Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiadiazoloczterowodoroizo- chinoliny wykazaujacych aktywnosc farmakologicz- na, zwlaszcza haimufjacyich dzialanie enzymu N- -imetyloitraniscferazy fenylloetanolaminy.Epinefryna (adrenalina) jest hormonem synte¬ tycznym w rdzeniu nadnerczy, którego uwodnie¬ nie do strumienia krwi jest reakcja na stres i po¬ woduje glebokie zmiany fizjologiczne, (sluzace przygotowaniu zwierzecia do przezwyciezenia sy- -tiu*a je niepokój, wzroist cisnienia krwi, przyspieszenie bicia serca * i zwiekszanie iminultowej pojemnosci serca. Zmiany te sa szkodliwe dla osobników cier¬ piacych na pewne schorzenia, takie jak dusznica bolesna, zawal serca i nerwice lekowe. iN-metyilotransdiefaza tfenyloetanoflaminy katalizu¬ je ostatni etap biosyntezy epinefryny, czyli prze¬ niesienie grupy metylowej z S-adenozylometiloininy do norepinefryny, przy czym tworzy sie epinefry- na.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku hamuja N-imeltyloitransferaze fenyloetanolaiminy a zaltem ograniczaja tworzenie sie epinefryny. Dla¬ tego tez wytwarzane zwiazki sa uzyteczne w sta¬ nach nadprodukcji epinefryny lub w przypadkach, kiedy tworzenie sie epinefryny jest szkodliwe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga istniec w postaci izomerów,, przy czym wszystkie te izomery moiga byc 0'tfzyimane sposo¬ bem wedlug wynalaziku. Izomery tiazoloczterowo- 10 1S 20 25 doroizochinoiliny przedstawione sa wzorem 1 i . wzorem 2, w których io wzorach X oznacza atom siarki.Korzystny zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, czyli [1, 2, 3] itiadiazolo [3, 4-h] — 0, 7, 8, 9, — czterowodoroizochinoliiie wytwarza sie zgodnie ze schematem przedstawio¬ nym na rysunku. Na wzorach 4, 5 i 6 R oznacza dowolna grupe nadajaca sie do usuriietciiai, taka jak na przyklad grupa benzylowa, Ill-rzed. -fautylowa liu(b izopropylewa, a Ac we wzorach 5, 6 i 7 ozna¬ cza 'grupe ace Zgodnie ze sichematem 7-chlorcH8Hni!troizochimoli- ne o wzorze 3 poddaje sie reakcji z merkaptanem i oltrzymuije sie odpowiednia pochodna 7-to. Otrzy¬ many tiozwiazek o wzorze 4 redukuje sie naisltep- nie, na przyklad przy uzyciu dwuborowodorkuj, i acyluje sie do odpowiedniej N-acetyloczterowodo- roizochinoliny o wzorze 5. Grupe nitrowa zwiazku o wzorze 5 redukuje' sie z kolei do grupy anilino¬ wej i otrzymany zwiazek o wzorze 6 cyklizuje sie przez dwiuazowanie np. azotynem sodu w Obecno¬ sci kwasu solnego i zobojetnia sól dwuazoniowa, przez dzialanie na sól dwuazoniowa chlorkiem miedziawym i. kwasem solnym. Nastepnie hydro- lizuje isie grupe acetylowa otrzymanego zwiazku o wzorze 7.W przypadku wytwarzania izomeru, czyli zwiaz¬ ku o wzorze 2, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie S-chloro^Hnitroizodhinolline.Nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie 127 098127 098 3 kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 i o wzorze 2 maja podobne zastosowanie jak zwiazki w postaci zasad. Sole te oitrzymuje sie latwo zna¬ nymi metodami. Zasade poddaje sie reakcji z kwa¬ sem organicznym luib nieorganicznym w miesza¬ jacym sie z woda rozpu&zczaini/ku, takim jak ace¬ ton lub etanol, a nastejpnie'* wyodrebnia sie sól t przez za'tezenie i ochlodzenie roztworu afllbo w nie- mieszajacyim sie z woda rozpuszczalniku, taikim jak eter etylowy lufo chloroform, przez bezposred¬ nie oddzielnie wytworzonej soli. Przykladami soli ^zwiazków o wzorze 1 i o wzorze 2 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa takie sole jak maleinian, fumaran, benzoesan, askorfoinian, pa- monian, bursdtynian;, bimetylenosailicylan, metano- sulifonian, etanodwusulllfonian, benzenosulfonian, ocjtan, propionian, winian, salicylan, cytrynian, glukonian, mleczan, jalblczan, migdalan, cynamo- nian, cytrakonian, asparagimian, stearynian,, palmi- tynian, itakonian, glikolan, p-aminofoenzoesan,, glu¬ taminian, octany teofiUiny, chlorowodorek, bromo- wodorek, siarczan,, cykflGheksylóamidosulMonian, fosforan i azotan.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 i 2 przejawia sie hamowaniem N-Anetyloitranstferazy fenyloetnala- miny in vitro uzyskane w postelpowaniu badaw- czyim opisanym przez Fendeltona i Snowa, Mole- cular Pharmacoloigy,; 9; 718-726 (1973) przy róznych stezeniach zwiazków. Na przyklad, w stezeniach l^MO-4 i 1,0:10-6 korzystny zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, chlorowodorek [1„ 2, 3] tiadiazolo- [5, 4 -h] - 6, 7, 8, 9-czterowodo- roizochinoliny harnulje N-imetylotransferaze feny- loetanolaimliny odpowiednio w 99% i 94%.Ponadto aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje sie in vivo przez podawanie ich myszom w dawce dzienneij 50 mg/kg w ciagu 7 ^olejnych dni. Myszom plci meskiej podawano doustnie lek lub kontrolne ve- hiculum w dwóch porcjach dziennie w ciagu 7 ko¬ lejnych dni. Rankiem nastepnego dnia zwierze¬ tom .podano nastepna dawke a po dwóch godzi¬ nach zabito je przez dekapiltacje. Nadnercza usu¬ nieto i poddano analizie fluoromeitrycznej na za¬ wartosc epinefryny i noreipieneiryny. Zwiazek uznano za aktywny inhibtor iN-tmetylotransferazy fenyloetanolamilny jezeli znacznie,, (co najmniej p<0,05)„ obniza stosunek epinefryna/norepinetfryna w nadnerczach (R. G. Fendelton i im. J. Pharrna- col. Exp, Ther. 190; 561^5612, 1974 i R. G. Fendel- itón i in. J. Plharrnacol. Exp. Tther. 197! 623-^632, 1976). Korzystny zwiazek otrzymany sposolbem fwedlug wynalazku wslpomniany wyzej znacznie obniza stosunek epiinefryna/norepinejfiryna w nad¬ nerczach od 2,4±0^23 do 1,5±0,,€8 Cp<0,,01).Preparaty farmaceutyczne hamujace N-maetylo- transferaze fenyloetanolaminy zawieraja ofooljeltny nosnik i jako substancje czynna zwiazek czterowo- doroizochinoliny o wzorze 1 luib o wzorze 2 w ilo- sci^skutecznie hamujacej N-nnetylotransferaze fe- nyloeUnolarniny^ Preparaty farmaceutyczne zawieraja korzystnie zwiazek o wzorze 1 w ilosci 50—1000 mg, zwlasz¬ cza 100—300 mg w jednostce dawkowania.LNosnikami farmaceutycznymi moga byc na przy- 4 Mad ciala stale luib ciecze. Przykladami stalych nosników sa: laktoza, stearynian magnezu, siarczan magnezu, cukier:, talk, kwas stearynowy, zelatyna, agar, pektyna lub akacja. Ilosc stalego nosnika wa- 5 ha sie w szerokich granicach ale korzystnie wy¬ nosi 25 mg do 1 g. Przykladami nosników ciek¬ lych sa: syrop, oleij z orzeszków ziemnych, olej z oliwek* olej sezamowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy (ciezar czasteczkowy 200—400) i wo¬ da. Nosnik lub rozcienczalnik moze zawierac dob¬ rze znana substancje opózniajaca, na przyklad jednositearynian gliceryllu lub dwustearynian gli- ceryiiu, same lub z woiskiem.Mozna stosowac szeroka game postaci prepara¬ tów farmaceutycznych, na przyklad preparaty mo¬ ga miec postac tabletek, kapsulek, proszków; ko- laczyków, pastylek romlboidalnych, syropów, emul¬ sji, jalowych cieczy do wstrzykiwania, cieklych zawiesin luib rozltworów.Koimpozycje farmaceutyczne wytwarza sie zwyk-. lymi metodami, takimi jak mieszanie;, granulowa¬ nie, kondensowanie lub rozpuszczanie sikladników w zaleznosci od tego który z tych zabiegów jest p0'tirze(bny do wykonania preparatu.Hamowanie N-imetytotransferazy fenyloetanola¬ miny uzyskuje sie przez podawanie zwierzejciu zwiazku o wzorze 1 lub o wzorze 2 w ilosci wy¬ starczajacejj do hamowania Nnmetylotranisferazy fenyloetanolaimi ny...Zwiazki o wzorze 1 lub o Wzorze 2 podaje sie korzystnie w konwencjonalnych jednostkach daw¬ kowania, otrzymanych przez .polaczenie odfcowied- nieij dawki zwiazku aktywnego ze standardowymi nosnikami farmaceutycznymi.Zwiazki akltywne o wzorze 1 lub o wzorze 2 po¬ daje sie w dawkach dziennych zawartych korzyst¬ nie w zakresie 100—12000 mg, najkorzyistnielj 200— —(1000 mg. Zalecany trylb postepowania polega na podawaniu równych dawek dwa lub trzy razy dziennie. Dawkowanie podporzadkowane podanym wyzej zasadom zapewnia hamowanie N-imetylo- traosferazy fenyloetanolaminy.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki o wzorze 1 lufo o wzorze 2 otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie droga pozajelitowa, korzystnie doustna, w ilosci wystarczajaceij do u- zyskania oczekiwanego efektu biologicznego.Nasltepujjace przyklady ifllustruja sposób wedlug wynalazku,.Przyklad I. Mieszanine 0,52 g (2,5 mola) 7-chloro-8^nitroizo chinoliny i 0,317 g (2,5i6 mola) imerkaptanu benzylu w 5 ml odgazowanego izopro- panolu w atmoiferze argonu w temperaltur'ze 0°G zadaje sia kroplami 0)^16 g (i2,5 mola) 86% roz¬ tworu KOHw 2 ml etanolu w ciagu 15 minut. Ca¬ losc miesza sie 1 godzine w temlperaiturze 25°C i saczy. Odsaczony produkt przemywa sie woda" i etanolem a nastepnie suszy -sie i otrzymuje sie 7- -Jbenzylotio-8-ni.troizochinoline o temperaturze top¬ nienia 151^153°C. 60 Roztwór 15 g {0,051 mola) 7^benzylotio-8-ni- froizochinolany w 100 rnl czterowodorofuranu do¬ daje sie do- 270 ml 1 M roztworu borowodorku w czterowodorofuranie i(0(,21 mola). Calosc mie¬ sza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot- 15 na w ciagu 5 godzin. Do calosci dodaje- sie me- 15 ( 20 25 30 35 40 45 50127 098 5 tanol i mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie wrzacym pod dhftodnica zwrotna 12 N roztworem HO w ciagu 15 godzin a. nastepnie odparowuje sie do sucha.Otrzymane cialo stale- przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanol-eter i otrzymuje sie chlorowo¬ dorek 7-ibenzylo,tio^8-niifcro-l, 2, 3, 4-czterowodoiroi- zoclhinoiiny o teimlperaturze topnienia 253°C (z roz¬ kladem).Mieszanine 17,5 g (0,052 moila) chlorowodorku 7- -ibenzylotio-8-nitro — 1, 2„ 3, 4-czterowodoroizo- chinoliny, 15 ml (bezwodnika octowego i 4,5 g, (0,055 mola) octanu sodu w 150 ml kwasu octowego od¬ grzewa sie jedna godzine na lazni parowej,, a na¬ stepnie odparowuje. Do- pozostalosci dodaje sie wode i wodny rozitwór amoniaku do. czasu az mie¬ szanina bedzie miala odlezyn zasadowy. Mieszanine poddaje sie ekstrakcji cMorkiem metylenu, wycia¬ gi te laczy sie, przemywa woda, 10% roztworem kwasu solnego, 5% roztworem wodoroweglanu so- diu, suszy siarczanem sodu i odparowuje. Chroma¬ tograficzny rozdzial pozostalosci na zelu krzemion¬ kowym (octan etylu) daje 2-acetylc~7-benizylotio-8- -.niltro^li, 2, 3, 4-czterowodorodzochinolline o tempe¬ raturze topnienia 94—95°G+ Rozitwór 1,2 g (0,0035 mola) pochoidnej 2-acetylo- we)j w 15 ml etanolu i 10 ml wody zadaje sie 4^2 g (0,23 mola) podsiarczynu sodu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia 3 godziny, alkalirzuje wodnym roz¬ tworem amoniaku i poddaje sie ekstrakcji chlor¬ kiem metylenu. Wyciagi organiczne laczy sie, przemywa woda, suszy siarczanem sodu i odparo¬ wuje otrzymujac 2-acetylo-3-aimino-7-ibenzylot!io-il, 2, 3, 4-czterowodoroizoehinoliine.(Do roztworu ls5 g (0,0048 mola) otrzymanej po¬ chodnej 8-aminoczlterowodoroizodhiinolinowej w 15 ml 12N roztworu kwasu solnego i 6 ml kwasu octowego w temperaturze — 10°C w atmosferze argonu dodaje sie 0;52 g (0,0075 mola) azotynu so¬ du w 3 ml wody. Calosc miesza sie 5 minut a nar stepnie dodaje sie szybko 2,3 g chlorku miedziia- wego w 20 ml H2N roztworu kwasu solnego- i o- grzewa sie do temperatury 60^C w ciagu 3 godzin.Mieszanine wylewa sie na lód, doprowadza sie do odczynu zasadowego wodnym roztworem amo¬ niaku i poddaje sie ekstrakcji chlorkiem metyle- nuw Polaczone wyciagi przemywa sie woda, suszy i odparowuje, przy czym otrzymuje sie odpowied¬ nia sól dwuazoniowa. Sól ogrzewa sie z 2,2 g chlorku miedziawego i 40 ml 12N roztworu kwa¬ su solnego w ciagu 5 godzin w temperaturze 60qC 6 a nasitiepnie poddaje sie opisanej wyzej obróbce i otrzymuje sie 2-ace -6, 7, 8, 9-czterowodoroizochinoline o temperaturze wrzenia 133—13€°C. 0,15 g (Q,0006 mola) ótrzyma- 5 nej pochodnej tiadiazolowej i 5 ml 10% roztworu kwasu soimego ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu; 3 godzin i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodizie, przemywa chlorkiem metylenu, doprowadza sie do odczynu 10 zasadowego wodnym roztworem amoniaku i po¬ nownie poddaje sie ekstrakcji chlorkiem metyle¬ nu. Wyciagi' w chlorku metylenu laczy sie, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w meta¬ nolu, zakwasza sie mieszanina kwasu soimego-eite- 15 ru a nastepnie rozciencza sie .eterem. Osad rekry- stalizuije sie z mieszaniny metanolu z eterem i oitrzymuje sie chlorowodorek [1„ 2, 3] tiadiazolo [5„ 4^h]-6, 7} 8„ 9-czterowodoroiizochinoliny o tem¬ peraturze topnienia 285M286°C (z rozkladem). 20 » Przyklad II. Zastepujac T-cMoro^-nitroizo- chinoline jako zwiazek wyjsciowy 8-chloro-7-nitro- izocihinolina i postepujac w sipólsób podany w przykladzie I oitrzymuje sie [1, 2, 3]-tiadiazolo [4, » 5-ih]-€, 7, 8, 9-czfterowodoroizochinol'Lne o temptre- 25 raturze topnienia 284^285°C.Zastrzezenia patentoiwe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- diazoloozterowodoroizoichinoliny o wzorze 1 llulb o wzorze 2 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, w, kltórych to wzo¬ rach X oznacza atom siarki, znamienny tym, ze cyklizuje sie 2-acetylo-8 (7)-amino-,7|(8)HR-1Jio-l, 2, 3, 4-czterowodoroizochinoline, w której A oznacza usuwalna grupe, przez dwuazowanie, zobojejtnia wytworzona sól dwuazoniowa, a nastepnie hydro- lizuje sie grupe acetylowa i ewentualnie otrzyma¬ ny produkt poddaje sie reakcji z kwalseim orga¬ nicznym lufo nieorganicznym,. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-acetylo-8.(7)-amino-7!(8)-iR-tio-ll;, 2, 3, 4-cziterowo- doroizochinoline, w której R oznacza grupe benzy¬ lowa. Ill-rzed,, butylowa lub izopropylowa, dwua- zuje sie azotynem sodu w otoecnosici kwasu sofline- go. 3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania soli chlorowodorowej otrzymany produkt poddaje sie reakcji z kwasem soilnyim.127 098 RSH n- -T ^N K0H c L/l | izopropanol o N02 WZÓR 3 1-B2H6 N 2.AC20 -NAc R N0~ WZtiR 5 Na2S2°4 WZCfR 8 H0N0 NAC CU2Cl2 , HCl S -NAc R NH2 WZdR 6 SCHEMAT 1 NH WZÓR 1 N-X WZÓR 2 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebfrna 16, z. 600-85/10. — Cena 100 zt 20 egz. PL PL