FI67221B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva tiadiazol- och oxadiazoltetrahydroisokinolinfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva tiadiazol- och oxadiazoltetrahydroisokinolinfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI67221B FI67221B FI802112A FI802112A FI67221B FI 67221 B FI67221 B FI 67221B FI 802112 A FI802112 A FI 802112A FI 802112 A FI802112 A FI 802112A FI 67221 B FI67221 B FI 67221B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydroisoquinoline
- acetyl
- amino
- thiadiazole
- hydrochloric acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RjSC^l Tul KUULUTUSJULKAISU ΖΓΠΟΟ-1 jgJ W ^11 UTLAGGNINGSSKRI FT 6 7221 C (4A Patentti nyonnet Ly 11 C*. 19^5
Patent oeddelat (51) k*Jt/taca.3 c 07 D 498/01», 513/04 { ' // C 07 D 217/22, 271/04, 285/06 SUOMI—FINLAND <21) 802112 (22) HakMnfapaivt —AiM5knln(^*g 01.07.80 * (23) AUrnfiM—GMttgiMtadaf 01.07.80 (41) ΐϋκ JdMuhri — ElMt atemlg 03.01.81
Pktantti- ja rekisterihallitus iteaSHtaipaio· it k^utakn PMant-och registerstyralssn ^ teSHMs^Soeh31.10.84 (32X33K31) ^rr<**ir ««·**«—te|lrd frtortMc 02.07.79 USA(US) 054343 Toteenäytetty-Styrkt (71) SmithKIine Beckman Corporation, 1500 Spring Garden Street,
Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) William Edward Bondinell, Cherry Hill, New Jersey,
Gerald Robert Girard, Cornwells Heights, Pennsylvania, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten tiadiatsoli- ja oksadiatsolί-tetrahydroisokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av farmakologiskt aktiva tiadiazol- och oxadiazol-tetrahydroisokinolinföreningar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien tiadiatsoli- ja oksadiat-solitetrahydroisokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava
tai H NH
X I W i
XN=N I N X II
jossa X on rikki tai happi, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Nämä yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia, ja erityisesti ne inhiboivat fenyylietanoliamiini N-metyylitransferaasientsyymiä.
Epinefriini on hormoni, joka syntetisoituu lisämunuaisen ytimessä ja joka vapautuu verenkiertoon stressin vaikutuksesta ja aikaansaa suuria fysiologisia muutoksia, jotka valmistavat eläimen selviytymään stressiä aiheuttaneesta tilanteesta. Epinefriini saa aikaan esim. levottomuutta, verenpaineen nousua, sydämen lyönti-tiheyden ja sydämen tehon lisääntymistä. Tällaiset muutokset ovat 67221 2 vaarallisia ihmisissä, jotka kärsivät tiettyjä tauteja, kuten angina pectoris, sydänlihasinfarkti ja pelkoneuroosi.
Fenyylietanoliamiini-N-metyylitransferaasi toimii katalyyttinä epinefriinin biosynteesin viimeisessä vaiheessa, eli siirtää S-adenosyylimetioniinin metyyliryhmän norepinefriinille, jolloin syntyy epinefriiniä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat fenyylietanoli-amiini-N-metyylitransferaasia, ja täten vähentävät epinefriinin syntyä. Täten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tilanteissa, joissa epinefriiniä syntetisoituu liian paljon tai kun epinefriini vaikuttaa vahingollisesti.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä isomeerisissä muodoissa, eli niillä voi olla kaava I tai kaava II.
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavasti: a) haluttessa valmistaa sellainen yhdiste, jossa X on rikki, syklisoidaan diatsotoimalla 2-asetyyli-8(7)-amino-7(8)-R-tio- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini jossa R on korvattavissa oleva ryhmä, ja hydrolysoidaan asetyyliryhmä, tai b) haluttaessa valmistaa sellainen yhdiste, jossa X on happi, syklisoidaan diatsotoimalla ja neutraloimalla 2-asetyyli-(8)7-amino-7(8)-kloori-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, ja hydrolysoidaan asetyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa saadun tuotteen annetaan reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseksi.
Eräs tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettava edullinen kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on rikki, on /1,2,37-tiädiatsöli/5,4-h7-6,7,8,9-tetrahydroisokinoliini ja se valmistetaan seuraavan kaavion mukaan: 3 67221
RSH , 1 . Β2Η6 . X
JvnX/N Κ0Η χ I yj 2. Ac Ο I I
/γ V 2 U I NAc ci Si s X^ x/
' Isopropanoli , I J I
2 R N02 R N02
Na2S2°4 vl· . il fij i < hon° f Yxi n ! fY^ “Λ <YX-
N*1 K NH
HCl 2 jossa R on mikä tahansa korvattavissa oleva ryhmä, esim. bentsyyli-, tertiäärinen butyyli- tai isopropyyliryhmä.
Kuten yllä olevasta reaktioyhtälöstä käy ilmi, 7-kloori-8-nit-roisokinoliinin annetaan reagoida merkaptaanin (RSH) kanssa, jolloin saadaan vastaava 7-tiojohdannainen. Tioyhdiste pelkistetään tämän jälkeen, esim. diboraanilla ja asyloidaan sitten vastaavaksi N-asetyylitetrahydroisokinoliiniksi. Nitroryhmä pelkistetään amiiniksi ja suoritetaan syklisointi diatsotoi-malla ja käsitellään diatsosuolaa kuparikloridilla ja suolahapolla. Tämän jälkeen asetyyliryhmä hydrolysoidaan.
Kaavojen I ja II mukaisia myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Emäksen annetaan reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa siihen sekoittumattomassa vesiliukoisessa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, jolloin suola saadaan suoraan erotettua. Esimerkkejä 4 67221 tämän keksinnön piiriin kuuluvista suoloista ovat: maleaatti, fumaraatti, bentsoaatti, askorbaatti, pamoaatti, sukkinaatti, bismetyleenisalisylaatti, metaanisulfonaatti, etaanidisulfo-naatti, bentseenisulfonaatti, asetaatti, propionaatti, tartraat-ti, salisylaatti, sitraatti, glukonaatti, laktaatti, malaatti, mandelaatti, sinnamaatti, sitrakonaatti, aspartaatti, stearaatti, palmitaatti, itakonaatti, glykolaatti, p-aminobentsoaatti, glutamaatti, teofylliiniasetaatit, hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, sykloheksyylisulfamaatti, fosfaatti ja nitraatti-suolat .
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden aktiivisuus voidaan osoittaa suorittamalla fenyylietanoliamiini-N-metyylitransferaasin inhibointi in vitro julkaisun; Pendleton, Snow, Molecular Pharmacology, (9), 1973, 718-725, mukaan eri pitoisuuksilla. Esimerkiksi keksinnön mukainen edullinen yhdiste /1,2,37** tiadiatsoli-/5,4-h7~6 »7,8,9-tetrahydroisokinoliinihydrokloridi -4 -6 inhiboi pitoisuuksissa 1,0x10 ja 1,0 x 10 fenyylietanoli-amiini-N-metyylitransferaasia 99 % ja 94 %:sesti.
Lisäksi näiden yhdisteiden aktiivisuus voidaan todeta in vivo antamalla sitä hiirille 50 mg/kg päivässä seitsemänä perättäisenä päivänä. Uroshiirille annettiin kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta joko tutkittavaa lääkettä tai kantajaa kontrolli-yhdisteenä seitsemän päivän ajan. Seuraavan päivän aamuna annettiin vielä yksi annos ja hiiret tapettiin kahden tunnin kuluttua katkaisemalla niiden kaula. Hiirten lisämunuaiset otettiin talteen ja niiden epinefriini ja norepinefriinipitoisuus analysoitiin fluorometrisesti. Yhdistettä pidetään aktiivisena PNMT:n inhibiittorina, mikäli se pystyy huomattavasti alentamaan (ainakin p < 0,05) lisämunuaisen epinefriini/norepinefriini suhdetta /R.G. Pendleton et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. (190): 1974, 551-562, ja R.G. Pendleton et ai., J.Pharmacol. Exp. Ther. (197): 1976, 623-6327· Yllä mainittu keksinnön mukainen edullinen yhdiste alensi huomattavasti lisämunuaisen epinefriini/nor-epinefriini suhdetta arvosta 2,4j^0,23 arvoon 1,3+0,08 (p < 0,01).
5 67221
Fenyylietanoaliamiini- N-metyylitransferaasin inhiboivat farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää farmaseuttista kantajaa ja aktiivisena komponenttina kaavojen I ja II mukaista tetrahydroisokinoliiniyhdistettä. Näissä valmisteissa aktiivista ainesosaa on läsnä sellainen tehokas määrä, että fenyyli-etanoliamiini-N-metyylitransferaasi inhiboituu.
Nämä valmisteet sisältävät sopivasti kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä 50-1000 mg, edullisesti 100-500 mg annosyksikköä kohden.
Farmaseuttinen kantaja voi esimerkiksi olla kiinteä tai nestemäinen. Esimerkkeinä kiinteistä kantajista voidaan mainita laktoosi, magnesiumstearaatti, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, steariinihappo, gelatiini, agar, pektiini tai akasia.
Kiinteän kantajan määrä voi vaihdella laajasti mutta edullisesti sitä käytetään määrässä 25 mg - 1 g. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat sokerisiirapit, maapähkinäöljy, oliiviöljy, se-samöljy, propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli (molekyylipaino 200-400) ja vesi. Kantaja tai laimennusaine voi sisältää tunnettuja hidastinaineita, kuten esimerkiksi glyserolimonostearaattia tai glyserolidistearaattia vahan kanssa tai ilman.
Valmiste voi olla hyvin monessa farmaseuttisessa muodossa, esimerkiksi tablettina, kapselina, jauheena, rakeina, pastilleina, siirappina, emulsiona, steriilinä injektioliuoksena tai nestemäisinä suspensioina tai liuoksina.
Farmaseuttisia valmisteita valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, joihin sisältyy sellaiset toimenpiteet kuten ainesosien sekoitus, granulointi ja puristaminen tai liuotus riippuen siitä mikä on haluttu lopputuote.
Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa sisäisesti, joko parenteraalisesti tai edullisesti suun kautta, annoksena, joka saa aikaan toivotun biologisen aktiivisuuden.
67221
Seuraavassa kuvataan lähemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 /1,2,37~tidiatsoli/5,4-h7-6,7,8,9-tetrahydroisokino- liinihydrokloridi
Seosta, jossa oli 0,52 g (2,5 mmoolia) 7-kloori-8-nitroisokino-liinia ja 0,317 g (2,56 mmoolia) bentsyylimerkaptaania 5 ml:ssa isopropanolia, josta kaasut oli poistettu ja joka oli argoni-ilmakehässä 0°C:ssa, käsiteltiin 0,16 g:lla (2,5 mmoolia) 86 % kaliumhydroksidia 2 mljssa etanolia, joka liuos lisättiin tipoit-tain 15 minuutin ajan. Syntynyttä seosta sekoitettiin tunnin ajan 25°C:ssa ja suodatettiin. Saatu tuote pestiin vedellä ja etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-bentsyylitio-8-nitro-isokinoliini, jonka sulamispiste oli 151-153°C.
Liuos, jossa oli 15 g (0,051 moolia) 7-bentsyylitio-8-nitroiso-kinoliinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 210 ml:aan (0,21 moolia) IM boorihydridi-tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen viiden tunnin ajan.
Lisättiin metanolia ja seosta haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä keitettiin palautusjäähdyttäen 12N suolahapon kanssa 15 tunnin ajan, jonka jälkeen neste haihdutettiin kuiviin. Saatu kiintoaine kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä ja saatiin 7-bentsyylitio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia, sulamispiste 253°C (hajoaa).
