DK151029B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazoltetrahydroisoquinolinforbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazoltetrahydroisoquinolinforbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK151029B DK151029B DK274280AA DK274280A DK151029B DK 151029 B DK151029 B DK 151029B DK 274280A A DK274280A A DK 274280AA DK 274280 A DK274280 A DK 274280A DK 151029 B DK151029 B DK 151029B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydroisoquinoline
- compounds
- preparation
- acid addition
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
151029
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiadiazoltetrahydroisoquinolin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser har farmakologisk virkning, især hæmmer de enzymet phenylethanolamin-N-methyltransferase.
5 Epinephrin er et hormon syntetiseret i den . adrenale medulla, som frigøres i blodstrømmen som reaktion på stress og frembringer dybe fysiologiske ændringer, der tjener til at forberede dyret på at klare stress-situationer, Epinephrin frembringer f.eks. ængstelse, en forøgelse af blodtrykket, acceleration af hjertefrekven-sen og forøgelse af hjertets produktion. Disse ændringer er skadelige i individer med visse sygdomsbetingelser, såsom angina pectoris, myocardial infarkt og ængstelsesneuroser.
Phenylethanolamin-N-methyltransferase katalyserer det sidste trin i biosyntesen af epinephrin, dvs, overførslen af en methylgruppe 15 fra S-adenosylmethionin til norepinephrin til fremstilling af epinephrin .
forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen hæmmer phenylethanolamin-N-methyltransferase og nedsætter således dannelse af epinephrin.
De er derfor nyttige i situationer, hvor der er overproduktion 20 af epinephrin, eller hvor epinephrinproduktion er skadelig.
Ebrbindelseme fremstillet ifølge opfindelsen kan 'eksistere som isomere, og det er hensigten at indbefatte alle mulige isomere. Disse isomere illustreres af følgende formler
Formel· I s Formel II
XjQh m eller V=N vy 2 151029
En : foretrukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen repræsenteres af ovenstående formel I og er forbindelsen [ 1,2,3 ] — thiadiazol[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroisoquinolin, der fremstilles 5 ved følgende fremgangsmåde: XX) jQO υύυ . Cl J ^ 2·β Αο2θλ A /NAc
Nq Isopropanol S j s N02 R N02
Na2S2°4 Ψ 'hvor R er enhver gruppe, som er i stand til at kunne fortrænges såsom f.eks. benzyl, tertiær butyl eller isopropyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved, cyklisering af 2-acetyl-8(7)-amino-7(8)-R-thio-1,2,3,4-tetrahydro= isoquinolin, hvor R er en fortrængelig gruppe, ved diazotering og hydrolyse af acetylgruppen, og eventuelt reaktion af produktet med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af de ugiftige farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte.
Som ovenfor vist bringes 7-chlor-8-nitroisoquinolin til at reagere med en mercaptan til dannelse af det tilsvarende 7-thioderivat. Thioforbindelsen reduceres så med f.eks. diboran og acyleres til 15 3 151029 den tilsvarende N-acetyltetrahydroisoquinolin. Nitrodelen reduceres så til aminen, og cyklisering opnås ved diazotering og behandling af diazoliumsaltet med cuprochlorid og saltsyre. Derefter hydrolyseres acetylgruppen.
Når den isomere form (formel II) ønskes, anvendes 8-chlor-7-5 nitroisoquinolin som udgangsmateriale.
De ugiftige farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte af forbindelserne af formlerne I og II er nyttige på lignende måde som de frie baser. Disse salte fremstilles let på i og for sig kendte måder. Basen bringes til at reagere med en organisk eller u-organisk syre i et vandigt blandbart opløsningsmiddel, såsom a-cetone eller ethanol med isolering af saltet ved koncentration og afkøling eller i vandig ublandbart opløsningsmiddel, såsom ethylether eller chloroform, idet det ønskede salt udskilles direkte. Eksempler på salte, der indbefattes af opfindelsen, er ma-15 leat, fumarat, benzoat, ascorbat, pamoat, succinat, bismethylen-salicylat, methansulfonat, ethandisulfonat, benzensulfonat, acetat, propionat, tartrat, salicylat, citrat, glukonat, lactat, malat, mandelat, cinnamat, citraconat, aspargat, stearat, pal-mitat, itaconat, glykolat, p-aminobenzoat, glutamat, theophyl-20 linacetater, hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, cyklohexylsul-famat, phosphat og nitrat.
