FI68399C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68399C FI68399C FI791738A FI791738A FI68399C FI 68399 C FI68399 C FI 68399C FI 791738 A FI791738 A FI 791738A FI 791738 A FI791738 A FI 791738A FI 68399 C FI68399 C FI 68399C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- het
- methyl
- nitro
- nitropyrrole
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/42—Nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Γβ1 ....KUULUTUSJULKAISU 68399 l J utlAggningsskrift C (45) Patentti myönnetty 10 09 1905 Patent ceddelat v · (51) K».ik.4/int.a.1 C 07 D 1103/12, 401/12, 405/12 1 (21) Patenttihakemus — Patentans£knin( 791738 (22) Hakcmispiivfi — Ansöknlngsdag 30.05.79 (FI) (23) Alkupiivl — Giltlghettdag 30.05.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit ofTentl Ig 01.12.73
Patentti- ja rekisterihallitus Nlhtävikslpanon |a kuul.julkaisun pvm. — 3J .05.85
Patent- och registerstyrelsen ' 7 Ansökan utlagd och utl.skriiten publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prloritet 30.05.78 O4.O8.78 Iso-Bri tannia-Storbri tannien(GB) 24117/78, 32313/78 (71) Smith Kline δ French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshi re, Englanti-England(GB) (72) Michael Laurence Roantree, Welwyn Garden City, Hertfordshire,
Rodney Christopher Young, Bengeo, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-31nitropyrrolijohdannais-ten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-t i va 2-ami no-3-n i t ropyrro1 der i vat Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-3-nitropyrrolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava r3 'W' X>
Het-CH2S(CH2)2NH N
H
jossa Het on imidatsoli, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyylillä, pyridyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, tai furyyli, joka mahdollisesti on substituoitu 12 12 ryhmällä R R NCH--, jossa R ja R , jotka voivat olla samoja tai z 3 erilaisia, ovat kukin vety tai alempi alkyyli, 3a R on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai fenyylialempialkyyli.
Näillä yhdisteillä on histamiini H2~reseptori vasta-aineaktiivi-suutta.
// (C 07 D 403/12, 207:42, 233:64), (C 07 0 401/12, 207:42, 213:61), (C 07 D 405/12, 207:42, 307:52) 2 68399
Monet fysiologiset aktiiviset aineet tuovat esiin biologiset vaikutuksensa vuorovaikutuksessa spesifisten asemien kanssa, jotka tunnetaan reseptoreina. Histamiini on tällainen aine ja sillä on moninkertaisia biologisia vaikutuksia. Näitä histamiinin biologisia vaikutuksia joita ehkäistään lääkkeillä, joita yleisesti kutsutaan "antihistamiineiksi", joista tyypillisiä esimerkkejä ovat mepyramiini, difenhydramiini ja klorofeniramiini, välitetään histamiinin -reseptorien kautta. Kuitenkaan toisia histamiinin biologisia vaikutuksia ei ehkäistä "antihistamiineilla", ja tämän tyyppisiä vaikutuksia, joita ehkäistään burim-amidilla, välitetään reseptoreilla, joita nimitetään histamiinin H2~reseptoreiksi. H2~reseptorit määritellään niiksi histamiinin reseptoreiksi, joita ei ehkäistä mepyramiini11a, vaan burimami-dilla. Yhdisteitä, jotka salpaavat histamiinin H2-reseptorit, kutsutaan histamiinin H2~reseptorien vasta-aineiksi.
Histamiinin H2~reseptorien salpaus on tärkeää ehkäistäessä histamiinin biologisia vaikutuksia, joita ei ehkäistä "antihistamiineilla". Histamiinin H2-reseptorien vasta-aineet ovat tästä syystä hyödyllisiä esimerkiksi vatsahappoerityksen inhibiittoreina, tulehdusta estävänä aineena ja aineina, jotka vaikuttavat kardiovaskulaariseen järjestelmään, esimerkiksi histamiinin veripaineeseen aiheuttamien vaikutusten inhibiittoreina .
Tässä yhteydessä "alempaa alkyyliä" on käytetty tarkoittamaan alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, jotka voivat olla suoria tai haarautuneita.
Heterosyklinen ryhmä Het on edullisesti liittyneenä metyleeni-ryhmään typpiatomin viereisen hiiliatomin välityksellä. Het on edullisesti imidatsolyyli ja erityisesti 2- tai 4-imidatsolyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyylillä, etenkin metyylillä. Toinen edullinen Het-ryhmä on 2-pyridyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, etenkin kloorilla tai bromilla. Het-ryhmän erityisiä esimerkkejä ovat 5-metyyli-4-imidatsolyyli, 3-bromo-2-pyridyyli, ja 3-kloori-2-pyridyyli.
3 68399
Het-ryhmä voi edelleen olla furyyli, joka edullisesti on liittyneenä metyleeniryhmään happiatomin viereisen hiiliatomin 1 2 välityksellä. Ryhmä R R NCH^- liitetään edullisesti furyyli-ryhmän toiseen hiiliatomiin happiatomin viereen. Erityisiä esimerkkejä tällaisista Het-ryhmistä ovat 5-/4-(dimetyyliamino)-butyyli/-2-furyyli ja 5-/7dimetyyliamino)metyyli/-2-furyyli.
3 R on edullisesti vety, metyyli, fenyyli tai bentsyyli.
Esimerkkejä keksinnön spesifisistä yhdisteistä ovat: 2-/2-(5-metyy1i-4-imidätsolyylimetyylitio)etyyliamino/-3-nitro-pyrroli 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino/-3-nitro-4-metyylipyrroli 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-3-nitro-4-bentsyylipyrroli 2-/2- (5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-3-nitro-4- (2-fenyylietyyli)pyrroli 2-/2-(metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-3-nitro-4- fenyylipyrroli 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-3-nitro-4-n-butyylipyrroli 2- /(3-klooripyrid-2-yyli)metyylitio7etyyliamino-3-nitropyrroli ja 2-/2-(5-dimetyyliaminoetyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino/- 3- nitropyrroli.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaan siten, että yhdiste, jolla on kaava
Het-CH2S(CH2)2NH2 jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava r3 °2N \^ h \\ ,2'
H
X
3 4 68399 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on QSO-, jossa Q on alempi alkyyli.
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten jonkin liuottimen, esimerkiksi alemman alkanolin läsnäollessa. Yleensä käytetään korotettua lämpötilaa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumispistettä. On 1 2 huomattava, että kun R ja R ovat vetyä, voi olla tarpeellista suojata aminoryhmä kilpailevien sivureaktioiden välttämiseksi.
Kaavan 2 mukaiset välituotteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan 3 mukainen yhdiste °2nx/h o,n f1 2 3 4 5 X . —> ri E ^ Xx1 E /
H
(3) (4) 2 jossa E on QS- ja X on QS- tai QSO-, reagoimaan aminoketonin 3 kanssa, jolla on kaava H_NCH„COR , tai aminoasetaalin tai 4 ^ 3 5 aminoketaalin kanssa, jolla on kaava H„NCH CR (OR ) , jossa 5 ^ ^ ^ R on alempi alkyyli. Kun käytetään aminoketonia, reaktio yleensä suoritetaan emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi natriumetylaa-tilla etanolissa, ja reaktio antaa kaavan 4 mukaisen yhdisteen suoraan. Kun käytetään aminoasetaalia tai aminoketaalia, reaktio suoritetaan mieluummin neutraaleissa olosuhteissa, esimerkiksi kiehuvassa etanolissa, ja tuote kytketään renkaaksi happamissa olosuhteissa, esimerkiksi käsittelemällä sitä kloorivedyssä liuottimessa (esimerkiksi eetterissä tai alemmassa alka-nolissa), jotta saadaan kaavan 4 mukainen yhdiste. Kaavan 4 mukainen yhdiste, jossa E on QS-, voidaan muuntaa kaavan 2 mukaiseksi yhdisteeksi , josfea X on QSO-, reaktiolla, vetyperoksidin yhden ekvivalentin kanssa 5 68399
Kaavan I mukaiset yhdisteet salpaavat histamiinin ^-reseptoreita; tämä tarkoittaa, että ne salpaavat histamiinin biologiset vaikutukset, joita ei ehkäistä "antihistamiineilla", kuten mepyramiinilla, mutta jotka ehkäistään burimamidilla. Esimerkiksi ne ehkäisevät histamiinin stimuloiman vatsahapon erityksen uretaani11a nukutettujen rottien huuhdellusta vatsasta annosten ollessa 0,5-256 mikromoolia/kg laskimon sisäisesti.
Niiden aktiivisuus histamiinin I^-reseptorien vasta-aineina on esitetty myös niiden kyvyllä ehkäistä muita histamiinin vaikutuksia, joita ei välitetä histamiinin H^-reseptoreilla. Esimerkiksi ne ehkäisevät histamiinin vaikutukset eristetyssä marsun sydämen eteisessä tai eristetyssä rotan kohdussa. Ne ehkäisevät vatsahapon peruserityksen ja myös pentagastriinin tai ruoan stimuloiman erityksen. Tavanomaisissa kokeissa, kuten verenpaineen mittauksessa nukutetulta kissalta annoksen ollessa 0,5-256 mikromoolia/kg laskimon sisäisesti ne ehkäisevät histamiinin verisuonia laajentavan vaikutuksen. Yhdisteiden tehoa valaistaan tehokkaalla annoksella, joka tuottaa 50 %:n vatsahap-poerityksen ehkäisyn nukutetussa rotassa ja 50 %:n histamiinin aiheuttaman sydämen nopealyöntisyyden ehkäisyn eristetyssä mar- -4 sun sydämen eteisessä (vähemmän kuin 10 -moolinen).
On suoritettu vertailukoe, jossa on määritetty histamiinin stimuloiman vatsahappoerityksen ehkäisy nukutetuissa rotissa käyttäen koeyhdisteinä esimerkeissä 1-8 valmistettuja yhdisteitä ja DE-hakemusjulkaisusta 2 421 548 tunnettuja yhdisteitä 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-metyyli-2-imidatsolin-4-ionia (esimerkki 11) , 5,5-dimetyyli-2-/2-(4metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-2-imidatsolin- 4-onia (esimerkki 12) ja 5-bentsyyli-2-/2-(4-metyyli-5-imidatso-lyylimetyylitio)-etyyliamino/-2-imidatsolin-4-onia (esimerkki 13). Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
6 68399
Farmaköligisia koetuloksia,
Yhdiste ED5Q' /urao°lia/kSr
Esimerkki 1 0,31
Esimerkki 2 1,30
Esimerkki 3 0,13
Esimerkki 4 8,00
Esimerkki 5 1,84
Esimerkki 6 1,50
Esimerkki 7 0,34
Esimerkki 8 0,90
Vertailu (DE 2421548, (esim.11) 32,00 Vertailu (DE 2421548, (esim. 12) 35,00 Vertailu (DE 2421548, (esim.13) 25,00
Koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaisten, esimerkeissä 1-8 valmistettujen yhdisteiden ED^Q-arvot ovat pienemmät kuin 10 ^umoolia/kg, kun taas DE-hakemusjulkaisusta 2 421 548 tunnettujen yhdisteiden ED^-arvot ovat välillä 25-35 ^,umoolia/kg.
Terapeuttista käyttöä varten farmakologisesti aktiiveja yhdisteitä käytetään normaalisti farmaseuttisena koostumuksena, joka sisältää vähintään yhden sellaisen yhdisteen vapaan emäksen tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen muodossa hapon kanssa ja farmaseuttisen liuotinaineen tai kantoaineen läsnäollessa. Tällaisiin additiosuoloihin sisältyvät ne, jotka muodostuat suola-, bromivety-, jodivety-, rikki- ja maleiini-happojen kanssa, ja suolat voidaan tavanomaisesti valmistaa vastaavista emäksistä varotoimenpiteillä, esimerkiksi saattamalla emäs reaktioon hapon kanssa alemmassa alkanolissa tai käyttämällä ioninvaihtohartsia halutun suolan valmistamiseksi joko suoraan emäksestä tai eri additiosuoloista.
Käytettävä farmaseuttinen kantoaine voi olla jähmeä tai nestemäinen. Esimerkkeinä jähmeistä kantoaineista ovat laktoosi, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar-agar, pektiini, akaasia, magne- 7 68399 siumstearaatti ja steariinihappo. Esimerkkeinä nestemäisistä kantoaineista ovat siirappi, pähkinäöljy, oliiviöljy ja vesi.
Jos käytetään jähmeää kantoainetta, seokset voidaan valmistaa tablettien, kapseleiden tai lääketablettien muodossa. Jähmeän kantoai-neen määrä yksikköannoksen muodossa on yleensä noin 25 mg - noin 300 mg. Jos käytetään nestemäistä kantoainetta, seokset voivat olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin ruiskutettavan, esimerkiksi ampullissa olevan nesteen tai vetisen tai vedettömän nestesuspension muodossa. Farmaseuttiset rakenteet voidaan valmistaa tavanomaisella tekniikalla, jolloin ainekset esimerkiksi sekoitetaan, granuloidaan ja puristetaan tai liuotetaan, mikä soveltuu haluttuun koostumuksen muotoon. Esillä olevan keksinnön koostumukset ovat parhaiten annosyksikön muodossa, jolloin kukin sisältää tarpeeksi aktiivista ainesta histamiinin ^-reseptorin salpausta varten. Kukin annosyksikkö sisältää parhaiten noin 50 mg - 250 mg aktiivista ainesta.
Histamiinin H2-reseptorit voidaan salvata käyttämällä keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä tai sitä sisältävää farmaseuttista koostumusta.
Aktiivista ainesta käytetään parhaiten yhdestä kuuteen kertaan päivässä. Päivittäinen annostus on yleensä noin 150 mg - 1500 mg.
Käyttötapa voi olla oraalinen tai parenteraalinen.
Keksintöä selitetään nyt seuraavissa esimerkeissä, joissa lämpötila on ilmaistu C°:ssa.
Esimerkki 1 (a)(i) Liuosta, jossa oli aminoasetaldehydi-dietyyliasetaalia (8 g, 0,06 moolia) ja l-nitro-2,2-bis-metyylitioetyleeniä (10 g, 0,06 moolia) etanolissa (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 20 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä. Tähde kromatografoi-tiin silikageelipylväällä eluoituna hiilitetrakloridi/kloroformilla (7:3) ja tuote kiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin 1-nitro-2-metyylitio-2-(2,2-dietoksietyy1iamino)etyleeniä (8,7 g, 58 %), sulamispiste 73-73,5°.
68399 (ii) Liuosta, jossa oli aminoasetaldehydi-dietyyliasetaalia (11 g, 0,08 moolia) ja l-nitro-2-metyylitio-2-metyylisulfinyylietyleeniä (15 g, 0,08 moolia) metanolissa (200 ml), sekoitettiin 2 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä jättäen keltaisen öljyisen tähteen, josta saatiin hienoksi jauhamisen jälkeen propan-2-olilla l-nitro-2-metyylitio-2-(2,2-dietoksietyyliamino)etyleeniä (9,8 g, 49 %), sulamispiste oli 72-74°.
(b) Kuivaa kloorivetyä suodatettiin sekoitetun liuoksen läpi, jossa oli l-nitro-2-metyylitio-2-(2,2-dietoksietyyliamino)-etyleeniä (9,7 g, 0,04 moolia) kuivassa eetterissä (250 ml), lämpötilan ollessa 5-10° 3 tuntia. Saatu seos tehtiin emäksiseksi kaatamalla se kaliumkarbonaattiliuokseen (300 ml). Seos suodatettiin, jolloin saatiin keltainen jähmä, ja suodoksen vetinen faasi erotettiin ja uutettiin eetterillä (2 x 150 ml). Yhdistetyt eetteriliuokset haihdutettiin tähteeksi. Tämä tähde ja jähmä, joka oli suodatettu pois aikaisemmin, kiteytettiin uudestaan asetoni-kloroformista, jolloin saatiin 2-metyylitio-3-nitropyrroli (3,4 g, 54 %), sulamispiste 212-213°.
Löydetty: C 38,0; H 3,8; N 17,7; S 20,1;
C5H6N2°2S
vaatii: C 38,0; H 3,8; N 17,7; S 20,3 %.
(c) Liuosta, jossa oli 2-metyylitio-3-nitropyrrolia (2,5 g, 0,016 moolia) jääetikassa (70 ml) ja vetyperoksidia (2 ml, 0,017 moolia, 100 voi), kuumennettiin 60°C:ssa 4 1/2 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä (ensin tarkastettiin, että peroksidia ei jäänyt jäljelle), ja tähde kiteytettiin uudestaan propan-n2-olista, jolloin saatiin 2-metyylisulfinyyli-3-nitropyrrolia (2,3 g, 85 %), sulamispiste 162-164°.
Löydetty: C 34,45; H 3,4; N 15,9; S 18,3;
C5H6N2°3S
vaatii: C 34,5; H 3,5; N 16,1; S 18,4 %.
(d) Liuosta, jossa oli 2-metyylisulfinyyli-3-nitropyrrolia (2 g, 0,01 moolia) ja 2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamiinia (2 g, 0,01 moolia) metanolissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 7 päivää ja haihdutettiin kuivaksi. Tähde kromatogra-foitiin silikageelipylväällä eluoituna etyyliasetaatilla, ja eluaatti 9 68399 haihdutettiin kuivaksi ja kiteytettiin uudestaan propan-2-olista, jolloin saatiin 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli-amino/-3-nitropyrrolia (0,96 g, 31 %), sulamispiste 161-162°.
Löydetty: C 46,9; H 5,45; N 24,6; S 11,0;
C11H15N5°2S
vaatii: C 47,0; H 5,4; N 24,9; S 11,4 %.
Esimerkki 2 (a) Murskattua kaliumhydroksidia (5,7 g, 0,1 moolia) lisättiin annoksittain palautuvaan liuokseen, jossa oli l-nitro-2-metyylitio-2-metyylisulfinyylietyleeniä (9,3 g, 0,05 moolia) ja aminoasetoni-hydrokloridia (5,6 g, 0,05 moolia) metanolissa (100 ml). Palautusta jatkettiin 5 minuuttia, ja sitten seos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Vettä lisättiin tähteeseen, ja jähmä kiteytettiin uudestaan kloroformi/metanoli/petrolieetteristä, jolloin saatiin 2-metyylitio-3-nitro-4-metyylipyrrolia (1,45 g, 16 %) sulamispisteellä 216-216,5.
Löydetty: C 41,9; H 4,6; N 16,2; S 18,8;
C6H8N2°2S
vaatii: C 41,85; H 4,7; N 16,3; S 18,6 %.
(b) Esimerkin 1(c) 2-metyylitio-3-nitropyrroli korvattiin ekvivalentilla määrällä 2-metyylitio-3-nitro-4-metyylipyrrolia, jolloin saatiin 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-metyylipyrrolia 82 %:n saannolla, sulamispiste oli 161-162° (etyyliasetaatti) .
Löydetty: C 38,5; H 4,4; N 14,9; S 16,9;
C6H8N2°3S
vaatii: C 38,3; H 4,3; N 14,9; S 17,0 %.
(c) Esimerkissä 1(d) käytetty 2-metyylisulfinyyli-3-nitropyrroli korvattiin ekvivalentilla määrällä 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-metyylipyrrolia ja saatiin 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyyli-tio)etyyliamino7-3-nitro-4-metyylipyrrolia, sulamispisteellä 172° 25 %:n saannossa.
Löydetty: C 48,95; H 6,0; N 23,8; S 10,8;
C12H17N5°2S
vaatii: C 48,8; H 5,8: N 23,7; S 10,9 %.
68399 10
Esimerkki 3 (a) Natriummetoksidiliuos (natrium 1,9 g, 0,0084 moolia) liuotettuna metanoliin (100 ml) ja l-amino-3-fenyylipropan-2-oni-hydro-kloridiliuos (7,9 g, 0,042 moolia) metanolissa lisättiin samanaikaisesti tipottain sekoitettuun liuokseen, jossa oli l-nitro-2-metyyli-tio-2-metyylisulfinyylietyleeniä (7,7 g, 0,042 moolia) metanolissa. Lämpötilaa pidettiin 60°:ssa lisäyksen ajan, joka kesti 25 min. Liuotin poistettiin sitten tyhjössä, ja tähteeksi jäänyt tummanpunainen öljy kromatografoitiin silikageelipylväällä. Eluutioja uudel-leenkiteytys petrolieetteri/etyyliasetaatilla (7:3) antoi 2-metyyli-tio-3-nitro-4-bentsyylipyrrolia (2,95 g, 28,5 %), sulamispiste 190-192,5°.
Löydetty: C 57,8; H 4,85; N 11,35; S 12,6;
C12H12N2°2S
vaatii: C 58,05; H 4,9; N 11,3; S 12,9 %.
(b) Esimerkissä 1(c) käytetty 2-met.yylitio-3-nitropyrroli korvattiin ekvivalentilla määrällä 2-metyylitio-3-nitro-4-bentsyylipyrro-lia ja saatiin 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-bentsyylipyrrolia (1,7 g, 58 %), sulamispiste 189-190° (etyyliasetaatti).
Löydetty: C 54,3; H 4,6; N 10,7; S 11,9;
C12H12N2°3S
vaatii: C 54,5; H 4,6; N 10,6; S 12,1 %.
(c) Esimerkissä 1(d) käytetty 2-metyylisulfinyyli-3-nitropyrroli korvattiin ekvivalentilla määrällä 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-bentsyylipyrrolia ja saatiin 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyyli-tio)etyyliamino/-3-nitro-4-bentsyylipyrrolia (1,08 g, 52 %), sulamispiste 192,5-193°.
Löydetty: C 58,6; H 5,7; N 18,9; S 8,5;
C18H21N5°2S
vaatii: C 58,2; H 5,7; N 18,85; S 8,6 %.
Esimerkki 4 (a) α-aminoasetofenoni-hydrokloridia (6,87 g, 0,040 moolia) sekoitettiin l-nitro-2-metyylitio-2-metyylisulfinyylietyleeniin (7,25 g, 0,040 moolia) 300 ml:ssa kuivaa metanolia ja lämmitettiin 60°C:ssa. Natriummetoksidia (0,92 g:sta natriumia, 0,080 g-atomia) metanolissa (25 ml) lisättiin tipottain sekoittamalla noin runsaat 10 mi- («' . Λ 11 68399 nuuttia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 60°:ssa tunnin ajan, ja sitten se suodatettiin, jolloin saatiin 2-metyylitio-3-nitro-4-fenyylipyrrolia 5,66 g, sulamispiste 259-261° haj.
Löydetty: C 56,0; H 4,3; N 11,85; C11H10N2°2? vaatii: C 56,4; H 4,3; N 12,0 %.
(b) 2-metyylitio-3-nitro-4-fenyylipyrrolia (3,00 g, 0,013 moolia) suspendoitiin jääetikassa (200 ml) ja 30 % vetyperoksidia (1,45 g, 0,013 moolia) lisättiin. Seosta sekoitettiin 80°:ssa viisi tuntia, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuivaksi ja jähmeä tähde kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 2-metyylisulfinyyli- 3-nitro-4-fenyylipyrrolia (2,52 g), sulamispiste 197°haj.
Löydetty: C 52,5; H 4,05; N 11,3;
C11H10N2°3S
vaatii: C 52,8; H 4,0; N 11,2 %.
(c) 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-fenyylipyrrolia (2,0 g, 0,008 moolia) liuotettiin osittain etanolissa (150 ml) ja liuos, jossa oli 2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamiinia (1,37 g, 0,008 moolia) vähäisessä määrässä etanolia, lisättiin siihen. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä seitsemän päivää, jonka jälkeen seos tislattiin ja kromatografoitiin silikageelipylväällä ja kerättiin vaadittu tuote eluutiolla etyyliasetaatilla. Raaka jähmä kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin 2-/2- (5-metyyli-4-imidatsolyyliraetyylitio)etyyli/amino-3-nitro-4-fenyylipyrrolia (0,46 g), sulamispiste 182-184°.
Läydetty: C 56,8; H 5,5; N 19,8; S 8,7; ^17^19^5^2^ vaatii: C 57,1; H 5,4; N 19,6; S 9,0 %.
Esimerkki 5 (a) Esimerkissä 3(a) käytetty l-amino-3-fenyylipropan-2-oni-hydro-kloridi korvattiin ekvivalentilla määrällä l-amino-4-fenyylibutan-2-oni-hydrokloridilla ja saatiin 2-metyylitio-3-nitro-4-(2-fenyyli-etyyli)pyrroli, sulamispiste 198-200°C.
(b) Esimerkissä 1(c) käytetty 2-metyylitio-3-nitropyrroli korvat- 12 68399 tiin ekvivalentilla määrällä 2-metyylitio-3-nitro-4-(2-fenyylietyy-li)pyrrolilla ja saatiin 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-(2-fenyyli-etyyli)pyrrolia, sulamispiste 171,5-173° 75 %:n saannossa.
(c) Esimerkissä 1(d) käytetty 2-metyylisulfinyyli-3-nitropyrroli korvattiin ekvivalentilla määrällä 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-(2-fenyylietyyli)pyrrolilla ja saatiin 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyy-limetyylitio)etyyliamino/-3-nitro-4-(2-fenyylietyyli) pyrrolia, sulamispiste 186-187° 31 %:n saannossa.
Esimerkki 6 (i) Natriumhydridiä (50 % öljyssä, 39,6 g) lisättiin annoksittain etyyliasetoasetaattiliuokseen (107,5 g) kuivassa eetterissä typen vaikutuksen alaisena. Valeryylikloridia (100 g) lisättiin tipottain yli 2 1/2 tunnin ajan sekoitettuun suspensioon, ja sitten kaadettiin tislattuun veteen (500 ml), ja eetterikerros erotettiin pois ja kuivattiin. Eetteri poistettiin, jolloin saatiin etyyli-2-vale-ryyliasetoasetaattia (142 g) keltaisenä öljynä.
(ii) Liuosta, jossa oli natriumnitriittiä (41,3 g) vedessä, lisättiin hitaasti jäähdytettyyn liuokseen, jossa ol'i etyyli-2-valeryy-liasetoasetaattia (118,7 g) etikkahapossa (100 ml), ja lämpötila pidettiin 10°:en alapuolella. Jäätä (100 g) lisättiin, jota seurasi asetanhydridi (105,0 g). Sinkkipölyä (yhteensä 65,4 g) lisättiin annoksittain ja lämpötila pidettiin 20°:en alapuolella sekoittamalla, kunnes reaktio oli täydellinen. Seoksen annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se suodatettiin. Jähmä pestiin kloroformilla ja suodos uutettiin kloroformilla. Kloroformiutteet pestiin natriumkarbonaattiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja tähde puhdistettiin pylväskromatografialla (sili-kageeli) eluoimalla petrolieetteri (kieh.p. 60-80°)/etyyliasetaatilla, jolloin saatiin etyyli-2-asetamido-3-oksiheptanoaattia 13,5 g, mikä käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
(iii) Etyyli-2-asetamido-3-oksoheptanoaatti (10,4 g) hydrolysoitiin kuumentamalla palautuksella 50 % suolahapolla (80 ml) 9 tuntia. Seos haihdutettiin kuivaksi, jolloin saatiin l-amino-2-heksanoni-hydrokloridia (5,8 g) tummanpunaisena öljynä.
(iv) l-amino-2-heksanoni-hydrokloridia (5,8 g) liuotettiin metano- / 68399 lissa (100 ml) ja sekoitettiin liuokseen, jossa oli 1-metyylitio-l-metyylisulfinyyli-2-nitroetyleeniä (6,8 g) lämpimässä metanolissa (100 ml). Liuosta, jossa oli natriummetoksidia metanolissa (1,7 g:sta natriumia) lisättiin tipottain sekoittamalla yli 2 tuntia 60°:ssa, ja seos haihdutettiin kuivaksi. Tähde hierottiin jauheeksi vedellä ja jähmä suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-metyylitio-3-nitro-4-n-butyylipyrrolia (3,9 g).
(v) 2-metyylitio-3-nitro-4-n-butyylipyrrolia (3,7 g) suspendoitiin jääetikassa (50 ml) ja 30 % vetyperoksidia (1,62 g) lisättiin. Seosta kuumennettiin* 80°reen 7 tuntia, ja sitten se haihdutettiin ruskeaksi öljyksi. Raaka tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttämällä silikageeliä, eluoitiin bentseenillä ja kloroformilla, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi seisotuksessa. Tämä kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-n-butyylipyrrolia (1,6 g), sulamispiste 133-134°.
(vi) 2-metyylisulfinyyli-3-nitro-4-n-butyylipyrrolia (2,78 g) liuotettiin etanolissa ja lisättiin liuokseen, jossa oli 2-(5-me-tyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamiinia (2,08 g) etanolissa (yhteensä 100 ml). Seosta kuumennettiin palautuksella 9 päivää.
Liuos haihdutettiin kuivaksi ja tähde kromatografoitiin silikageeli-pylväällä käyttämällä kloroformia ja etyyliasetaattia, jolloin saatiin 0,65 g raakaa tuotetta ruskeana öljynä. Raaka tuote liuotettiin isopropanolissa (30 ml) ja saatettiin se reaktioon liuoksen kanssa, jossa oli maleiinihappoa (0,5 g) 2-propanolissa. Seosta lämmitettiin höyrykylvyssä muutamia minuutteja ja annettiin sitten jäähtyä, jolloin saatiin kirkkaan keltaisia 2-/2-(5-metyyli-4-imi-datsolyylimetyylitio)etyyli7amino-3-nitro-4-n-butyylipyrroli-maleaa-tin kiteitä (0,19 g), sulamispiste 94-95°.
Esimerkki 7 2-(3-kloro-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiini-dihydrobromidi (1,22 g) neutraloitiin reaktiolla vetisen natriumhydroksidin kanssa, ja vapaa emäs uutettiin kloroformiksi. Liuottimen haihdutuksen jälkeen emäs liuotettiin etanolissa ja lisättiin etanoliliuokseen, jossa oli 2-metyyli-sulfinyyli-3-nitropyrrolia (0,59 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 10 päivää, haihdutettiin kuivaksi, ja tähde kromatografoitiin silikageelipylväällä, joka eluoidaan kloroformilla. Raaka tuote kiteytetään uudelleen 2-propanolista, jolloin saari .
_______ _____________ TP" 14 68399 daan 2-/2-(3-kloro-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamino7-3-nitro~ pyrrolia, sulamispiste 144-147° haj.
Löydetty: C 45,98; H 4,20? N 17,57 C12H13N4°2SC1 vaatii: C 46,08: H 4,19: N 17,91 %.
Esimerkki 8
Liuosta, jossa on 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli-tio)-etyyliamiinia (3 g, 0,014 moolia) ja 2-metyylisulfinyyli- 3-nitropyrrolia (2 g, 0,011 moolia) etanolissa (50 ml), kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 7 päivää, ja sen jälkeen se haihdutetaan kuivaksi. Tähde puhdistettiin eluutiolla silikageeli-pylväällä etyyliasetaattipetrolieetterillä (kieh.p. 60-80°) (4:1), jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli -metyylitio)etyyliamino7-3-nitropyrrolia, sulamispiste 67-67°.
Claims (4)
15 68399
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-amino-3-nitropyrroli-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava O-N R1 ,,¾ Het-CH9S(CH„),NH Z Δ H jossa Het on imidatsoli, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyylillä, pyridyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, tai furyyli, joka mahdollisesti on subs- 12 12 tituoitu ryhmällä R R NCH2-, jossa R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vety tai alempi alkyyli, ja 3 R on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai fenyylialempialkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava Het-CH2S(CH2)2NH2 jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0~N .R1 x$ X H 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on QSO-, jossa Q on alempi alkyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Het on 5-metyyli-4-imidatsolyyli tai 3-kloro-2-pyridyyli. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyliamino7-3-nitropyrrolia; 16 68399 2-/2- (5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio) etyyliamino7*-3-nitro- 4-bentsyylipyrrolia; tai 2-/2-(3-kloro-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamino7-3-nitropyrrolia. Patentkrav
1. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt 2-amino-3-nitropyrrolderivat med formeln °2N R3 (1) Het-CH2S (CH2) 2NH TT H väri Het är imidazol eventuellt substituerad med lägre alkyl, pyridyl eventuellt substituerad med halogen, eller furyl 12 12 eventuellt substituerad med en grupp R R NCH2-, väri R och R , vilka kan vara lika eller olika, envar betecknar väte eller 3 lägre alkyl, och R är väte, lägre alkyl, fenyl eller fenyl-lägrealkyl, kännetecknat av att en förening med formeln Het-CH2S(CH2)2NH2 väri Het har ovan angivna betydelse, omsättes med en förening med formeln °2n ^^R3 Λ} H 3 väri R har ovan angivna betydelse och X är QSO-, väri Q är lägre alkyl. 1 Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat av att Het är 5-metyl-4-imidazolyl eller 3-klor-2-pyridyl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2411778 | 1978-05-30 | ||
| GB2411778 | 1978-05-30 | ||
| GB7832313 | 1978-08-04 | ||
| GB7832313 | 1978-08-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791738A FI791738A (fi) | 1979-12-01 |
| FI68399B FI68399B (fi) | 1985-05-31 |
| FI68399C true FI68399C (fi) | 1985-09-10 |
Family
ID=26256929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791738A FI68399C (fi) | 1978-05-30 | 1979-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4238494A (fi) |
| EP (1) | EP0005985B1 (fi) |
| AR (1) | AR225285A1 (fi) |
| AU (1) | AU521405B2 (fi) |
| CA (1) | CA1124719A (fi) |
| DD (1) | DD144056A5 (fi) |
| DE (1) | DE2965270D1 (fi) |
| DK (1) | DK224079A (fi) |
| ES (1) | ES481119A1 (fi) |
| FI (1) | FI68399C (fi) |
| GR (1) | GR68026B (fi) |
| IE (1) | IE48756B1 (fi) |
| IL (1) | IL57415A (fi) |
| NO (1) | NO151008C (fi) |
| PH (1) | PH18500A (fi) |
| PL (1) | PL115380B1 (fi) |
| PT (1) | PT69687A (fi) |
| RO (1) | RO77448A (fi) |
| YU (1) | YU127279A (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL57415A (en) * | 1978-05-30 | 1984-08-31 | Smith Kline French Lab | Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US4359466A (en) * | 1979-10-24 | 1982-11-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidine compounds |
| EP0089765A3 (en) * | 1982-03-17 | 1984-05-23 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| DE3473442D1 (de) * | 1983-01-21 | 1988-09-22 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | New alkyl diamine derivatives |
| US4624958A (en) * | 1983-04-14 | 1986-11-25 | Pfizer Inc. | Antiprotozoal 1,4-di(p-amidinophenyl)imidazoles |
| TR199800157T1 (xx) * | 1995-07-31 | 1998-06-22 | Shionogi & Co.,Ltd. | Fosfolipaz A2 inhibit�r� aktivitesi olan pirolidin t�revleri. |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3518251A (en) * | 1967-06-07 | 1970-06-30 | Geigy Ag J R | Certain aminoalkylamino substituted azacycloalkenes |
| GB1305550A (fi) * | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
| US3734924A (en) * | 1970-10-14 | 1973-05-22 | Smith Kline French Lab | Carboxamidines |
| GB1400319A (en) * | 1972-04-20 | 1975-07-16 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
| GB1421792A (en) * | 1973-05-17 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them |
| GB1496787A (en) * | 1974-03-12 | 1978-01-05 | Smith Kline French Lab | Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives |
| IL49528A (en) * | 1975-05-21 | 1980-11-30 | Smith Kline French Lab | Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| GB1563090A (en) * | 1975-07-31 | 1980-03-19 | Smith Kline French Lab | Cyclobutene-diones |
| US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
| GB1574214A (en) * | 1976-03-11 | 1980-09-03 | Smith Kline French Lab | Amidines |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| DE2645172C2 (de) * | 1976-10-07 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 4-Nitroimidazolen |
| DK168277A (da) * | 1977-02-22 | 1978-08-23 | Smithkline Corp | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede imidazolforbindelser |
| IN151188B (fi) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| IL57415A (en) * | 1978-05-30 | 1984-08-31 | Smith Kline French Lab | Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-05-28 IL IL57415A patent/IL57415A/xx unknown
- 1979-05-29 CA CA328,542A patent/CA1124719A/en not_active Expired
- 1979-05-29 PT PT69687A patent/PT69687A/pt unknown
- 1979-05-29 EP EP79300973A patent/EP0005985B1/en not_active Expired
- 1979-05-29 DE DE7979300973T patent/DE2965270D1/de not_active Expired
- 1979-05-29 PH PH22577A patent/PH18500A/en unknown
- 1979-05-29 NO NO791764A patent/NO151008C/no unknown
- 1979-05-30 FI FI791738A patent/FI68399C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 RO RO7997681A patent/RO77448A/ro unknown
- 1979-05-30 AU AU47581/79A patent/AU521405B2/en not_active Ceased
- 1979-05-30 PL PL1979215971A patent/PL115380B1/pl unknown
- 1979-05-30 YU YU01272/79A patent/YU127279A/xx unknown
- 1979-05-30 GR GR59218A patent/GR68026B/el unknown
- 1979-05-30 ES ES481119A patent/ES481119A1/es not_active Expired
- 1979-05-30 DD DD79213269A patent/DD144056A5/de unknown
- 1979-05-30 DK DK224079A patent/DK224079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-30 AR AR276723A patent/AR225285A1/es active
- 1979-05-30 US US06/043,786 patent/US4238494A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-08 IE IE1101/79A patent/IE48756B1/en unknown
-
1980
- 1980-06-16 US US06/159,524 patent/US4331668A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-28 US US06/343,632 patent/US4407808A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-06-27 US US06/507,814 patent/US4482563A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4331668A (en) | 1982-05-25 |
| IE48756B1 (en) | 1985-05-15 |
| FI68399B (fi) | 1985-05-31 |
| NO151008C (no) | 1985-01-23 |
| US4482563A (en) | 1984-11-13 |
| RO77448A (ro) | 1981-11-04 |
| AR225285A1 (es) | 1982-03-15 |
| PL115380B1 (en) | 1981-03-31 |
| NO791764L (no) | 1979-12-03 |
| CA1124719A (en) | 1982-06-01 |
| GR68026B (fi) | 1981-10-27 |
| DD144056A5 (de) | 1980-09-24 |
| IE791101L (en) | 1979-11-30 |
| YU127279A (en) | 1983-04-30 |
| IL57415A (en) | 1984-08-31 |
| EP0005985B1 (en) | 1983-04-27 |
| US4238494A (en) | 1980-12-09 |
| PL215971A1 (fi) | 1980-02-11 |
| NO151008B (no) | 1984-10-15 |
| PT69687A (en) | 1979-06-01 |
| DK224079A (da) | 1979-12-01 |
| AU4758179A (en) | 1979-12-06 |
| IL57415A0 (en) | 1979-09-30 |
| PH18500A (en) | 1985-08-02 |
| US4407808A (en) | 1983-10-04 |
| FI791738A (fi) | 1979-12-01 |
| EP0005985A1 (en) | 1979-12-12 |
| AU521405B2 (en) | 1982-04-01 |
| DE2965270D1 (en) | 1983-06-01 |
| ES481119A1 (es) | 1980-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3752826A (en) | Aroyl substituted pyrroles | |
| US3952012A (en) | Aroyl-substituted pyrroles | |
| AU648394B2 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| FI66000B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| KR20010030629A (ko) | 카르복스아미도티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 약학적 조성물 | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| FI68399C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat | |
| IE51946B1 (en) | Imidazolylphenyl amidines | |
| US5556909A (en) | Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof | |
| US4791132A (en) | Phenyl, Pyrrolidin-2-yl substituted pyrroles having antipsychotic properties | |
| GB2061274A (en) | 3-benzoyl-2-nitrophenylacetic acids metal salts amides and esters | |
| FI79838B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner | |
| US4968708A (en) | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same | |
| GB1598365A (en) | Pharmaceutically active amines di-substituted by hetero cyclic groups | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| US4105764A (en) | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides | |
| Lednicer et al. | Synthesis and Antifertility Activity of 4-and5-(ι-Arylalkyl) oxazolidinethiones | |
| US4584384A (en) | Nitro pyrroles | |
| EP0155523A1 (en) | 3-Amino-1-(4,5,6,7-Tetrahydro-benzothiazolyl)-2-Pyrazolines,a process for their preparation and pharmaceutical products containing these compounds | |
| US4803197A (en) | 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives | |
| KR820001994B1 (ko) | 히스타민 h₂-수용체 길항작용을 가진 니트로 화합물의 제조방법 | |
| CS228117B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 3-nitropyrrolu | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| FI67221B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva tiadiazol- och oxadiazoltetrahydroisokinolinfoereningar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES |