 g levulino-yylioksietikkahappobentsyyliesteri-(p-metoksifenyyli)hydratso-nia ruskehtavana öljynä, Jota ei puhdisteta, vaan liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista pyridiiniä, sen Jälkeen lisätään 100 ml eetteriä Ja sekoitetaan 0°C:ssa liuoksen kanssa, Jossa on 8,7 g p-klooribentsoyylikloridia 50 ml:ssa eetteriä, samalla Johtaen liuokseen typpeä. Sen Jälkeen kun on keitetty 2 tuntia typpikaasussa Jäähdytetään liuos, pestään vedellä neutraaliski, kuivatetaan Ja haihdutetaan. Saadaan 19 g (raakasaalis) levuli-noyvlioksietikkahappobentsyyliesterin - (p-klooribentsoyyli)-- (p-metoksifenyyli)hydratsonia. Tätä tuotetta käsitellään puhdistamatta edelleen ottamalla se 75 ml:aan Jääetikkaa Ja lämmittämällä 5 tuntia 80°C:ssa. Sen Jälkeen kun Jääetikka on haihdutettu tyhjössä.menetellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 11 % 5- (p -klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi/r - etikkahappobentsyyliesteriä (teoreettinen arvo lisätystä hydratsiinista kaikissa vaiheissa).
b) /T-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-asetoksi7~etikkahappo 50,6 g (0,1 moolia) 5- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-asetoksiT- etikkahappobentsyyliesteriä hydrataan 300mL:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia kun läsnä on 5 g 5 %:sta palladiumia hiilellä 20°C:ssa 15 minuutin ajan siihen 56833 saakka kunnes laskettu määrä vetyä on absorboitunut. Piimään lävitse suodatettuun hydraustuotteeseen lisätään alkavan samennukseen saakka noin 200 ml vettä ja liuoksen annetaan kiteytyä 5°C:ssa. Kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 39 S 5- (p-klooribentsoyyli)- 5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-asetoksi7etikkahappoa (94- % teoreettisesta arvosta). Yhdiste sulaa 148-149°C: ssa määrättynä Mettler-FP-laitteella.
Esimerkki 3 180 g (0,503 moolia) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappoa liuotetaan 900 ml:aan dimetyyli-formamidia, lisätään 35 g hienonnettua vedetöntä kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan 45 minuuttia 50°0:ssa. Sen jälkeen lisätään 128 g (0,558 moolia) bromietikkahappobentsyyliesteriä ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen kun dimetyyliformamidi on haihdutettu tyhjössä liuotetaan jäännös kloroformiin, pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen kromatografoidaan A^O^illa. Eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen alkoholista. Muodostunut /T-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi^· etikkahappobentsyyliesteri sulaa 95 - 94°C:ssa saaliin ollessa 81 % teoreettisesta arvosta. Tämä bentsyyliesteri muutetaan vapaaksi hapoksi esimerkeissä 1 tai 2 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 4 1,83 g (0,005 moolia) (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi)-etikkahappobentsyyliesteriä sekoitetaan 5 g:n kanssa (0,022 moolia) hiilihappomonoetyyliesterin ja p-klooribentsoehapon seka-anhydridiä ja 0,1 ml:n kanssa trietyyliamiinia ja kuumennetaan hitaasti 120-130°C: seen (haudelämpötila). Sen jälkeen kun C^-kehittyminen on päättynyt (30 minuuttia( seos jäähdytetään, liuotetaan etyyliasetaattiin, sen jälkeen pestään keittosuola-liuoksella ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla.
Liuos suodatetaan, haihdutetaan ja yhdiste kiteytetään lisäämällä eetteriä. Saadaan 0,7 g /T-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoliastoksi7-etikkahappobentsyyliesteriä (28 % teoreettisesta arvosta) ja yhdiste sulaa 93-94°C:ssa. Se muutetaan vapaaksi hapoksi edellä esitetyllä tavalla.
Esimerkki 5 0,51 g:aan natriumhydridin suspensiota 20 ml:ssa dimetyyli- 14 56833 formamidia lisätään 1,84 g (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi)-etikkahappobentsyyliesteriä 19 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 20 minuuttia 0°C:ssa typpikaasussa ja sen jälkeen lisätään 1,19 ml p-klooribentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan 5 tuntia typpikaasussa 0-5°C:ssa, sen jälkeen lisätään 115 ml:aan eetteriä, 115 ml:aan jääetikkaa ja 230 ml:aan jäävettä. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen faasi ravistellaan useita kertoja eetterin kanssa. Yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1,7 g raakatuotetta, joka puhdistetaan kromatografoimalla piimaasta käyttäen sykloheksaani-jääetikkaa (3=1)· Saalis on 0,3 g (11,9 % teoreettisesta arvosta) ja sulamispiste 92 - 94°C. Muodostunut e- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi7-etikkahappohentsyyliesteri muutetaan vapaaksi hapoksi edellä esitetyllä tavalla.
(5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi)- etikkahappobentsyy-liesterin valmistus tapahtuu seuraavalla tavalla: 225 g 92 %:sta 4-metoksifenyylihydratsiinihydrokloridia ja 34-7 g levulinoyylioksietikkahappohentsyyliesteriä suspensoidaan 1,3 litraan jääetikkaa ja sekoitetaan 1 päivä huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kohotetaan lämpötila hitaasti 50°C:seen ja sekoitetaan lisää 3 tuntia. Sen jälkeen jääetikka tislataan hyvin pois tyhjössä ja jäännös lisätään jääveteen. Vesipitoinen faasi uutetaan useita kertoja tolueenilla, yhdistetyt tolueeni-uutteet pestään natriumkarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, haihdutetaan ja jäännös saatetaan tyhjössä molekulaaritislauk-seen. Saadaan 328 g (7^ % teoreettisesta arvosta) (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi) etikkahappobentsyyliesteriä, kp. 210°C/ 0,001 torr.
• ' ·' \ 15 56833
Menetelmäkaavlo . M ‘ O O 0 0 + CH..-C-CH0-CHo-C-0-CHo-C-0-CHo/ \ > NH-NH2 ^ 2 2 2 2 CH5°-]i^j-rrCH2-C0-0-CH2-C0-0-CH2*/^ ->
H
CH^0|j^|~-^H2"C0“0~CH2“C0"0-CH2-^~^ (pJClC^COCl^ » i
Na ' c"2—n^O —uir> 1 » ^ c=o I · ·' B2 _ .
ΟΗ,Ο-τ^^ΗΗ,, - 9;i- . S ? /=\ έο 4 ch3-c-ch2-ch2-o-o-ch2-c-o-ch2-<^ — Ö ' ei *·
• CHJ0-fJ^y-TCH2-C0-0-CH2-C0-0-CH2/=} H
' ' “teteT? 1 '· c=o «J . ; .
Ί » 16 56833 22
• £1 0,1}°Τ|'Ί-ji-CHj-CO-ONaOO
; i-.O 1 BrCHrC0-0-CH -J, dH3OCn^^'C0'0'CH2‘C0'0'CH2^’ ~Ka^·> 1 t . · # ** » . 1 · . . . . . .
• , ,
Di ch3°-Q[nh_nh . ch3-c-ch2-ch2-c-o-ch2-c-o-ch2-<Q> —> ‘2 ί
V
0Η3°ΤΓ^Ϊ5ϊΊ /=\ (p)C1C6H„COC1 ll^^HH-NsC-CHgCHgCO-O-CHgCO-O-CH^y - —- PH3 .
enjOj^j CH} /=\ >ssi^LN-N=C—CH2-CH2-CQ-0-CH2-C0-0-CH2·^ h -> « · · * MMM j-| C^-^-CO-O-C^O-O-C^. · ~JU > 1 c=0 . .
17 £6633 ·* % · ·« *· gi -^CH-C0-0-CH2-C0-0-CH2'{)> /=\« 2 ^ c^Jyc-o-c-o-Ogiij . h · : >
5 . Ratal. > I
C=0.
μ ^ , 4 i.
Claims (1)
- 56833 18 BKEBTCVPIVJATIMPB Menetelmä antiflogistisesti vaikuttavan /^-(p-klooribentsoyyli)- 5-metoksi-2-metyyli-3-iadoli7-asetoksietikkehapon, jolla on kaava (I) 0 0 0Η30 irCH2-£-0-CH2-Ö-0H (i) C-0 o Cl ja sen suolojen valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, tunnettu siitä, että yhdisteen (I) bentsyy-liesteri, jolla on kaava (II) 0 0 0Η5-0γίίχγ_--ΟΗ2-0-0-0Η2-.0-Ο-0Η2-/ y " (II) Cl lohkaistaan hydraamalla vedyllä katalyyttisesti ja että saatu kaavan (I) mukainen vapaa happo haluttaessa muutetaan suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2234651A DE2234651C3 (de) | 1972-07-14 | 1972-07-14 | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
| DE2234651 | 1972-07-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56833B FI56833B (fi) | 1979-12-31 |
| FI56833C true FI56833C (fi) | 1980-04-10 |
Family
ID=5850654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2213/73A FI56833C (fi) | 1972-07-14 | 1973-07-12 | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiskt verkande (1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-3-indol)-acetoxiaettiksyra och dess salter |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3910952A (fi) |
| JP (1) | JPS5147708B2 (fi) |
| AR (1) | AR197345A1 (fi) |
| AT (1) | AT324322B (fi) |
| AU (1) | AU473000B2 (fi) |
| BE (1) | BE802358A (fi) |
| CA (1) | CA979893A (fi) |
| CH (1) | CH582141A5 (fi) |
| CS (1) | CS179418B2 (fi) |
| DD (1) | DD107917A5 (fi) |
| DE (1) | DE2234651C3 (fi) |
| DK (1) | DK134400C (fi) |
| ES (1) | ES416877A1 (fi) |
| FI (1) | FI56833C (fi) |
| FR (1) | FR2192828B1 (fi) |
| GB (1) | GB1411350A (fi) |
| HU (1) | HU165158B (fi) |
| IE (1) | IE38039B1 (fi) |
| IL (1) | IL42728A (fi) |
| NL (1) | NL173748C (fi) |
| OA (1) | OA04546A (fi) |
| PL (1) | PL91610B1 (fi) |
| RO (1) | RO64477A (fi) |
| SE (1) | SE380522B (fi) |
| SU (1) | SU474980A3 (fi) |
| YU (1) | YU35353B (fi) |
| ZA (1) | ZA734735B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1531546A (en) * | 1976-05-19 | 1978-11-08 | Pierrel Spa | Anti-inflammatory indole derivative |
| JPS52156862A (en) * | 1976-06-22 | 1977-12-27 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel indoleacetic acid ester derivatives |
| CS190723B1 (en) * | 1976-06-30 | 1979-06-29 | Ludmila Fisnerova | 2-phenyl-2-carboxyethylester of 1-/p-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetic acid and method of producing the same |
| GB1587070A (en) * | 1977-06-02 | 1981-03-25 | Sterwin Ag | Pharmacologically-active 4-acetamidophenyl a-(2-methyl-ind(en/ol)-3-yl)-acetates processes for their preparation and pharmaceutical composition incorporating them |
| DE2735537A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2943127A1 (de) * | 1979-10-25 | 1981-05-14 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | (1-(4-chlorbenzoyl)-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxyessigsaeuremonohydrat, verfahren zur herstellung sowie dessen verwendung in arzneimitteln |
| DE2943126A1 (de) * | 1979-10-25 | 1981-05-14 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Laevulinoyloxyessigsaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2943125A1 (de) * | 1979-10-25 | 1981-05-14 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxyessigsaeure |
| FR2499076A1 (fr) * | 1981-02-02 | 1982-08-06 | Panmedica Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3206886A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-10-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolacetoxyessigsaeure |
| DE3206888A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsaeure |
| JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
| JPS60112760A (ja) * | 1983-11-18 | 1985-06-19 | Green Cross Corp:The | インド−ル酢酸誘導体及びその脂肪乳剤 |
| WO2006099677A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Medical Therapies Limited | Metal complexes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3775429A (en) * | 1966-10-13 | 1973-11-27 | Merck & Co Inc | Process for preparing 3-indolyl acetic acids |
| US3518280A (en) * | 1968-06-27 | 1970-06-30 | Merck & Co Inc | 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxyindole-3-malonic acid derivatives |
-
1972
- 1972-07-14 DE DE2234651A patent/DE2234651C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-06-28 US US374615A patent/US3910952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-06 SU SU1942666A patent/SU474980A3/ru active
- 1973-07-06 CS CS7300004899A patent/CS179418B2/cs unknown
- 1973-07-09 YU YU1858/73A patent/YU35353B/xx unknown
- 1973-07-11 RO RO7375429A patent/RO64477A/ro unknown
- 1973-07-11 PL PL1973163991A patent/PL91610B1/pl unknown
- 1973-07-12 IE IE1181/73A patent/IE38039B1/xx unknown
- 1973-07-12 IL IL42728A patent/IL42728A/en unknown
- 1973-07-12 CA CA176,315A patent/CA979893A/en not_active Expired
- 1973-07-12 DD DD172231A patent/DD107917A5/xx unknown
- 1973-07-12 ZA ZA734735A patent/ZA734735B/xx unknown
- 1973-07-12 AU AU58011/73A patent/AU473000B2/en not_active Expired
- 1973-07-12 FI FI2213/73A patent/FI56833C/fi active
- 1973-07-12 HU HUTO961A patent/HU165158B/hu unknown
- 1973-07-13 AT AT619473A patent/AT324322B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-13 AR AR249094A patent/AR197345A1/es active
- 1973-07-13 CH CH1026673A patent/CH582141A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-13 NL NLAANVRAGE7309811,A patent/NL173748C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-13 BE BE133498A patent/BE802358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-13 GB GB3343573A patent/GB1411350A/en not_active Expired
- 1973-07-13 ES ES416877A patent/ES416877A1/es not_active Expired
- 1973-07-13 SE SE7309900A patent/SE380522B/xx unknown
- 1973-07-13 FR FR7325791A patent/FR2192828B1/fr not_active Expired
- 1973-07-13 OA OA54967A patent/OA04546A/xx unknown
- 1973-07-13 JP JP48079201A patent/JPS5147708B2/ja not_active Expired
- 1973-07-13 DK DK389973A patent/DK134400C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56833C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiskt verkande (1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-3-indol)-acetoxiaettiksyra och dess salter | |
| IE60332B1 (en) | N-(2'aminophenyl)-benzamide-derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases | |
| FI74705B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kristallina bensotiazindioxidsalter. | |
| FI74706C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vattenloesliga bensotiazindioxidsalter. | |
| US3634453A (en) | Oxindole carboxamides | |
| US4267190A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols | |
| IL27933A (en) | Pyrillary aminoalkyl ketones, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3560566A (en) | Diphenyl-ureas,-thioureas,-guanidines and -parabanic acids | |
| US3966956A (en) | [1-(P-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole]acetoxyacetic acid and salts in treating inflammation | |
| US4123544A (en) | Acetylsalicylic acid derivatives | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| FI68399C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat | |
| JPH04356459A (ja) | 新規なベンジルコハク酸誘導体 | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| US4083979A (en) | Thiazolidine derivatives and their use as salidiuretics | |
| FI75175B (fi) | Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider. | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| Adkins et al. | The Synthesis of N-(2-Benzyl-4-Δ2-oxazolinoyl)-valine1 | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US4452783A (en) | Derivatives of substituted phenylacetic acids and compositions containing them | |
| Parmar et al. | Relationship between MAO inhibitory and anticonvulsant properties of substituted cinnamides | |
| US4505898A (en) | Derivatives of acetylsalicylic acid and substituted phenylacetic acids and compositions containing them | |
| HU203878B (en) | Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives | |
| US3465002A (en) | (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof | |
| US3935255A (en) | Phenylacetic acid derivatives |