Aktiviteten af forbindelserne af formlerne I og II demonstreres ved hæmning af'phenylethanolamin-N-methyltransferase in vitro på den måde, der er beskrevet af Pendleton og Snow, Molecular 25 Pharmacology, 9: 718-725 (1973) i forskellige koncentrationer -4 -6 af forbindelsen. I koncentrationer på 1,0 x 10 og 1,0 x 10 hæmmer en foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen [1,2,3] thiadiazolΓ5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroisoguinolinhydrochlorid f.eks. phenylethanolamin-N-methyltransferase henholdsvis 99 og 30 94%.
Desuden demonstreres aktiviteten af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen in vivo ved administration til mus i en dosis på 50 mg pr. kg pr. dag i 7 på hinanden følgende dage. Hanmus blev doseret oralt med enten lægemiddel eller bærerkontrol 2 gange 35 om dagen i 7 på hinanden følgende dage. Om morgenen den næste 4 151029 dag blev de igen doseret, og 2 timer senere dræbt ved afskæring af hovedet. Adrenalkirtlerne blev så fjernet og analyseret fluo-rometrisk for både epinephrin og norepinephrin-indhold, En forbindelse anses for aktiv som PNMT-inhibitor, hvis den kendeligt 5 (i det mindste P<0,05) nedsætter forholdet adrenal epiniphrin/ norepinephrin (R.G. Pendleton m, fl. J. Pharmacol, Exp. Ter, 190, 551-562, 1974 og R.G. Pendleton m. fl. J. Pharmacol. Exp.
Ter. 197, 623-632, 1976). Den ovennævnte foretrukne forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen nedsatte kendeligt forholdet mellem, adrenal 10 epinephrin og norepinephrin fra 2,4 - 0,23 til 1,3 - 0,08 (P< 0,01).
De farmaceutiske . midler til hæmning af phe-nylethanolamin-N-methyltransferase omfatter en farmaceutisk bærer og som aktiv bestanddel en tetrahydroisoquinolin-forbindelse 15 af formlerne I eller II, Den aktive bestanddel findes i midlerne i en effektiv mængde til at hæmme phenyletha-nolamin-N-methyltransferase, . Fortrinsvis indeholder midlerne den aktive bestanddel af formlen I i en mængde fra ca, 50 mg til ca, 1000 mg, 20 fortrinsvis fra ca. 100 mg til ca, 500 mg pr. enhedsdosis.
•Den farmaceutiske bærer kan være f.eks. et fast stof eller en væske. Eksempler på faste bærere er lactose, magniumstearat, terra alba, saccarose, talk, stearinsyre, gelatine, agar, pectin eller acaciegummi. Mængden af fast bærer vil variere meget, men 25 'er fortrinsvis fra ca. 25 mg til ca, 1 g. Eksempler på flydende bærere er sirup, jordnøddeolie, olivenolie,sesamolie, propylen-glykol, polyethylenglykol (molvægt 200-400) og vand. Bæreren eller fortyndingsmidlet kan indeholde et i og for sig kendt tidsforhalende materiale, som f.eks, glycerylmonostearat eller 30 glyceryldisterat alene eller sammen med en voksart.
Mange forskellige farmaceutiske former kan anvendes, f.eks. kan pra^aratet have form af tabletter, kapsler, pulvere, sugetabletter, piller, sirupper, emulsioner, sterile injicerbare væsker eller flydende suspensioner eller opløsninger.
5 151029
De farmaceutiske midler fremstilles ved sædvanlig teknik, der indebærer sådanne metoder som blanding, granulering og sammentrykning eller opløsning af bestanddelene afhængende af det ønskede præparat.
5 Fremgangsmåden til hæmning af phenylethanolamin-N-methyltrans-ferase . omfatter administrering til et dyr i en mængde tilstrækkelig til at hæmme phenylethanolamin-N-methyl-transferase af en tetrahydroisoquinolin-forbindelse af formlen I eller II.
Fortrinsvis administreres forbindelserne af formlen I eller II i sædvanlige enhedsdosisformer fremstillet ved at kombinere en passende dosis af forbindelsen med standardfarmaceutiske bærere.
Fortrinsvis administreres den aktive bestanddel af formlen I eller II i et dagligt doseringsniveau fra ca. 100 mg til ca. 2000 15 mg, fortrinsvis fra ca. 200 til ca. 1000 mg. Med fordel administreres lige store doser,fortrinsvis 2-3 gange pr. dag. Når administrationen udføres som ovenfor beskrevet frembringes hæmning af pehnylethanolamin-N-methyltransferase.
Administrationsvejen for de farmaceutiske midler er enteral 20 enten parenteral eller fortrinsvis oral i en mængde, der frembringer den ønskede biologiske virkning.
Opfindelsen illustreres af følgende eksempler, 25 ' * ·
Kk'sempel i
En blanding af 0,52 g (2,5 mmol) 7-chlor-8-nitroisoquinolin og 0,317 g (2,56 mmol) benzylmercaptan i 5 ml afgasset isopropa-nol under argon ved 0°C blev behandlet med 0,16 g (2,5 mmol) 30 86% KOH i 2 ml ethanol dråbevis i løbet af 15 min. Blandingen blev omrørt i 1 time ved 25°C og filtreret. Det opsamlede pro- 6 151029 dannelse af 7-benzylthio-8-nitroisoquinolin med et smeltepunkt på 151-153°C.
En opløsning af 15 g (0,051 mol) 7-benzylthio-8-nitroisoqui-nolin i 100 ml tetrahydrofuran blev sat til 210 ml 1 M borhydrid-3 tetrahydrofuran (0r21 mol). Blandingen blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Methanol blev tilsat og blandingen blev inddampet i vakuum. Remanensen blev behandlet med 12 N HC1 under tilbagesvaling i 15 timer og derefter inddampet til tørhed. Det fremkomne faste stof blev omkrystalliseret af metha-nol-ether til dannelse af 7-benzylthio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahy-droisoquinolinhydrochlorid med et smeltepunkt på 253°C under dekomponering.
En blanding af 17,5 g (0,052 mol) 7-benzylthio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydrochlorid, 15 ml eddikesyreanhydrid og 15 4,5 g (0,055 mol) natriumacetat i 150 ml eddikesyre blev opvarmet på dampbad i en time og derefter inddampet. Vand og vandig ammoniak blev sat til remanensen,indtil blandingen var basisk. Blandingen blev ekstraheret med methylenchlorid, ekstrakterne blev forenet og vasket med vand, 10% saltsyre, 5% natriumbicar-20 bonat, tørret over natriumsulfat og koncentreret. Kromatografi af remanensen på silicagel (ethylacetat) gav 2-acetyl-7-benzyl-thio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, smeltepunkt 94-95°C.
En opløsning af 1,2 g (0,0035 mol) af ovennævnte 2-acetylderivat i 15 ml ethanol og 10 ml vand blev behandlet med 4,2 g (0,23 mol) 25 natriumhydrosulfit. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer, gjort basisk med vandig ammoniak og ekstraheret med methylenchlorid. De organiske ekstrakter blev forenet, vasket med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret til dannelse af 2-acetyl-8-amino-7-benzylthio-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
30 Til en opløsning af 1,5 g (0,0048 mol) af ovennævnte 8-amino-
tetrahydroisoquinolinderivat i 15 ml 12 N saltsyre og 6 ml eddikesyre ved -10°C under argon,blev der sat 0,52 g (0,0075 mol) natriumnitrit i 3 ml vand. Blandingen blev omrørt i 5 minutter og derefter sat hurtigt til 2,3 g cuprochlorid i 20 ml 12 N
151029 7 saltsyre og opyarmet til 60°C i 3 timer. Blandingen blev hældt over is, der var gjort basisk med vandig ammoniak og blev ekstraheret med methylenehlorid. Ekstrakterne blev forenet, vasket med vand, tørret og koncentreret til dannelse af det tilsvarende 5 diazoniumsalt. Saltet blev opvarmet med 2,2 g cuprochlørid og 40 ml 12N saltsyre i 5 timer til 60°C efterfulgt af oparbejdning som ovenfor til dannelse af 8-acetyl[l,2,3T-thiadiazol[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroisoquinolin med et smeltepunkt på 133-136°C.
0,15 g (0,0006 mol) af ovennævnte thiadiazolderivat og 5 ml 10 10% saltsyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og inddampet. Remanensen blev opløst i vand, basket med methylen-chlorid, gjort basisk med vandig ammoniak og igen ekstraheret med methylenehlorid. Methylenchloridekstrakterne blev forenet, tørret og inddampet. Remanensen blev opløst i methanol, syrnet 15 med saltsyre-ether efterfulgt af yderligere fortynding med ether. Bundfaldet blev omkrystalliseret med methanol-ether til dannelse af [l,2,3Jthiadiazol[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydro-isoquinolinhydrochlorid med et smeltepunkt på 285-286°C under dekomponering.
20 ' Eks empel' 2 ' Bestanddele Mængde [1,2,3]thiadiazol[5,4-h]-6,7,8,9- 150 mg 25 · tetrahydroisoquinolin hydrochlorid
Lakto se 350 mg
Bestanddelene blandes og fyldes i en hård gelatinekapsel.
30
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiadiazoltetrahydro= isoguinolinforbindelser med formlen ppo* ·“·' to \t— s 10 eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved cyklisering af 2-acetyl-8 (7) -amino-7 (8) -R-thio-1,2,3,4-tetrahy= droisoquinolin, hvor R er en fortrængelig gruppe, ved diazote-ring og hydrolyse af acetylgruppen, og eventuelt reaktion af produktet med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af de ugiftige farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at diazoteringen udføres med natriumnitrit i nærværelse af saltsyre, hvorhos R er benzyl, tertiær butyl eller isopropyl„
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling, af [1,2 /3] thiadiazol. [5,4h] -2 5 6,7,8,9-tetrahydroisoquinolin, kendetegnet ved diazote-ring af 2-acetyl-8-amino-7-benzylthio-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin og hydrolyse af acetylgruppen,
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at produktet bringes til at reagere med saltsyre til dannelse af hydrochloridet, 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5434379A | 1979-07-02 | 1979-07-02 | |
| US5434379 | 1979-07-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK274280A DK274280A (da) | 1981-01-03 |
| DK151029B true DK151029B (da) | 1987-10-12 |
| DK151029C DK151029C (da) | 1988-03-07 |
Family
ID=21990408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK274280A DK151029C (da) | 1979-07-02 | 1980-06-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazoltetrahydroisoquinolinforbindelser eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0023761B1 (da) |
| JP (1) | JPS5610192A (da) |
| KR (1) | KR840000396B1 (da) |
| AR (1) | AR225925A1 (da) |
| AT (1) | ATE6515T1 (da) |
| AU (1) | AU531641B2 (da) |
| BG (1) | BG51250A3 (da) |
| CA (1) | CA1129415A (da) |
| CS (1) | CS215064B2 (da) |
| DD (1) | DD151750A5 (da) |
| DE (1) | DE3066826D1 (da) |
| DK (1) | DK151029C (da) |
| ES (1) | ES492971A0 (da) |
| FI (1) | FI67221C (da) |
| GR (1) | GR69206B (da) |
| HU (1) | HU179382B (da) |
| IE (1) | IE50290B1 (da) |
| IL (1) | IL60426A (da) |
| IN (1) | IN160542B (da) |
| MX (1) | MX6317E (da) |
| NO (1) | NO801951L (da) |
| NZ (1) | NZ194156A (da) |
| PH (1) | PH17042A (da) |
| PL (2) | PL127098B1 (da) |
| PT (1) | PT71458A (da) |
| RO (1) | RO79707A (da) |
| SU (1) | SU1072809A3 (da) |
| YU (1) | YU171180A (da) |
| ZA (1) | ZA802987B (da) |
| ZW (1) | ZW14680A1 (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352809A (en) * | 1981-09-04 | 1982-10-05 | Smithkline Corporation | Method of producing alpha2 antagonism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3988339A (en) * | 1974-02-08 | 1976-10-26 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase |
| US3939164A (en) * | 1974-02-08 | 1976-02-17 | Smithkline Corporation | 7 AND 8-Halo substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds |
-
1980
- 1980-05-20 ZA ZA00802987A patent/ZA802987B/xx unknown
- 1980-06-25 CA CA354,710A patent/CA1129415A/en not_active Expired
- 1980-06-25 CS CS804525A patent/CS215064B2/cs unknown
- 1980-06-25 PH PH24191A patent/PH17042A/en unknown
- 1980-06-25 JP JP8720980A patent/JPS5610192A/ja active Pending
- 1980-06-26 IN IN485/DEL/80A patent/IN160542B/en unknown
- 1980-06-26 AU AU59677/80A patent/AU531641B2/en not_active Ceased
- 1980-06-26 EP EP80302140A patent/EP0023761B1/en not_active Expired
- 1980-06-26 PT PT71458A patent/PT71458A/pt unknown
- 1980-06-26 NZ NZ194156A patent/NZ194156A/xx unknown
- 1980-06-26 DE DE8080302140T patent/DE3066826D1/de not_active Expired
- 1980-06-26 AT AT80302140T patent/ATE6515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 DK DK274280A patent/DK151029C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 IL IL60426A patent/IL60426A/xx unknown
- 1980-06-27 NO NO801951A patent/NO801951L/no unknown
- 1980-06-27 ZW ZW146/80A patent/ZW14680A1/xx unknown
- 1980-06-28 KR KR1019800002551A patent/KR840000396B1/ko active
- 1980-06-30 DD DD80222268A patent/DD151750A5/de unknown
- 1980-06-30 IE IE1352/80A patent/IE50290B1/en unknown
- 1980-06-30 AR AR281587A patent/AR225925A1/es active
- 1980-06-30 RO RO80101552A patent/RO79707A/ro unknown
- 1980-07-01 BG BG048339A patent/BG51250A3/xx unknown
- 1980-07-01 PL PL1980225377A patent/PL127098B1/pl unknown
- 1980-07-01 FI FI802112A patent/FI67221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 ES ES492971A patent/ES492971A0/es active Granted
- 1980-07-01 HU HU80801631A patent/HU179382B/hu unknown
- 1980-07-01 SU SU802942953A patent/SU1072809A3/ru active
- 1980-07-01 PL PL23061980A patent/PL230619A1/xx unknown
- 1980-07-01 GR GR62330A patent/GR69206B/el unknown
- 1980-07-01 YU YU01711/80A patent/YU171180A/xx unknown
- 1980-07-02 MX MX808900U patent/MX6317E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| DK149594B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf | |
| AU2003290119A1 (en) | Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use | |
| NZ209003A (en) | Coumarin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4460771A (en) | Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives | |
| HU191316B (en) | Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them | |
| US4128666A (en) | 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds | |
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| US3459767A (en) | Aminomethylindoles | |
| JPS6168473A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| DK151029B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazoltetrahydroisoquinolinforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| HU180617B (en) | Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4258049A (en) | Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines | |
| US3935236A (en) | Aminopropanol substituted isochromanones and phthalides | |
| US4242346A (en) | Bis-2N-alkylene tetrahydroisoquinoline compounds | |
| HU201082B (en) | Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use. | |
| US4181740A (en) | Indolyl acetic acid derivative | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| JPS5840544B2 (ja) | １−（２−（ｂ− ナフチルオキシ ）−エチル）−３− メチル − ピラゾロン −（５） ノセイゾウホウホウ | |
| US4272531A (en) | 3,3'-Bis-methylene-1,3-benzo-thiazine compounds | |
| US4026899A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |