DK149594B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK149594B
DK149594B DK016978AA DK16978A DK149594B DK 149594 B DK149594 B DK 149594B DK 016978A A DK016978A A DK 016978AA DK 16978 A DK16978 A DK 16978A DK 149594 B DK149594 B DK 149594B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
angiotensin
formula
addition salts
acid addition
Prior art date
Application number
DK016978AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK16978A (da
DK149594C (da
Inventor
Miguel A Ondetti
Michael E Condon
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of DK16978A publication Critical patent/DK16978A/da
Publication of DK149594B publication Critical patent/DK149594B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149594C publication Critical patent/DK149594C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

o i 14959Λ
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dipeptidderi-vater med den almene formel
5 R1-N-H
(^'H2)m * ?
R3-S-(CH-) -CH-CO-N-CH-CO-R I
2 n „ x x eller syreadditionssalte heraf, hvori R er hydroxy eller 1 3 10 Ci-C7 alkoxy, R er C^-C7 alkanoyl, R er hydrogen eller C1-C7~ alkanoyl, A og B danner tilsammen en (Ci^Jp-bro, der fuldender en usubstitueret ring på 5 eller 6 atomer med det nitrogen eller carbon, hvortil de er bundet, n er 0 eller 1, m er 0, 1, 2, 3 eller 4, idet mindst enten m 15 eller n er forskelligt fra 0, og p er 3 eller 4. Forbindelser med formlen I er inhibitorer for det angiotensin-omdannende enzym og udgør som sådanne værdifulde antihy-pertensive midler.
Særlig foretrukne er sådanne forbindelser med form-20 len I, der stammer fra prolin og har formlen
R1-N-H
3 Wm Γ I
R -S-(CH-) CH CO-N CH-CO-R II
25 *
Symbolerne har de samme betydninger som anført ovenfor.
alkoxygrupperne er f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy eller t^butoxy. Grupper med 1-4 carbonatomer, især med 1 eller 2 carbonatomer 30 er foretrukne, især methoxy og t-butoxy. C^-C^ alkanoyl-grupperne er acylgrupper af de lavere fede syrer med op til 7 carbonatomer, f.eks. acetyl, propionyl og butyryl, idet acetyl er foretrukket.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 35 ved, at en aminosyre med formlen
O
149594 2
AB
HN-CH-COR III
hvor A, B og R har de ovenfor anførte betydninger, acy-5 leres med en syre med formlen
R1-N-H
3 Wm
R -S-(CH2)n — CH — COOH IV
10 1 3 hvor R , R , m og n har de ovenfor anførte betydninger, idet syren IV, før omsætning med aminosyren III, overføres til et aktiveret carboxylsyrederivat (såsom et blandet syreanhydrid, et symmetrisk anhydrid, et syrechlorid, en 15 aktiv ester, Woodwards/reagens K, en Ν,Ν'-carbonylbisimid-azol eller N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin (EEDQ)), en fremkommen syre om ønsket omdannes til en alkylester deraf, en fremkommen alkylester om ønsket omdannes til den frie syre, en thioester om ønsket omdannes 20 til den tilsvarende thiol ved fraspaltning af alkanoyl- 3 gruppen R ved behandling med stærk base, f.eks. ammoniak, et fremkommet racemat om ønsket opdeles i optisk aktive former, og/eller en fremkommen forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditionssalt heraf.
25 Udgangsmaterialer med formlen IV, hvor m er 0 og n er 1, er derivater af cystein, der kan fremstilles ved kendte metoder.
Syrerne med formlen IV, hvor m er 2, 3 eller 4, og n er 1, kan syntetiseres ifølge en foretrukken metode 30 ved tilsætning af en thiolsyre til den substituerede a-crylsyre med formlen
R1-N-H
Wm V
35 .^C \ CH2 co2h
O
149594 3
Sidstnævnte opnås ved hydrolyse, f.eks. med 6N saltsyre, af methylenlactamer med formlen * (CH,)—m
5 I 2 m I VI
H2C='-c=o 10 (J. Org. Chem. 39, 893 (1974)).
Produkter med formlen I har to asymmetriske carbon-atomer. Disse carbonatomer er betegnet med en stjerne i formlen I. Derfor forekommer forbindelserne i diastereo-isomere former eller i racemiske blandinger deraf. Alle ig disse falder inden for opfindelsens omfang. De ovenfor beskrevne synteser kan anvende racematet eller en af de enantiomere som udgangsmateriale. Når der anvendes race-misk udgangsmateriale til syntesemetoden, kan de stereoisomer e, der fås i produktet, skilles fra ved gængse 20 chromatografiske eller fraktionel-krystallisationsmetoder. I reglen udgør den L-isomere med hensyn til car-bonatornet i aminosyren den foretrukne isomere form.
Forbindelserne med formlen I danner syreadditionssalte, som ligeledes udgør en del af opfindelsen. Syre-25 additionssaltene dannes ved omsætning med en række uorganiske og organiske syrer, der giver syreadditionssalte, herunder f.eks. hydrohalogenider (især hydrochlorid og hydrobromid), sulfat, nitrat, borat, phosphat, oxalat, tartrat, maleat, citrat, acetat, ascorbat, succinat, ben-30 zensulfonat, methansulfonat, cyclohexansulfamat og toluen-sulfonat.
Saltene dannes på gængs måde ved at omsætte den frie form af produktet med et eller flere ækvivalenter af en passende syre eller base, der kan give den ønskede 35 anion eller cation, i et opløsningsmiddel eller -medium, hvori saltet er uopløseligt, eller i vand og fjerne U9594 4
O
vandet ved frysetørring. Ved at neutralisere saltet med en uopløselig syre såsom en cationbytterharpiks i hydrogen- form (f.eks. polystyrensulfonsyreharpiks-"Dowex 50 (Miles Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, 5 Van Nostrand, 1961, side 256) , eluere med en flygtig puffer (f.eks. pyridin/eddikesyre) og ekstrahere med et organisk opløsningsmiddel, kan man få den frie form, og der kan eventuelt dannes et andet salt.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangs-10 måden ifølge den foreliggende opfindelse, hæmmer omdannelsen af decapeptidet angiotensin I til angiotensin XI og er derfor værdifulde til formindskelse eller fjernelse af angiotensin-fremkaldt hypertension. Virkningen af enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin 15 i blodplasmaet, frembringer angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjælp af det angiotensinomdannende enzym (ACE) til angiotensin il. Dette sidste er et aktivt pressorstof, der angives som fremkaldende årsag til forskellige former for hypertension hos forskellige pat- 20 tedyrearter, f.eks. rotter, hunde osv. Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, griber
ind i rækkefølgen angiotensinogen -^ angiotensin I
-> angiotensin II ved at hæmme det angiotensinomdannende enzym og reducere eller eliminere dannelsen af 25 _ pressorstoffet angiotensin II.
Inhiberingen af det angiotensinomdannende enzym ved hjælp af forbindelser med formlen I kan måles in vitro med isoleret angiotensinomdannende enzym fra kaninlunger ved hjælp af den af Cushman og Cheung i Biochem.
30
Pharmacol., 20, 1637 (1971) beskrevne metode og ved hjælp af et forsøg med udskåret glat muskulatur (E. O'Keefe m.fl., Federation Proc. 31, 511 (1972)), ved hvilke forsøg disse forbindelser har vist sig at være kraftige inhibitorer af angiotensin I's kontraktile virkning og 35 forstærkere af bradykinins kontraktile virkning.
5 T49594 ο
Indgivelse af et middel indeholdende en eller en kombination af forbindelser med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt heraf til pattedyrearter med hypertension ophæver eller reducerer hypertensionen.
5 En enkelt daglig dosis eller fortrinsvis opdelt i to eller fire doser beregnet på basis af ca. 5-1000 mg/kg/dag, fortrinsvis 10-500 mg/kg/dag, er passende til at sænke blodtrykket. De af S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh og B. Rubin i Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973) 10 beskrevne dyreeksperimenter kan tjene som en nyttig rettesnor .
Stoffet indgives fortrinsvis oralt, men der kan også anvendes parenterale veje såsom subcutant, intra-muskulært, intravenøst eller intraperitonealt.
15 Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan anvendes til nedsættelse af blodtrykket, ved at sammensættes til præparater såsom tabletter, kapsler eller eliksirer til oral indgivelse eller i steril opløsning eller suspension til parenteral indgivelse. Ca.
20 10-500 mg af en forbindelse eller en blanding af forbin delser med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf blandes med et fysiologisk acceptabelt opløsningsmiddel, bærestof, excipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator, smagsstof etc. til en enheds-25 doseringsform ifølge gængs farmaceutisk praksis. Mængden af aktivt stof i disse præparater er afpasset således, at der fås en passende dosering inden for det angivne interval.
De følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
30 35 U9594 6
O
/
Eksempel 1 N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin-tert.butylester
Til en opløsning af 0,85 g L-prolin-tert.butyl-5 ester og 0,67 g hydroxybenzotriazol i 10 ml methylen-chlorid afkølet i isbad sættes først 1,03 g dicyclo-hexylcarbodiimid og derefter 1,2 g N,S-diacetyl-DL--cystein. Efter 15 minutters forløb fjernes isbadet, og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Bund-10 faldet filtreres fra, og filtratet vaskes med 10% ka-liumbisulfat, vand, mættet natriumbicarbonat og vand.
Den organiske fase tørres og inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som en olie. - 0,25 (silicagel, ethylacetat).
15
Eksempel 2 N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin 1,9 g N,S-diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin-tert.bu-20 tylester opløses i en blanding af 6 ml anisol og 12 ml trifluoreddikesyre, og opløsningen opbevares ved stuetemperatur i en time. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og remanensen udfældes fra ethylacetat/ether/hexan, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et 25 udbytte på 1,08 g, smeltepunkt 80-140°C.
Eksempel 3 N-Acetyl-DL-cysteinyl-L-prolin 30 0,3 g N,S-diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin opløses i en blanding af 4 ml vand og 4 ml koncentreret ammoniak under et argontæppe. Opløsningen opbevares i 30 minutter ved stuetemperatur, mættes med natriumchlorid og ekstra-heres med ethylacetat og chloroform. De organiske lag sam-35 les og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 0,1 g,
Rj = 0,25 (silicagel; benzen/eddikesyre, 75:25).
149594
O
7
Biologiske data
Den farmakologiske anvendelighed af forbindelserne med ovenstående formel I er som nævnt baseret på disses evne til at inhibere virkningen af det angiotensinomdannende 5 enzym. Denne inhibering bestemmes først på basis af in vitro forsøg ved måling af virkningen på angiotensinomdannende enzym ekstraheret fra kaninlunge og ved bestemmelse af den inhibitoriske aktivitet over for kontraktioner fremkaldt med angiotensin I på ileum (tyktarm) fra marsvin. Disse for-10 søg er standardprøver, der benyttes i marken, og som beskrives nærmere nedenfor:
Inhibition af det angiotensinomdannende enzym isoleret fra kaninlunge.
Aktiviteten af det angiotensinomdannende enzym fra 15 en cellefri ekstrakt af kaninlunge måles ved spektrofotome- trisk bestemmelse af hippursyre, der frigives ved indvirkning af enzymet på hippuryl-L-histidyl-L-leucin (HHL) således som beskrevet af Cushman og Cheung i Biochem. Pharmacol. 20, 1637 (1971).
20 /øV-Gly-Hls-Leu-> ^Q^-Gly + His-Leu '-/ HHL hippursyre Måling af inhibition af det angiotensinomdannende 30 enzym, som anvendes ved dette spektrofotometriske forsøg, kræver inkubering af følgende komponenter ved 37°C i et rumfang på 0,25 ml: 100 mM phosphatpuffer (pH 8,3) 300 mM natriumchlorid 35 0,001-1000^,ug/ml inhibitor eller slet ingen inhibitor
5-10 millienheder enzym 3 mM HHL
149594 8 o
Efter inkubation af de ovenfor anførte komponenter ved forskellige inhibitorkoncentrationer eller i fraværelse af inhibitorer i det hele taget i 30 minutter standses enzymreaktionen ved tilsætning af 0,25 ml 1 N saltsyre. Der skal 5 også gennemføres kontrolforsøg, hvor enzymet inaktiveres til tiden nul ved tilsætning af syren før enzymet. Der tilsættes 1,5 ml ethylacetat til hvert reagensglas til at ekstrahere hippursyren, som dannes ved hjælp af enzymet. Efter 20 sekunders kraftig blanding (i hvirvelblander) og fraskillelse af 10 ethylacetatlaget ved centrifugering udtages en aliquotdel af opløsningsmidlet på 1,0 ml og inddampes til tørhed ved 100°C, og hippursyren opløses på ny i 1,0 ml vand og bestemmes kvantitativt ved måling af dens absorptionsevne ved 228 nm.
15 inhibitorernes kraft over for det angiotensinomdannen- de enzym udtrykkes som I^Q-værdien, som er den mængde inhibitor i^ug/ml eller den^uM koncentration, der kræves for at inhibere 50% af det angiotensinomdannende enzyms aktivitet således som bestemt ved den spektrofotometriske forsøgsmeto-20 de. Denne værdi fås ved at afsætte den procentvise inhibition, som frembringes ved inhibitorkoncentrationer, der varierer med spring på 2 til 3 gange over et interval fra 0,001^ug/ml til 1000yug/ml. Denne procentvise inhibition beregnes ifølge nedenstående udtryk: 25 (A-A°) - (B-B°) % inhibition = - (A-A°) hvor A er hippursyres absorptionsevne ved et 30 minutters 30 forsøg udført uden inhibitor, A° er baggrundsabsorptionsevnen ved et forsøg inkuberet i 0 minutter, B er absorptionsevnen for hippursyre ved et 30 minutters forsøg ved den afprøvede inhibitorkoncentration, og 35 B° er baggrundsabsorptionsevnen ved et forsøg indeholden de inhibitoren, men inkuberet i 0 minutter.
O
9 14959Λ
Procedure ved afprøvning af den inhibitoriske aktivitet over for det angiotensin I omdannende enzym (ACE) målt_ på marsvineileum in vitro.
Denne metode anvendes til at bestemme, hvorvidt en 5 forbindelse er en inhibitor over for det angiotensin I omdannende enzym på grundlag af dets aktivitet mod kontraktioner fremkaldt med angiotensin I på marsvineileum. ACE-inhibi-torer inhiberer typisk kontraktioner fremkaldt med angiotensin I.
1° Ikke-fastede marsvin af stammen Hartley og af begge køn med en vægt på ca. 300-400 g dræbes ved et slag mod hovedet. Ileum udtages, og portioner på 2-3 cm deraf præpareres ifølge den af Vane beskrevne metode, jvf. J.R. Vane Brit.
J. Pharmacol. 23, side 360 (1964). Hver enkelt ileusstrimmel 15 ophænges derefter i et 10 ml's vævsbad fyldt med Krebsopløsning (jvf. R.C. Handschumacher og J.R. Vane Brit. J. Pharmacol. 29, side 105 (1967), der holdes ved 37°C og luftes med 95% 02/5% CC^· Muskelaktiviteten optegnes isotonisk linder en belastning på 1 g og under anvendelse af Harvard nr. 356 20 hjertemuskel/glatmuskulatur-transducer forbundet til en
Beckman type R dynograf.
Efter at vævene er kommet i ligevægt i løbet af ca. 90 minutter fås 2 minutters kontrolrespons med 10 minutters intervaller ved hjælp af følgende agonist: 25
Angiotinsin I (A-I), 0,025yug/ml endelig badkonc.
De kontraktioner, der frembringes ved denne koncentration af A-I, repræsenterer 50-75% af det maksimale.
30 Prøveforbindelsen opløses sædvanligvis i en vandig opløsning eller i saltvandsopløsning, og der fremstilles 10-foldige fortyndinger i vand. Agonisten forbehandles i 2 minutter med prøveforbindelsen, og den procentvise ændring i kontraktilrespons beregnes på computer ved hjælp af følgen-35 de udtryk: 149594 10 o
A-B
- x 100
A
5 hvor A er kontraktionen i mm med AI før tilsætning af prøveforbindelsen, og B er kontraktionen i mm for AI efter tilsætning af prøveforbindelsen.
De specifikke aktive forbindelser, dvs. de forbin-10 delser, der sandsynligvis vil virke som inhibitorer af det ahgiotensinomdannende enzym, inhiberer typisk angiotensin I fremkaldte kontraktioner.
EC,.q beregnet på ovenstående måde betegnes til tider IC50, der står for den koncentration af prøveforbindelsen, 1g som tilvejebringer 50%'s inhibering af AI's kontraktive virkning, og disse værdier bestemmes grafisk eller biometrisk.
Et minimum af koncentrationer af prøveforbindelsen anvendes typisk for at konstruere koncentrations-inhibitionsresponskur-ven.
2Q I nedenstående tabel er opregnet data for EC5Q og ICfcn for en repræsentativ forbindelse med den almene formel 5U I.
11 1Λ 9 5 9 Λ IC5Q tærskel- ecsq tærskel“
Forbindelsens struktur værdi i^ug/ml værdi i^uM/liter 0 0 Γ^Ί CH -C-S-CH -CH-C-N-t-COOH 22^00000 23^000 3 2 j
NH
f ch3
DK16978A 1977-01-17 1978-01-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf DK149594C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75968577 1977-01-17
US05/759,685 US4113715A (en) 1977-01-17 1977-01-17 Amino acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK16978A DK16978A (da) 1978-07-18
DK149594B true DK149594B (da) 1986-08-04
DK149594C DK149594C (da) 1987-03-16

Family

ID=25056579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK16978A DK149594C (da) 1977-01-17 1978-01-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf

Country Status (15)

Country Link
US (6) US4113715A (da)
JP (1) JPS5390218A (da)
AU (1) AU518282B2 (da)
BE (1) BE862944A (da)
CA (1) CA1132136A (da)
CH (1) CH632991A5 (da)
DE (1) DE2801911A1 (da)
DK (1) DK149594C (da)
FR (1) FR2377374A1 (da)
GB (1) GB1600461A (da)
HU (1) HU180529B (da)
IE (1) IE46364B1 (da)
NL (1) NL7800536A (da)
NO (1) NO150397C (da)
SE (1) SE445352B (da)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
LU78804A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
GR73585B (da) * 1978-09-11 1984-03-26 Univ Miami
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
US4297275A (en) * 1979-06-25 1981-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Inhibitors of mammalian collagenase
JPS5629403U (da) * 1979-08-13 1981-03-20
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4342689A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342690A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342691A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
GB2076809B (en) * 1980-05-30 1984-03-14 Squibb & Sons Inc N-substituted mercapto propionamides
US4629787A (en) * 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4313948A (en) * 1980-11-20 1982-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4402969A (en) * 1981-03-23 1983-09-06 Merck & Co., Inc. Antihypertensive proline derivatives
US4356118A (en) * 1981-06-02 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Tryptophan derivatives
US4587238A (en) * 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
US4377701A (en) * 1981-09-21 1983-03-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
US4435329A (en) 1981-10-16 1984-03-06 American Cyanamid Company Substituted N-(ω-aroylpropionyl) derivatives of α-amino acids and esters thereof
IT1140394B (it) * 1981-12-23 1986-09-24 Maggioni Farma Dipeptidi contenenti un residuo di metionina ad attivita' epatoprotettrice
US4866087A (en) * 1982-01-21 1989-09-12 Merck & Co., Inc. Carboxyalkyl urea compounds and derivatives thereof useful as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensives
US4555503A (en) * 1982-05-05 1985-11-26 Merck & Co., Inc. N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
US4442038A (en) * 1982-09-17 1984-04-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Converting enzyme inhibitors
US4634716A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents
US4472384A (en) * 1983-06-15 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive composition
US4617301A (en) * 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4558037A (en) * 1984-06-04 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Cardiovascular composition
US4585757A (en) * 1984-07-27 1986-04-29 Texas Tech University Health Sciences Center Hypotensive active peptides
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US4765980A (en) * 1986-04-28 1988-08-23 International Minerals & Chemical Corp. Stabilized porcine growth hormone
US5686422A (en) * 1987-03-17 1997-11-11 Research Corporation Technologies, Inc. Synthetic inhibitors of mammalian collagenase
DE3889726T2 (de) * 1987-03-17 1994-10-13 Res Corp Technologies Inc Synthetische inhibitoren von säugetier-collagenase.
US5401880A (en) * 1987-06-04 1995-03-28 Oculon Corporation Chemical prevention or reversal of cataract by phase separation inhibitors
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
FR2664269B1 (fr) * 1990-07-05 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
TW197945B (da) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
US5106982A (en) * 1990-12-10 1992-04-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Piperidinyl carbonyl derivatives
CZ288436B6 (en) 1994-10-05 2001-06-13 Darwin Discovery Ltd Peptidyl derivatives, their therapeutic use as inhibitors of metalloproteinases and pharmaceutical preparation in which they are comprised
US5662991A (en) † 1994-12-23 1997-09-02 Gentex Corporation Laminated biocidal fabric
AR023819A1 (es) 1999-05-03 2002-09-04 Astrazeneca Ab FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
WO2004050620A2 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Enobia Pharma Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex
US7589233B2 (en) * 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
DE102005054700B4 (de) * 2005-11-16 2009-01-08 Imtm Gmbh Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US10426750B1 (en) 2007-09-18 2019-10-01 Thermolife International, Llc Amino acid supplement formulations
US8466187B2 (en) 2007-09-18 2013-06-18 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US10646508B1 (en) 2007-09-18 2020-05-12 Thermolife International, Llc Method of safely administering nitrate dietary supplements and compositions
US7777074B2 (en) 2007-09-18 2010-08-17 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8455531B2 (en) 2007-09-18 2013-06-04 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US10435356B1 (en) 2007-09-18 2019-10-08 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US8569368B2 (en) 2007-09-18 2013-10-29 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8569369B2 (en) 2007-09-18 2013-10-29 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
EP2696865B1 (en) 2011-04-13 2016-12-21 Thermolife International, LLC N-acetyl beta alanine methods of use
US10166381B2 (en) 2011-05-23 2019-01-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
CA2841832C (en) 2011-07-12 2019-06-04 Icu Medical, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into a trans-dermal catheter
CA2945406C (en) 2014-05-02 2022-10-18 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
EP3294404B1 (en) 2015-05-08 2025-06-11 ICU Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
CA3040277C (en) 2016-10-14 2025-08-12 Icu Medical, Inc. DISINFECTANT CAPS FOR MEDICAL FITTINGS
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
AU2019384564B2 (en) 2018-11-21 2023-11-23 Icu Medical, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
US11865139B2 (en) 2020-11-12 2024-01-09 Thermolife International, Llc Method of treating migraines and headaches
US12156886B2 (en) 2020-11-12 2024-12-03 Thermolife International, Llc Methods of increasing blood oxygen saturation
CA3204371A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods
IL315206A (en) 2021-02-11 2024-10-01 Thermolife Int Llc A method of administering nitric oxide gas

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799918A (en) * 1972-04-26 1974-03-26 Searle & Co Alkyl esters of alpha-aspartyl alpha-alkyl aliphatic amino acid dipeptides
US3959519A (en) * 1972-05-09 1976-05-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fortification of food materials with a methionine source
CA1009252A (en) * 1972-10-03 1977-04-26 Santen Pharmaceutical Co. N-(mercaptoacyl) aminoacids
US3857951A (en) * 1973-09-14 1974-12-31 Cassenne Lab Sa Use of 2-mercaptopropionylglycine and its alkali metal salts in treating respiratory diseases
JPS5124490A (en) * 1974-08-23 1976-02-27 Komatsu Mfg Co Ltd Shirinda nyoru ichigime sochi
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4064235A (en) * 1975-08-21 1977-12-20 Eisai Co., Ltd. Dopamine derivative compounds, preparation thereof and medicine containing same
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4105789A (en) * 1976-05-10 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkylacylamino acids
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4024286A (en) * 1976-05-17 1977-05-17 Miles Laboratories, Inc. Fortification of foodstuffs with C-terminal amino acid substituted methionine dipeptides
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6126781B2 (da) 1986-06-21
NO150397C (no) 1984-10-10
BE862944A (fr) 1978-05-16
IE46364B1 (en) 1983-05-18
DE2801911C2 (da) 1991-03-21
US4129571A (en) 1978-12-12
NL7800536A (nl) 1978-07-19
US4156786A (en) 1979-05-29
FR2377374A1 (fr) 1978-08-11
AU518282B2 (en) 1981-09-24
IE780094L (en) 1978-07-17
JPS5390218A (en) 1978-08-08
NO780151L (no) 1978-07-18
US4146611A (en) 1979-03-27
US4154946A (en) 1979-05-15
SE445352B (sv) 1986-06-16
DK16978A (da) 1978-07-18
US4113715A (en) 1978-09-12
NO150397B (no) 1984-07-02
DE2801911A1 (de) 1978-07-20
AU3244078A (en) 1980-02-21
DK149594C (da) 1987-03-16
CH632991A5 (de) 1982-11-15
SE7800503L (sv) 1978-07-18
CA1132136A (en) 1982-09-21
FR2377374B1 (da) 1981-06-19
GB1600461A (en) 1981-10-14
HU180529B (en) 1983-03-28
US4154960A (en) 1979-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149594B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf
FI67369B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
EP3573983B1 (en) N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor
CA1104059A (en) Carboxyalkanoyl derivatives of proline, pipecolic acid and azetidine-2-carboxylic acid
CZ280558B6 (cs) Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi
JPS6121226B2 (da)
CS199514B2 (en) Method of producing proline derivatives
NO160780B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av substituerte iminodisyrer.
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
DK163500B (da) (r)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse
IE56520B1 (en) Disubstituted proline derivatives,a process for their preparation and their use
AU2015207867A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
US6723736B2 (en) Tricyclic compounds and uses thereof
Friedrichsen et al. Application of enzymatically stable dipeptides for enhancement of intestinal permeability. Synthesis and in vitro evaluation of dipeptide-coupled compounds
US4165320A (en) Amino acid derivatives
US4179434A (en) Amino acid derivatives
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CS230562B2 (en) Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives
US4528296A (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US4284779A (en) Amino acid derivatives
US4284780A (en) Amino acid derivatives
FI71553B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya inhibitorer foerett angiotensin omvandlande enzym
KR100225417B1 (ko) 유사 펩타이드 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 라스 변이세포 성장억제 조성물
DK149770B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carboxymethylestere af mercaptopropansyrer eller fysiologisk acceptable salte heraf
NZ754849B2 (en) N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor