KR840000396B1 - 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 티아디아졸로와 옥사디아졸로테트라하이드로이소퀴놀린화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 약학적으로 활성을 나타내며 특히 효소페닐에탄올아민 N-메틸트란스페라제를 억제한다. 에피네프린은 부신수질에서 합성되는 호르몬이며 스트레스에 의하여 혈류로 방출되며 스트레스상태에 해당하는 동물에게 깊은 생리학적 변화를 일으킨다. 즉 에피네프린은 근심, 혈압상승, 심장박동의 가속화와 심장혈액박출량을 증가시킨다. 이들변화는 개개인에게 협심증, 심근증골절과 불안신경증과 같은 질병을 일으킨다. 페닐에탄올아민 N-메틸트란스페라제는 에피네프린의 생합성중 최종단계에서 촉매작용을하는데 S-아데노실 메티오닌으로부터 메틸기를 노르에피네프린으로 전환시켜 에피네프린을 생성하는 것이다.
본 발명의 화합물은 페닐에탄올아민 N-메틸트란스페라제를 억제하여 에피네프린의 형성을 감소시킨다. 따라서 이들 화합물들은 에피네프린의 과분비 또는 에피네프린의 분비가 비정상인 상태에 유용하다.
본 발명의 화합물은 이성체로서 존재하며 본 발명은 이들 모든 가능한 이성체를 포함한다. 이들 이성체는 다음으로 설명된다 :
상시식에서
X는 황 또는 산소이다.
본 발명의 양호한 화합물은 X가 황인식 (Ⅰ)의 화합물 즉 [1,2,3,]티아디아졸로[5,4,-h]-6,7,8,9테트라하이드로이소퀴놀린이며 다음 방법에 의해 제조된다.
R=벤질, 3급 부틸 또는 이소프로필과 같은 치환가능한 기.
상기에서와 같이, 7-클로로-8-니트로이소퀴놀린은 머르캡탄과 반응하여 상응하는 7-티오유도체를 산출한다. 티오화합물은 디보란으로 환원되고 아실화하여 상응하는 N-아세틸테트라하이드로 이소퀴놀린으로 산출된다. 니트로부분은 아민으로 환원되고 디아조화 및 디아조늄염은 염화구리와 염산으로 처리하여 고리화를 한다. 그후 아실기를 가수분해한다.
이성체형(식 Ⅱ)가 바람직할때, 8-클로로-7-니트로이소퀴놀린이 출발물질로서 사용된다.
식(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 옥사디아졸로테트라하이드로이소퀴놀린은 2-아세틸-8(7)-아미노-7(8)-클로로-1,2,3,4테트라하이드로이소퀴놀린을 디아조화하여 생성된 용액을 중화시켜 옥사디아졸로부를 형성함으로서 제조된 아세틸기는 가수분해에 의해 제거된다.
식(Ⅰ)과 (Ⅱ)화합물의 비독성이고 약학적으로 허용가능한 산부가염은 유리염기형태로서 유용하다. 이러한 염기류는 본 분야의 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다. 이러한 염기는 무기 또는 유기산과 반응하는데 아세톤 또는 에탄올과 같은 수용성용매내에서는 냉각 또는 농축에 의하여 염을 분리하고 에틸에테르 또는 클로로포름 같은 수용성용매내에서는 원하는 염으로 직접 분리된다. 본 발명에 포함되는 염류로는 말리에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 석신에이트, 비스메틸렌살리실레이트, 메탄설폰에이트, 에탄디설폰에이트, 벤젠설폰에이트, 아세테이트, 프로피온에이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루콘에이트, 락테이트, 말레이트, 말델레이트, 신나메이트, 시트라콘에이트, 아스파르테이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 이타콘에이트, 글리콜레이트, P-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 테오필린아세테이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 사이클로헥실설파메이트, 포스페이트와 니트레이트염류 등이 있다.
식(Ⅰ)과 (Ⅱ)화합물의 활성은, 펜델톤과 스노우 가지은(Molecular Pharmcology 9 : 718-725(1973)에 기술된 분석방법을 실험관내에서 다양한 화합물농도를 사용했을 때의 페닐에타놀린 N-메틸트란스페라제의 억제로서 나타낸다. 예를들면, 1.0×10-4과 1.0×10-6의 농도인 본 발명의 양호한 화합물, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-h]-6,7,8,9-테트라하이드로이소퀴놀린하이드로클로라이드는 페닐에탄올아민 N-메틸트란스페라제를 각각 99％와 94％로 억제한다. 부가해서, 본 발명 화합물의 활성은 7일동안 하루당 50mg/kg으로 생쥐에 투여시킴으로서 생체내의 효과를 알 수 있다. 수컷쥐에 7일 연속으로 하루에 두번씩 약품 또는 부형제로서 경구 투여한다. 그다음날 아침 다시 한번 투여하고 2시간뒤 참수한다. 부신을 제거하고 에피네프린과 노르에피네프린함량 모두의 측정을 위해 형광분석하였다. 만약 부신에피네프린/노르에피네프린의 비가 현저히 감소된다면(적어도 P＜.05) 화합물은 PNMT억제제로서 활성이 있는 것으로 고려된다(R.G. 펜들레톤등., J. Pharmaco) Exp. Ther, 190 : 551-562, 1974와 R.G. 펜들레톤 등 J. Pharmacol Exp. Ther, 197 : 623-632, 1976).
본 발명의 상기 양호한 화합물은 2.4±0.23 내지 1.3±0.08(P＜.01)로 현저하게 부신 에피네프린/노르에피네프린비를 낮춘다.
페닐에탄올아민 N-메틸트란스페라제를 억제하는 본 발명의 약학적 조성물은 약학적 담체와 활성성분으로서 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 테트라하이드로이소퀴놀린화합물로 구성된다. 활성성분은 페닐에탄올아민 N-메틸트란스페라제를 억제하는 효과적인 양으로 본 발명의 조성물에 함유된다.
바람직하기로는 본 발명의 조성물은 단위용량당 50mg 내지 1000mg, 양호하기로는 100mg 내지 500mg의 양으로 식(Ⅰ)의 활성성분을 포함한다.
약학적담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체담체의 예는 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 테라알바, 자당, 활석, 스테아린산, 젤라틴, 아가, 펙틴 또는 아카시아 등이다. 고체담체의 양은 광범위하게 변화되나 25mg 내지 1g이 양호하다. 액체담체의 예는 시럽, 땅콩오일, 올리브오일, 참기름, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(몰 중량 200-400)과 물 등이다. 담체 또는 희석제는 글리실 모노스테아레이트 또는 글리세틸디스테아레이트 단독 또는 왁스와 함께 등과 같은 본 분야에 공지된 시간연기 물질을 포함하기도 한다.
다양한 약학적 형태가 사용될 수 있는데 예를들면 제재는 정제, 캡슐, 분말, 트롯치, 로젠지, 시럽, 유탁액, 주사용멸균액체 또는 액체현탁액 또는 용액의 형태로 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 혼합, 과립화와 압착 또는 원하는 제재로 적합하게 성분을 용해시키는 종래기술에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 페닐에탄올아민N-메틸트란스페라제를 억제하는 방법은 식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물을 페닐에탄올아민N-메틸트란스페라제을 억제시키는 충분양으로 동물에 투여하는것으로 구성된다.
식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 적당한 양을 표준 약학적담체와 혼합시켜 제조된 종래 단위투여량 형태로 투여하는 것이 양호하다.
식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 활성성분은 100mg 내지 2000mg 가장 바람직하기로는 200mg 내지 1000mg의 밀일투여량으로 투여된다. 하루에 두번 내지 세번 같은 투여량으로 투여하는 것이 양호하다. 상기 기술된 바와같이 투여가 수행될때, 페닐 에탄올 아민N-메틸트란스페라제가 억제된다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구적 또는 바람직하기로는 경구적의 투여경로로 원하는 생물학적작용을 생성하는 양을 내복제로서 투여하는 것이다.
다음 실시예는 제한하는 것이 아니나 본 발명의 화합물과 이들 제제를 위한 공정을 설명하는 것이다.
[실시예 1]
0.52g(2.5mmole)의 7-클로로-8-니트로이소퀴놀린과 0.317g(2.56mmole)의 벤질머르캡탄의 혼합물이 있는, 0℃아르곤하에서 탈기체화된 86％ KOH 0.16g(2.5mmole)가 있는 에탄올 2ml로 15분간 처리한다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하고 여과시킨다. 채집된 생성물을 물과 에탄올로 세척한후 건조시켜 융점 151-153℃인 7-벤질티오-8-니트로이소퀴놀린을 산출하였다.
7-벤질티오-8-니트로이소퀴놀린 15g(0.051mole)있는 테트라하이드로푸란 100ml의 용액을 1M보로하이드라이드-테트라하이드로푸란(0.21mole) 210ml에 첨가한다. 혼합물을 교반하고 5시간 환류시킨다. 메탄올을 첨가하고 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 15시간동안 환류시키면서 12NHCl로 처리한후 증발하여 건조시킨다. 생성된 고체를 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 융점 253℃(분해)인 7-벤질티오-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드를 산출하였다.
7-벤질티오-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 17.5g(0.052mole), 아세트산무수물 15ml와 초산나트륨 4.5g(0.055mole)이 있는 초산 150ml의 혼합물을 증기욕상에서 1시간 가열시킨후 증발시킨다. 혼합물이 염기가 될때까지 물과 수성암모니아를 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하며 추출물을 혼합하고 물 10％염산, 5％나트륨 중탄산염으로 세척, 나트륨 설페이트로 건조하고 농축시킨다. 실리카(에틸아세테이트)상에서 잔류물을 크로마토그라하이드로이소퀴놀린을 얻는다.
상기 2-아세틸유도체 1.2g이 있는 에탄올 15ml와 물 10ml용액을나트륨하이드로설파이트4.2g(0.23mole)으로 처리한다. 혼합물을 3시간동안 환류하고, 수성암모니아로 염기화시키고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기추출액을 혼합하고, 물로 세척, 나트륨설페이트로 건조하고 농축시켜 2-아세틸-8-아미노-7-벤질티오-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는다.
상기 8-아미노-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 1.5g(0.0048mole)이 있는 아르곤하 -10℃의 12N염산 15ml와 초산 5ml에 용액에 나트륨 나이트라이트 0.52g(0.0075mole)이 있는 물 3ml를 첨가한다. 혼합물을 5분간 교반시킨후 염화구리 2.3g이 있는 12N염산 20ml을 빨리 첨가하고 60℃로 3시간동안 가열시킨다. 혼합물을 수성암모니아로 염기화된 얼음에 붓고 메틸렌클로 라이드로 추출한다. 추출물을 혼합하고 물로 세척, 건조하고 농축시켜 상응하는 디아조늄염을 얻는다. 염을 염화구리2.2g과 12N염산과 함께60℃에서 5시간 가열한뒤 상기 조작으로 처리시켜 융점 133-136℃인 8-아세틸[1,2,3]-티아디아졸로[5,4-h]-6,7,8,9-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는다.
상기 티아디아졸로 유도체 0.15g(0.0006mole)과 10％염산 1ml를 3시간동안 환류하고 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 메틸렌클로라이드로 세척, 수성암모니아로 염기화시키고 메틸렌클로라이드로 다시 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 혼합, 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해, 염산-에테르로 산성화시킨뒤 에테르로 희석시킨다. 침전물을 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 융점 285-286℃(분해)인 [1,2,3]티아디아졸로[5,4-h]-6,7,8,9-테트라하이드로이소퀴놀린하이드로클로라이드를 얻는다.
[실시예 2]
7-클로로-8-니트로이소퀴놀린인 출발물질을 8-클로로-7-니트로-이소퀴놀린으로 대치시킨뒤 실시예 1의 방법으로 [1,2,3]티아디아졸로[4,5-h]-6,7,8,9-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는다.
[실시예 3]
2-아세틸-7-아미노-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2,2g0.01mole)을 진한 염산10ml와 물 20ml의 혼합물에 용해시키고 3℃에서 나트륨 나이트라이트(0.7g, 0.01mole)를 첨가하여 디아조화시킨다. 혼합물을 30분간 교반한 나트륨탄산염(0.7g, 0.065mole)로 처리하여 pH7로 한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 증발하여 8-아세틸[1,2,3]옥사디아졸로[4,5-h]-6,7,8,9-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는다.
10％ 염산으로 환류하고 실시예 1의 방법으로 [1,2,3]옥사디아졸로[4,5-h]-6,7,8,9-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드를 얻는다.
[실시예 4]
실시예 3의 방법으로 2-아세틸-8-아미노-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을[1,2,3]-옥사디아졸로[5,4-h]-6,7,8,9-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
[실시예 5]
성분을 혼합하고 딱딱한 젤라틴 캡슐에 넣는다.
[실시예 6]
성분 양
[1,2,3]옥사디아졸로[5,4-h]-6,7,8,9-테트라하이드로이소퀴놀린 200mg
칼슘설페이트 디하이드레이트 150mg
자당 25mg
전분 15mg
활석 5mg
스테아린산 3mg
칼슘설페이트 디하이드레이트, 자당과테트라하이드로이소퀴놀린을 충분히 혼합하고 10％젤라틴 용액으로 과립화시킨다. 습윤과립물질을 여과, 건조시킨후 전분, 활석과 스테아린산으로 혼합, 여과하고 정제로 압착시킨다. 정제하나씩 일일세번 투여한다.
Claims (1)
- 2-아세틸-8(7)-아미노-7(8)-R-티오-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린(R은 치환가능한기)을 디아조화하고 아세틸기를 가수분해하는 것으로 구성된 하기식의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물의 제조방법.
상기식에서X는 황.
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