CS215064B2 - Method of making the derivatives of the thiadiazolotetrahydro-isochiline - Google Patents
Method of making the derivatives of the thiadiazolotetrahydro-isochiline Download PDFInfo
- Publication number
- CS215064B2 CS215064B2 CS804525A CS452580A CS215064B2 CS 215064 B2 CS215064 B2 CS 215064B2 CS 804525 A CS804525 A CS 804525A CS 452580 A CS452580 A CS 452580A CS 215064 B2 CS215064 B2 CS 215064B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- chloride
- mixture
- derivatives
- mol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 6
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 abstract description 6
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 abstract description 6
- 108010002822 Phenylethanolamine N-Methyltransferase Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100028917 Phenylethanolamine N-methyltransferase Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- -1 ienzyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940096561 Phenylethanolamine N methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical class OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003134 phenylethanolamine n methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Vynález se týká nových - derivátů tMcdi jzolotetCihydroisoclú.nolinu. Tyto sloučeniny vykazuuí farma kologickou účinnost,- zejména pak - · inhitauí enzym rtnylethanolamin-N-methlltrant~ rerázu.
Einnerin je hormon syntetizovaný v dřeni nadledvinek, který se ' při stresových situacích uvolňuje do krevního proudu a způsobuje hluboké fyziologické - změiny, které připravijí živočicha k tomu, aby se mohl vyrovnat ae stresovou situací. Tak například ep^sma vyvolává úzkost, vzestup krevního tlaku, zrychlení srdeční činnosti c vzestup srdečního objemu. Tyto změny jsou ěkoiivé pro pacienty s určitjfai - chorobami, jako jsou cngLna pectoois, infarkt myokardu a úzkostné neurózy.
Ferny.ethcnolcmin-N-methyltrcntferlzc kctalyzuje finální stupeň biotyntézy epinefrinu, tj. přenos mettylové skupiny z S-сdenootlmethhoninu na nořeeinnerin, za vzniku epinefrinu.
Sloučeniny podle vynálezu . inhibují renylethjnolсmin-N-tnethhltrсnsrerlzu c tím pooiační tvorbu ep^o^imu. Zmíněné sloučeniny jsou proto užitečné v situacích, při nichž dochází k nadměrné tvorbě eipLnefrinu nebo při nichž je vzn.k epi^e^inu nc závadu.
Sloučeniny - podle vynálezu - mohou existovat ve formě isomerů, které vesměs spactají do rozsahu vynálezu. Tyto iecmery je - možno znázornt následnicím! - vzorci I с II
(I)
(II)
Výhodná sloučenina podle vynálezu, představovaná shora uvedeným vzorcem I, jíž je tedy [1,2,3]thiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetahydroi8ochinolin, se připraví postupem podle následujícího reakčního schématu, vněmž R znamená lioovolnou vyměnitelnou skupinu, jako například skv.,.. . . . .erc.butylovou, ienzylovou neio isopropylovou.
1BŽH6
2.Ac2O
Symbol Ac ve shora uvedeném schématu znamená acetylovou skupinu.
Jak vyplývá z výěe .uvedeného schémaau,. nechá se 7-chlor-8-nitгoisochliolii reagovat s merkaptanem za vzniku odpoovadjícího 7-thloderivátu. Tento thioderivát . se pak redukuje, například diboranem a acyluje se na odpovídací ’N-aceetltetгahydroisocC]1nilli. Nitroskupina se pak redukuje na aminoskupinu, načež se provede cyklizace diazotací . a reakcí diazonnové soH s chlordeem měSným a kyselinou chlorovodíkovou. Acetylová skupina se potom hydrolýzuje.
Pokud se má připravit isomeimí forma (vzorec II), používá se . jako výchozí mte^riá^l 8-ctilor—7—un troi socMíoIíí.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby thiadiazolotetrahydrolsochinolinů shora uvedených vzorců I.a II,.a jejich farmaceuticky upoořetotelných adičních soH s kyselinami, vyznaaující se tím, že se 2-tceeyl-8(7)-tmino-7(8)-benizlthio-1,2,3l4-tettalydгoiэochiiOlin cyklizuje dLazotací a reakcí diazoniové soH s chloridem měSným a kyselinou chlorovodíkovou, acetylová skupina se odstraní hydrolýzou a výsledný produkt se popřípadě převede reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou na svc^o^L ne toxickou, farmaceuuicky upotřebitelnou sůl.
Výše zmíněné soli se snadno připraví metodami známými v daném oboru. Báze se nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou v rozpouštědle mísitelném s vodou, jako v acetonu nebo ethanolu, přičemž Izolace soli se provádí zahuštěním a ochlazením, nebo v rozpouštědle nemísitelném 8 vodou, jako v ethyletheru nebo chloroformu s tím, že se žádaná sůl přímo vyloučí. Jako příklady solí spadajících do rozsahu vynálezu se uvádějí maleáty, fumaráty, benzoáty, askorbáty, pamoáty, sukcináty, bis(methylen)sallcyláty, methansulfonéty, ethandlsulfonáty, benzensulfonáty, acetáty, propionáty, tartréty, salicyláty, citráty, glukonéty, laktáty, soli s kyselinou jablečnou, soli s kyselinou mandlovou, soli s kyselinou skořicovou, citrakonáty, soli s kyselinou s sper agovou, stearéty, palmitáty, itakonáty, glykoláty, p-aminobenzoáty, glutamáty, theofylinacetáty, hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, cyklohexylsulfaméty, fosfáty a nitráty.
Účinnost sloučenin vzorců I а II dokládá inhiblce fenylethanolamin-N-methyltransferázy in vitro za použití testu, který popsali Pendleton a Snow [Molecular Pharmacology, 9 j 718 až 725 (1973)], při různých koncentracích testované sloučeniny. Tak například v koncentracích 1,0 x 10-4 a 1,0 x 10~6 inhibuje výhodná sloučenina podle vynálezu, jíž je [1,2,3]thiadiazolo [5,4-h] -6,7,8,9-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, fenylethanolamin-N-methyltransferázu z 99 % resp. 94
Kromě toho lze doložit účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo aplikací myším v dávce 50 mg/kg denně, po 7 po sobě následujících dnů. Samcům myší se 7 po sobě následujících dnů orálně podává dvakrát denně buň testovaná sloučenina nebo nosné prostředí (jako kontrola). Ráno následujícího dne se myším znovu podává testované látka nebo nosné prostředí a po 2 hodinách se zvířata usmrtí dekapitací. Nedledvinky zvířat se vyjmou a podrobí ee fluorometrické analýze na obsah jak epinefrinu, tak nořepinefřinu. Testované sloučenina se pokládá za účinnou jako inhibitor fenylethanolamin-N-methyltransferázy v případě, že statisticky významně (nejméně p< 0,05) snižuje poměr epinefrin/norepinefrin v nadledvinkéch [R. G. Pendleton a spol·, J. Pharmacol. Exp. Ther. 190, 551 až 562, 1974 a R. G. Pendleton a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 197, 623 až 632, 1976]. Shora zmíněná výhodné sloučenina podle vynálezu významně snižuje poměr epinefrin/norepinefrin v nadledvlnkách z 2,4 t 0,23 na 1,3 * 0,08 (p <0,01).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, inhibující fenylethanolamin-N-methyltransferézu, obsahují farmaceutický nosič a jako účinnou složku derivát tetrahydroieochinolinu vzorce I nebo II. Účinná složka má týt v těchto prostředcích obsažena v množství účinném к inhi bi ci fenylethanolamin-N-methyltransferézy.
S výhodou obsahují prostředky podle vynálezu účinnou létku vzorce I v množství zhruba od 50 mg do 1 000 mg, s výhodou zhruba od 100 mg do 500 mg, na každou dávkovači jednotku.
Farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklady pevných nosičů je možno uvést laktózu, steárét hořečnatý, kaolin, sacharózu, mastek, kyselinu stearovou, želatinu, agar, pektin nebo arabskou gumu. Množství pevného nosiče se může měnit v širokých mezích, obecně se však pohybuje zhruba od 25 mg do 1 g. Jako příklady kapalných nosičů se uvádějí sirup, podzemnícový olej, sesamový olej, propylenglykol, polyethylenglykol (mol. hmotnost 200 až 400) a voda. Nosič nebo ředidlo mohou obsahovat materiál zpomalující uvolňování účinné létky, například glyceryl-monostearát nebo glyceryl-distearát, a to buň samotný nebo spolu s voskem.
Prostředky podle vynálezu mohou být upravovány na širokou paletu lékových forem. Tyto prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, trochejí, kosočtverečných pastilek, sirupů, emulzí, sterilních Injekčních kapalin nebo kapalných suspenzí či roztoků.
Farmaceutické prostředky se připraví Jí běžnými .technikami zahrnujícími takové poetupy, jako míšení, granulování c lisování nebo rozpouštění, tak, jak je to v tom kterém případě vhodné.
Způsob inhibování fenylethanolamin-N-rnethhltraniferázy podle vynálezu spočívá v tom, že se živočichovi podá derivát tthrchydrsiischinollou vzorce I nebo II v množsiví postačujícím k inhibování ftoylttthcosltolo-N-mmthyУtrcniftrázy.
S výhodou se sloučeniny vzorce I nebo II aplikují v běžných jednotkových dávkovačích fojmách připravených kombinováním příslušné dávky účinné látky se standardními faimacetickými oossčl.
S výhodou se účinné látka vzorce I nebo II •Rapikuje v dei^i^zí. dávce se zhruba od 100 mg do 2 000 mg, oejvýho<diOjl od cca 200 mg zhruba do 1 000 mg. S výhodou se apHkace provádí . dvakrát až třikrát denně ve stejných dávkách. Pokud se aplikace provádí shora popsaným způsobem, dojde k inhibování ftoylethcollcoin-N-mmthyУtrcoiftrázy.
FarmaccuUické prostředky podle vynálezu se podává^ buá lartnttrélně oebo s výhodou orálně, v množssví, v oěmž žádanou biologickou účinnost.
Vjyiélez ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru oeometuUe.
P Píkl ad I
K směsi 0,52 g (2,5 mmol) 7-ehlsг-8-nihгsissehiosllnu a 0,317 g (2,56 mmol) benoylmerkaptaou v 5 ml odplyněného iss>prlpcoolu se v argonové atmosféře při teplotě 0 °C přikapt během 15 minut 0,16 g (2,5 mnoD 86% hydroxidu draselného ve 2 ml ethanolu.
Výsledné směs se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C, pak se zf lituje, shromážděný produkt se promyje vodou a ethanolem, a vysuší se. Získá se 7-beenzУlhis-8-n£troisoehinsl»L o teplotě tání 151 až 153 °C.
K 210 ml 1 M bořenu v tetrahydrojuramu (0,21 mol) se přidá roztok 15 g (0,051 mol)
7-beenzlthio-8-lntrsiisehiooliou ve 100 ml tttrahydrlfUιгcou. Směs se za míchái^zí 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se k oí přidá oothanol a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se 15 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 12 N kyselině chlorovodíkové, načež se odjpíří k suchu. Výsledný pevný ma^erá! poskytne po překryta!, ování ze směsi methanolu a etheru 7-b·enzlthlo-β-niirs-1,2,3,4-tttcahydгliisehinollo-hydгschloгld tající za rozkladu při 253 °C.
Směs 17,5 g (0,052 mol) 7-bennzУthis-8-nitro-1,2,3,4hthtcaУydroSsoehinslnn-hydrsehlsгidu, 15 ml acetanhydridu a 4,5 g (0,055 mol) octanu sodného ve 150 ml kyseliny octové se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, načež se odpad. K odparku se až do zásaddté reakce přidává voda a vodný amooOak, směs se extrahuje oothyltnchlsrddeo, extrakty se s^<^Ojí» promují se vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou a 5% re)z0kkeo hydrlgeeohličitcou sodného, vysuší se síranem sodným a zahussí se. Chroюtolгaaií zbytku na sLlk^a^gelu za použití ethyl^e^l-u se získá 2-ccetyУ-7-beenzУthio-8-nihrs-1,2,314-tβtcahydrsisschinoSio o teplotě tání 94 až 95 °C.
K roztoku 1,2 g (00035 mol) shora p^pasTeného 2-ccetylderivVtu v 15 ml ethanolu a 10 ml vody se přidá 4,2 g (0,23 moD hydrogeeniřiči tanu sodného. Směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpěttýo chladičem, pak se zalkallzuje vodným amoniakem a extrahuje se οο^^οchl^dem. Organické extrakty se . s^oOjí, pnmoyí ee vodou, vysuší se síranem sodným a zahuusí se, čímž se získá 2-ceetyl-8-coinos77beezylthiis1,2,3,4-tetrchydroSiocCinolio.
K roztoku 1,5 g (0,0048 mol) shora uvedeného derivátu e-Boinotetrahydroieochinolinu v 15 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a 6 ' ml kyseliny octové se při teplotě -10 °C pod argonem přidá 0,52 g (0,0075 mol) dusitanu sodného : ve 3 ml vody. Reakční směs se 5 minut míchá, pak se rychle :přidá k 2,3 g chloridu měťáného ve 20 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a 3 hodiny se zahřívá na 60 °C. Výsledná směs se vylije ne led zalkalioovanývodným amoniakem a extrahuje se methylenchloridem. Ectrakty se spoox, prom!* se vodou a po vysušení se zahustí, čímž se získá odpooííajjcí diazoniové sůl. Tato sůl se 5 hodin zahřívá na 60 °C s 2,2 g chloridu měrného a 40 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové, načež se zpracuje shora uvedeným způsobem. Získá se B-aceeyy-O )2,3]tiiadlailll[5,4-h]-6,7,8,--tetrihydloScociinllin o teplotě tání 133 až 136 °C.
0,15 g (0,0006 mol) shora uvedeného thiadiazoloderlvátu se v 5 ml 10% kyseliny chlorovodíkové 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, směs se odppří, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se promyje шetthrltnchloridem, ialCaliiuje se vodným amoniakem a znovu se extrahuje methyltnchloridem. Metihrlenehloridové extrakty se spoj a po vysušení se odppaí. Odparek se rozpustí v methanolu, roztok se o^eseí etheric^m chlorovodíkem a dále se zředí etherem. Vyloučené sraženina poskytne po překrysl-Plování ze směsi methanolu a etheru [l,2,3]-ihiadaazllo[?14-hi] -6,7,B,9-tetraiydrlitliiiollin-iydrlchllrid tající za rozkladu při 2B5 až 2B6 °C.
Příklad 2
Postupem podle příkladu 1 se za p^r^Žiltí B-ihllr-7-nitroislihLolliou namísto V-chlor-B-n.troisocch-noHnu získá [i ,2,3^^^1^^o |4,5-h] -6,7 ,B,9-tetraiydτlisl¢hioolio.
P Píkl a d 3
Tento příklad poppsuje směs vhodnou pro přípravu tvrdých želatinových CapoSí.
Složka M^ož^í [ ,2,3]thi adiazolof^ ,4-hi-6J7>B,9-tetraiydrOL мсМпоИо-iydrlciiorid 150 mg laktíza 350 mg
Shora uvedené složky se spojí a směsí se naplní tvrdá želatincvrá kapsle.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů tiiad1.aillltetraiydrlislchiooliou vzorce I nebo II (I) (II) a jejich farmaceuticky upotřebitelných adLčních soli s kyseliaami, vyznaCujicí se tím, že se 2-aceeyl-8-(7)-amiao-7(6)-benzylthho-1,2j3,4-tetrahydriisicM,nolla cyklizuje diazitaci a reakci diaziaíivé soli s chlirieem měňaým a kyselíalu chlirividíkiviU) acetylivá skupina se idstraai Hydrolýziu a výsledný pridurt ee pipřípaiě převede reakci s irgainLckiu nebo anorgalLckiu kyselinu na ' svoii aetixickiu, faxmaceuUcky upoiřebitelaiu sůl.
- 2. Způsob pidle bodu 1, vyznač^ici se tím, že se diazitace přivádí působeaím dusstaau sidaéhi v přítomnou! kyseliay chlirividíkivé.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS81908A CS215065B2 (cs) | 1979-07-02 | 1981-02-06 | Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5434379A | 1979-07-02 | 1979-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215064B2 true CS215064B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=21990408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804525A CS215064B2 (en) | 1979-07-02 | 1980-06-25 | Method of making the derivatives of the thiadiazolotetrahydro-isochiline |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0023761B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5610192A (cs) |
| KR (1) | KR840000396B1 (cs) |
| AR (1) | AR225925A1 (cs) |
| AT (1) | ATE6515T1 (cs) |
| AU (1) | AU531641B2 (cs) |
| BG (1) | BG51250A3 (cs) |
| CA (1) | CA1129415A (cs) |
| CS (1) | CS215064B2 (cs) |
| DD (1) | DD151750A5 (cs) |
| DE (1) | DE3066826D1 (cs) |
| DK (1) | DK151029C (cs) |
| ES (1) | ES8105736A1 (cs) |
| FI (1) | FI67221C (cs) |
| GR (1) | GR69206B (cs) |
| HU (1) | HU179382B (cs) |
| IE (1) | IE50290B1 (cs) |
| IL (1) | IL60426A (cs) |
| IN (1) | IN160542B (cs) |
| MX (1) | MX6317E (cs) |
| NO (1) | NO801951L (cs) |
| NZ (1) | NZ194156A (cs) |
| PH (1) | PH17042A (cs) |
| PL (2) | PL127098B1 (cs) |
| PT (1) | PT71458A (cs) |
| RO (1) | RO79707A (cs) |
| SU (1) | SU1072809A3 (cs) |
| YU (1) | YU171180A (cs) |
| ZA (1) | ZA802987B (cs) |
| ZW (1) | ZW14680A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352809A (en) * | 1981-09-04 | 1982-10-05 | Smithkline Corporation | Method of producing alpha2 antagonism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3988339A (en) * | 1974-02-08 | 1976-10-26 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase |
| US3939164A (en) * | 1974-02-08 | 1976-02-17 | Smithkline Corporation | 7 AND 8-Halo substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds |
-
1980
- 1980-05-20 ZA ZA00802987A patent/ZA802987B/xx unknown
- 1980-06-25 CS CS804525A patent/CS215064B2/cs unknown
- 1980-06-25 JP JP8720980A patent/JPS5610192A/ja active Pending
- 1980-06-25 CA CA354,710A patent/CA1129415A/en not_active Expired
- 1980-06-25 PH PH24191A patent/PH17042A/en unknown
- 1980-06-26 DK DK274280A patent/DK151029C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 EP EP80302140A patent/EP0023761B1/en not_active Expired
- 1980-06-26 AT AT80302140T patent/ATE6515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 PT PT71458A patent/PT71458A/pt unknown
- 1980-06-26 NZ NZ194156A patent/NZ194156A/xx unknown
- 1980-06-26 IN IN485/DEL/80A patent/IN160542B/en unknown
- 1980-06-26 DE DE8080302140T patent/DE3066826D1/de not_active Expired
- 1980-06-26 AU AU59677/80A patent/AU531641B2/en not_active Ceased
- 1980-06-27 NO NO801951A patent/NO801951L/no unknown
- 1980-06-27 IL IL60426A patent/IL60426A/xx unknown
- 1980-06-27 ZW ZW146/80A patent/ZW14680A1/xx unknown
- 1980-06-28 KR KR1019800002551A patent/KR840000396B1/ko not_active Expired
- 1980-06-30 IE IE1352/80A patent/IE50290B1/en unknown
- 1980-06-30 AR AR281587A patent/AR225925A1/es active
- 1980-06-30 RO RO80101552A patent/RO79707A/ro unknown
- 1980-06-30 DD DD80222268A patent/DD151750A5/de unknown
- 1980-07-01 GR GR62330A patent/GR69206B/el unknown
- 1980-07-01 PL PL1980225377A patent/PL127098B1/pl unknown
- 1980-07-01 PL PL23061980A patent/PL230619A1/xx unknown
- 1980-07-01 SU SU802942953A patent/SU1072809A3/ru active
- 1980-07-01 BG BG048339A patent/BG51250A3/bg unknown
- 1980-07-01 FI FI802112A patent/FI67221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 YU YU01711/80A patent/YU171180A/xx unknown
- 1980-07-01 HU HU80801631A patent/HU179382B/hu unknown
- 1980-07-01 ES ES492971A patent/ES8105736A1/es not_active Expired
- 1980-07-02 MX MX808900U patent/MX6317E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| JP2656699B2 (ja) | 置換ベンジルアミノキヌクリジン | |
| NO315704B1 (no) | Heterocykliske forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser, fremgangsmåter forderes fremstilling, og deres anvendelse | |
| KR20040079987A (ko) | 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 | |
| CZ20021416A3 (cs) | Derivát imidazopyridinu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| WO2022241006A1 (en) | Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders | |
| NZ211272A (en) | Pharmaceutical compositions containing quaternary 3,4-dihydroisoquinolinium salts | |
| JPS6126546B2 (cs) | ||
| EP0175525B1 (en) | 7-[2-(Dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones | |
| CN105339369B (zh) | 一种吡嗪并[1,2‑a]吲哚化合物及其制备方法和在药物中的应用 | |
| US4352809A (en) | Method of producing alpha2 antagonism | |
| AU600480B2 (en) | Ester prodrugs of dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4091105A (en) | 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition | |
| CS215064B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazolotetrahydro-isochiline | |
| CZ20021251A3 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| US4585776A (en) | 4-chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives process for their preparation and therapeutical compositions containing them | |
| US4242346A (en) | Bis-2N-alkylene tetrahydroisoquinoline compounds | |
| DK162050B (da) | Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater | |
| US4258049A (en) | Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines | |
| SK34893A3 (en) | Indenindole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| US3005818A (en) | 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds | |
| CS215065B2 (cs) | Způsob výroby derivátů oxadiazolotetrahydroisochinolinu | |
| US3725412A (en) | Substituted {60 ,{60 ,{65 -triphenyl-aminopropanols |