Seosta, jossa on 17,5 g (0,052 moolia) 7-bentsyylitio-8-nitro- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia, 15 ml etikkahapon anhydridiä ja 4,5 g (0,055 moolia) natriumasetaattia 150 ml:ssa etikkahappoa kuumennettiin höyryhauteella tunnin ajan, jonka jälkeen seos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä- ja ammoniakkia kunnes seos oli emäksinen. Seosta uutettiin metylee-nikloridilla, uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä, 10 %:lla suolahapolla, 5 %:lla natriumbikarbonaatilla, ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännöksen kromatogra-fointi piidioksidilla (etyyliasetaatti) antoi 2-asetyyli-7— bentsyylitio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, sulamispiste 94-95°C.
7 67221
Liuos, jossa oli 1,2 g (0,0035 moolia) yllä mainittua 2-asetyyli-johdannaista 15 ml:ssa etanolia ja 10 mlrssa vettä käsiteltiin 4.2 g:lla (0,23 moolia) natriumhydrosulfiitilla. Seosta palau-tuskeitettiin 3 tunnin ajan, tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 2-asetyyli-8-amino- 7- bentsyylitio-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä.
Liuokseen, jossa oli 1,5 g (0,0048 moolia) yllä mainittua 8-amino-tetrahydroisokinoliinijohdannaista 15 ml:ssa 12N suolahappoa ja 6 ml:ssa etikkahappoa -l0°C:ssa argoni-ilmakehässä, lisättiin 0,52 g (0,0075 moolia) natriumnitriittiä 3 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja lisättiin sitten nopeasti 2,3 g:aan kuparikloridia 20 ml:ssa 12N suolahappoa ja lämmitettiin 60°C:seen 3 tunnin ajan. Seos kaadettiin jäihin, tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla.
Uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin vastaava diatsosuola. Suolaa kuumennettiin 2.2 g kuparikloridin ja 40 ml 12N suolahappoa kanssa lämpötilaan 60°C 5 tunnin ajan, jota seurasi yllä mainittu käsittely,ja saatiin 8-asetyyli/l ,2,3/-tiadiatsoli/5, 4-h7~6,7,8,9-tetrahydro-isokinoliini, jonka sulamispiste oli 133-136°C.
0,15 g (0,0006 moolia) yllä mainittua tiadiatsolijohdannaista ja 5 ml 10 % suolahappoa palautuskeitettiin 3 tunnin ajan ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen, pestiin metyleenikloridilla, tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin taas metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metano-liin, tehtiin happamaksi suolahappoeetterillä ja laimennettiin vielä eetterillä. Sakka kiteytettiin uudestaan metanoli-eetteris-tä, ja saatiin /1,2,37-tiadiatsoli/S,4-h/-6,7,8,9-tetrahydro-isokinoliinihydrokloridi, jonka sulamispiste oli 285-286°C (hajosi).
Esimerkki 2 Z.1,2,37-tiadiatsoli/4,5-h7~6,7,8,9-tetrahydroiso- kinoliini Käyttämällä esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta korvaamalla 8- kloori-7-nitroi sokinoliini 7-kloori-8-nitroisokinoliinil.lä saatiin /1,2,37~tiadiatsoli/T,5-h7-6,7,8,9-tetrahydroisokinoliini.
8 67221
Esimerkki 3 /.1,2,37-oksadiatsoliZ4,5-^/-6,7,8 , 9-tetrahydroiso-kinoliini 2-asetyyli-7-amino-8-kloori-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä (2,2 g, 0,01 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml väkevää suolahappoa ja 20 ml vettä ja diatsotoitiin lisäämällä natriumnitriittiä (0,7 g, 0,01 moolia) 3°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja käsiteltiin tämän jälkeen natriumkarbonaatilla ' (0 ,7 g, 0,065 moolia) kunnes seoksen pH oli 7. Seosta uutettiin kloroformilla, jolloin haihduttamalla saatiin 8-asetyyli/1,2,3/-oksadiatsoli/4,5-h7~6,7,8,9-tetrahydroiso-kinoliiniä.
Palautuskeittäen 10 %:lla suolahapolla kuten esimerkissä 1 on esitetty saatiin /1,2,37“Oksadiatsoli/4,5-h7~6,7,8,9-tetra-hydroisokinoliini hydrokloridia.
Esimerkki 4 /_1 ,2,37-oksadiatsoliZ5,4-lj7~6,7,8,9-tetrahydro- isokinoliini hydrokloridi
Suorittamalla esimerkin 3 mukainen mentelmä muunnettiin 2-ase-tyyli-8-amino-7-kloori-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini /1,2,3/-oksadiatsoli/5,4-h/-6,7,8,9-tetrahydroisokinoliini hydroklori-diksi.
Claims (3)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten tiadiatsoli- ja oksadiatsolitetrahydroisokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava ^ i NH tai X 1 JlH n \ * I N s=- N 1 11 jossa X on rikki tai happi, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on rikki, syklisoidaan diatsotoimalla 2-asetyyli-8(7)-amino-7(8)-R-tio- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, jossa R on korvattavissa oleva ryhmä, ja hydrolysoidaan asetyy-liryhmä, tai b) sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on happi, syklisoidaan diatsotoimalla ja neutraloimalla 2-asetyyli-(8) 7-amino-7(8)-kloori-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, ja hydrolysoidaan asetyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa saadun tuotteen annetaan reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-additiosuolan muodostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diatsotoiminen suoritetaan natriumnitriitillä suolahapon läsnäollessa ja että R on bentsyyli, tertiäärinen butyyli tai isopropyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, /Ύ,2,37-tiadiatsoli/5,4-h7~6,7,8,9-tetrahydroisokinoliinin tai sen hydrokloridisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että diatsotoidaan 2-asetyyli-8-amino-7-bentsyylitio-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini ja hydrolysoidaan asetyyliryhmä, ja annetaan mahdollisesti reaktiotuotteen reagoida suolahapon kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5434379A | 1979-07-02 | 1979-07-02 | |
| US5434379 | 1979-07-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802112A FI802112A (fi) | 1981-01-03 |
| FI67221B true FI67221B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67221C FI67221C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=21990408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802112A FI67221C (fi) | 1979-07-02 | 1980-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva tiadiazol- och oxadiazoltetrahydroisokinolinfoereningar |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0023761B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5610192A (fi) |
| KR (1) | KR840000396B1 (fi) |
| AR (1) | AR225925A1 (fi) |
| AT (1) | ATE6515T1 (fi) |
| AU (1) | AU531641B2 (fi) |
| BG (1) | BG51250A3 (fi) |
| CA (1) | CA1129415A (fi) |
| CS (1) | CS215064B2 (fi) |
| DD (1) | DD151750A5 (fi) |
| DE (1) | DE3066826D1 (fi) |
| DK (1) | DK151029C (fi) |
| ES (1) | ES492971A0 (fi) |
| FI (1) | FI67221C (fi) |
| GR (1) | GR69206B (fi) |
| HU (1) | HU179382B (fi) |
| IE (1) | IE50290B1 (fi) |
| IL (1) | IL60426A (fi) |
| IN (1) | IN160542B (fi) |
| MX (1) | MX6317E (fi) |
| NO (1) | NO801951L (fi) |
| NZ (1) | NZ194156A (fi) |
| PH (1) | PH17042A (fi) |
| PL (2) | PL127098B1 (fi) |
| PT (1) | PT71458A (fi) |
| RO (1) | RO79707A (fi) |
| SU (1) | SU1072809A3 (fi) |
| YU (1) | YU171180A (fi) |
| ZA (1) | ZA802987B (fi) |
| ZW (1) | ZW14680A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352809A (en) * | 1981-09-04 | 1982-10-05 | Smithkline Corporation | Method of producing alpha2 antagonism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3939164A (en) * | 1974-02-08 | 1976-02-17 | Smithkline Corporation | 7 AND 8-Halo substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds |
| US3988339A (en) * | 1974-02-08 | 1976-10-26 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase |
-
1980
- 1980-05-20 ZA ZA00802987A patent/ZA802987B/xx unknown
- 1980-06-25 JP JP8720980A patent/JPS5610192A/ja active Pending
- 1980-06-25 PH PH24191A patent/PH17042A/en unknown
- 1980-06-25 CA CA354,710A patent/CA1129415A/en not_active Expired
- 1980-06-25 CS CS804525A patent/CS215064B2/cs unknown
- 1980-06-26 EP EP80302140A patent/EP0023761B1/en not_active Expired
- 1980-06-26 PT PT71458A patent/PT71458A/pt unknown
- 1980-06-26 DK DK274280A patent/DK151029C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 NZ NZ194156A patent/NZ194156A/xx unknown
- 1980-06-26 IN IN485/DEL/80A patent/IN160542B/en unknown
- 1980-06-26 AU AU59677/80A patent/AU531641B2/en not_active Ceased
- 1980-06-26 AT AT80302140T patent/ATE6515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 DE DE8080302140T patent/DE3066826D1/de not_active Expired
- 1980-06-27 NO NO801951A patent/NO801951L/no unknown
- 1980-06-27 ZW ZW146/80A patent/ZW14680A1/xx unknown
- 1980-06-27 IL IL60426A patent/IL60426A/xx unknown
- 1980-06-28 KR KR1019800002551A patent/KR840000396B1/ko active
- 1980-06-30 DD DD80222268A patent/DD151750A5/de unknown
- 1980-06-30 AR AR281587A patent/AR225925A1/es active
- 1980-06-30 RO RO80101552A patent/RO79707A/ro unknown
- 1980-06-30 IE IE1352/80A patent/IE50290B1/en unknown
- 1980-07-01 PL PL1980225377A patent/PL127098B1/pl unknown
- 1980-07-01 FI FI802112A patent/FI67221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 YU YU01711/80A patent/YU171180A/xx unknown
- 1980-07-01 PL PL23061980A patent/PL230619A1/xx unknown
- 1980-07-01 HU HU80801631A patent/HU179382B/hu unknown
- 1980-07-01 ES ES492971A patent/ES492971A0/es active Granted
- 1980-07-01 GR GR62330A patent/GR69206B/el unknown
- 1980-07-01 SU SU802942953A patent/SU1072809A3/ru active
- 1980-07-01 BG BG48339(A patent/BG51250A3/xx unknown
- 1980-07-02 MX MX808900U patent/MX6317E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1129093B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| FI79846B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heteroaromatiska aminderivat. | |
| US20080234287A1 (en) | Sulfur-containing naphthalimide derivatives | |
| Bruno et al. | New polycyclic pyrimidine derivatives with antiplatelet in vitro activity: synthesis and pharmacological screening | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| EP0521768A1 (fr) | Nouveaux dérivés de triazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II; leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| IE871767L (en) | PYRROLO £1,2-c| THIAZOLE DERIVATIVES | |
| PL91610B1 (fi) | ||
| US4128666A (en) | 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds | |
| FI67221B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva tiadiazol- och oxadiazoltetrahydroisokinolinfoereningar | |
| PL144341B1 (en) | Method of obtaining new heterocyclic compounds | |
| FI68399B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat | |
| NZ222805A (en) | Triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI64939B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5,10-imin | |
| US4192888A (en) | Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase | |
| US4093725A (en) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazines | |
| US4228170A (en) | 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds | |
| US4258049A (en) | Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines | |
| CA2029222A1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4272531A (en) | 3,3'-Bis-methylene-1,3-benzo-thiazine compounds | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| US3560512A (en) | 3-substituted-2,1-benzisothiazoline-2,2-dioxides | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |