CH632991A5 - Acylderivate von aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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Description

Vorliegende Erfindung betrifft Acylderivate von Amino- 45 Das substituierte Aminosäurederivat hat, erfindungsge-säuren, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung. mäss, die Formel r1_N_R2
(Óil2)rn A B
(il.
I '
R3 S fCH2*n i11 00 N ÇH—CO—R
worin R Hydroxy oder Niederalkoxy, Rj Wasserstoff, 55 Niederalkyl oder Phenylniederalkyl, R3 Wasserstoff, Nieder-
Niederalkanoyl oder Amino(imino)methyl, R2 Wasserstoff, alkanoyl, Benzoyl bedeuten oder R3 die Formel
R,—N—R,
I
(CH2)m A B
i 2 m ( !
— s—(chj ch co n ch co—r
2 n hat, A Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkylen, 65 niederalkyl, Mercaptoniederalkyl, Niederalkylthionieder-B Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Hy- alkyl, Carbamoylniederalkyl oder Carboxyniederalkyl be-droxyniederalkyl, Hydroxyphenylniederalkyl, Aminonieder- deuten, oder A und B eine solche Bedeutung haben, dass sie alkyl, Guanidinoniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, Indolyl- zusammen eine (CH2)P-Brücke bilden, die den Stickstoff und
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4
den Kohlenstoff, mit welchen sie verbunden ist, zu einem nichtsubstituierten oder hydroxysubstituierten Ring von 5 oder 6 Atomen vervollständigt, m 0,1,2, 3 oder 4 und n 0 oder 1 bedeuten, wobei mindestens eines von m und n nicht 0 bedeutet, vorausgesetzt dass, wenn m 0 bedeutet, A und B eine solche Bedeutung haben, dass sie zusammen eine (CH2)P-Brücke bilden, die den Stickstoff und den Kohlenstoff, mit welchen sie verbunden ist, zu einem nichtsubstituierten oder hydroxylsubstituierten Ring von 5 oder 6 Atomen vervollständigt, und p 3 oder 4 bedeutet. Das Verfahren zur Herstellung des erfinungsgemässen Aminosäurederivats, worin R! Niederalkanoyl bedeutet, umfasst den Verfahrensschritt, dass eine Aminosäure der Formel
A B
[ I
HN-CH-COR
worin A, B und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einer Säure der Formel
Rn
-N—R,
I ^ in
R-.
■S-(CVn"
ch coo h
15
worin Rj Niederalkanoyl bedeutet und R2, R3, m sowie n die vorstehend genannte Bedeutung haben, aeyliert wird, wobei diese Säure vor ihrer Reaktion mit der Aminosäure in ein aktiviertes Carbonsäurederivat umgewandelt wird.
Das erfindungsgemässe Aminosäurederivat kann als Angiotensinumwandlerenzymhemmstoff verwendet werden.
Die nachfolgende Beschreibung betrifft beispielsweise Ausführungsformen des erfindungsgemässen Aminosäurederivats, des Verfahrens zu seiner Herstellung und seiner
Verwendung. Das Sternchen * in Formeln I und II bedeutet Asymmetriezentren.
Die beschriebenen substituierten Acylderivate von Aminosäuren haben die Formel I. Die substituierten Acyl-gruppen sind auf die Seitenketten am Carbon Beta zum Stickstoffatom bezogen. Die erste Seitenkette hat eine oder zwei schwefelhaltige Gruppen und die zweite Seitenkette hat eine stickstoffhaltige Gruppe. Innerhalb der durch Formel I , definierten Gruppe sind gewisse Untergruppen wegen ihrer Eigenschaften bevorzugt.
Verbindungen der Gruppe der Formel I, die von den Aminosäuren Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylglycin oder Tryptophan abgeleitet sind oder Strukturen davon enthalten, werden bevorzugt. Bevorzugt werden ferner Verbindungen der Formel I, in welchen R Hydroxy bedeutet, Rj Wasserstoff, Nieder-20 alkanoyl oder Amino(imino)methyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl, Acetyl oder Anüno(imino)methyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl, oder Phenylniederalkylen, insbesondere Benzyl, bedeutet, wobei R2 meistbevorzugt Wasserstoff bedeutet, R3 25 Wasserstoff, Niederalkanoyl oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder Acetyl, bedeutet, A Wasserstoff bedeutet, B Niederalkyl, Guanidinoniederalkylen, insbesondere Guanidinopropyl, Aminoniederalkylen, insbesondere Ami-no-C3-C4-niederalkyIen, oder Phenylniederalkylen, insbe-30 sondere Phenylmethyl, bedeutet, oder A und B eine solche Bedeutung haben, dass sie einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring vervollständigen, m 0, 3 oder 4 und n 0 oder 1 bedeuten, wobei jedoch m und n nicht beide 0 bedeuten.
35 Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen der Formel I, die von Prolin abgeleitet sind und die Formel r1-n-r2
(ch,,)
m
(ii)
r-r-s
(c,,2',7
— CU-*
co
-N-
ch-co-r *
haben, in welcher die Symbole die vorstehend genannte bevorzugte Bedeutung haben.
Die Bedeutung der durch irgendeine der Variablen dargestellten Niederalkylgruppen umfasst Kohlenwasserstoffradikale mit geraden und verzweigten Ketten von Methyl bis Heptyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Bu-tyl, Isobutyl, t-Butyl. Pentyl, Isopentyl usw. Die Nieder-alkylengruppen sind der gleichen Art mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Niederalkoxygruppen sind auch der gleichen Art mit einer Sauerstoffbindung, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobut-oxy, t-Butoxy usw. Die Glieder Q-C*, insbesondere die Glieder Q und C2, aller Typen werden bevorzugt. Phenylmethyl ist die bevorzugte Phenylniederalkylgruppe und Methoxy und t-Butoxy sind die bevorzugten Niederalkoxygruppen. Die Niederalkanoylgruppen sind die Acylradikale der niederen, bis 7 Kohlenstoffatome aufweisenden Fett-
45 säuren, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl usw., wobei Acetyl bevorzugt wird.
Die durch Rj dargestellte Amino(imino)methylgruppe ist der Rückstand des Guanidinoradikals der Formel
50
NH (-C-NH2).
Das Produkt der Formel I oder der bevorzugten Untergruppen kann gemäss verschiedenen Verfahren synthetisch hergestellt werden. Gemäss einem bevorzugten Verfahren 55 wird die Aminosäure der Formel
A B HIvf-CH-COR
, (HI)
60 worin A, B und R die vorstehend genannte Bedeutung haben und R Hydroxy bedeutet, mit einer Säure der Formel r
l
-N—R-
UV/
r-
<CI12>n
(ÇII )
2 rn
CII
*cooh
5
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worin Rx Acyl bedeutet und R2, R3, m und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, gemäss einem der bekannten Verfahren acyliert, in welchem die Säure IV vor ihrer Reaktion mit der Aminosäure III in ein aktiviertes Carbonsäurederivat, beispielsweise Mischanhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, aktiver Ester, Woodwardreagent K, N,N'-Carbonylbisimidazol, EEDQ N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydroquinolin usw., umgewandelt wird. Wenn R Nideralkoxy bedeutet, können dieses oder andere ähnliche Hälftekuppelverfahren verwendet werden, die von Houben-Weyl in Methoden der Organischen Chemie, Band XV, Teile 1 und 2,1974, beschrieben sind.
Wenn das erhaltene Produkt ein Ester ist und R beispielsweise t-Butoxy bedeutet, kann der Ester durch Spaltung mit Säuren, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, in die freie Carboxylgruppe (R = Hydroxy) umgewandelt werden. Umgekehrt kann die freie Säure gemäss bekannten Verfahren verestert werden.
Ausgangsmaterialien gemäss Formel IV, worin m 0 bedeutet, sind Derivate von Aminosäurecystein, das gemäss bekannten Verfahren erhalten werden kann.
Die Säuren der Formel IV, worin n 2, 3 oder 4 bedeutet, können, gemäss einem bevorzugten Verfahren, durch Eingabe einer Thiolsäure in die substituierte Acrylsäure der Formel
R,-N-R 1 I 2
'Y'Vr,
(v)
CH,,
£o2h synthetisch hergestellt werden. Letztere können durch Hy-drolye, beispielsweise mit 6N Chlorwasserstoffsäure, aus Methylenlactam der Formel
(al2»,n-
nh h2O
(vi)
c=ü
gemäss einem im J. Org. Chem. 39, 893,1974, beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin m 1 bedeutet, können durch die Umwandlung gemäss Curtius einer Säure der Formel coo h
(
ch2 a b
(vii)
r3-s- (CII2)m-CH-CO-N-Cn-CO-r .
erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin n 0 bedeutet, können gemäss einem bevorzugten Verfahren durch Verdrängung des Halogenderivats der Formel worin X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, durch die Thiolsäure R3-COSH erhalten werden. Die Disulfide der Formel I, worin R3 die Formel rrp2
-S- (CII0 ) -CH-CO-H-CH-COR io 2 n hat, können durch Oxydation der Verbindung der Formel
Rr"-R2
(cu-) a lì , 2 ru i I
(ix)
us- (chv) -cii-co-N-cii-am r,-n-r„
1 I 2
(™2>m x-CH-eo
(vin:
a b
I I
n—ch—co—r beispielsweise mit einer alkoholischen Lösung von Jod erhal-20 ten werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin Rj Amino(imino)methyl bedeutet, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin Rx oder R2 Wasserstoffbedeutet, mit einem guanylbildenden Reagens, bei-25 spielsweise Guanyl-3,5-dimethylpyrazolnitrat, S-Methyliso-thioharnstolf oder O-Methylisoharnstoff, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, die, wie vorerwähnt, in Formel I durch Sternchen angedeutet sind. Diese Verbindungen kom-30 men somit in diastereoisomerischen Formen oder in deren racemischen Mischungen vor, die alle Ausfuhrungsformen der erfindungsgemässen Verbindung sind. Sowohl das Race-mat als auch eines der Enantiomere, oder spiegelbildlicher Isomere, kann als Ausgangsmaterial für die vorstehend be-35 schriebenen Synthesen verwendet werden. Wenn das racemi-sche Ausgangsmaterial in der Synthese verwendet wird, können die im Produkt erhaltenen Stereoisomere durch herkömmliche Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Gewöhnlich wird das auf den Kohlen-40 stoff der Aminosäure bezogene L-Isomere bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, die gleichwohl Ausfuhrungsformen der erfindungsgemässen Verbindung sind. Beispiele für solche Salze sind durch Reaktion 45 mit gewissen anorganischen und organischen Säuren gebildete Säureadditionssalze wie Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochlorid und Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Borat, Phosphat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Acetat, Ascorbat, Succinat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Cyclohexan-50 sulfamatundToluolsulfonat.
Zur Bildung der Salze wird die freie Form des Produktes auf herkömmliche Weise mit einem oder mehreren Äquivalenten der geeigneten, das erwünschte Anion oder Kation herbeiführenden Säure oder Base in einem Lösungsmittel 55 oder einem Medium, in welchem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser in Reaktion gebracht und das Wasser wird durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisierung des Salzes mit einer unlöslichen Säure wie ein Kationumtauscherharz in der Wasserstofform, beispielsweise Polysyrolsulfon-60 säureharz «Dowex 50» gemäss Seite 256 des Laboratory Handbook of Chromatigraphic Methods von Mikes, Van Nostrand, 1961, durch Eluieren mit einem flüchtigen Puffer, beispielsweise mit Pyridinessigsäure und durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel kann die freie Form 65 erhalten und, erwünschtenfalls, andere Salze gebildet werden.
Die weiter unten folgenden Beispiele offenbaren weitere experimentelle Einzelheiten der Herstellung bevorzugter
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Ausführungsformen und dienen gleichzeitig als Modelle zur Herstellung weiterer Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung.
Die Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung hemmen die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und bewirken dadurch eine erwünschte Verminderung oder Milderung der angiotensinbezogenen Hypertonie, oder Blutdrucksteigerung. Die Wirkung des Enzyms Rennin an das Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, produziert Angiotensin I, das durch ein An-giotensinumwandlerenzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt wird. Dieses ist nun ein pressorisch wirksamer Stoff, der in verschiedenen Hypertonieformen in verschiedenen Säugetierarten, beispielsweise in Ratten, Hunden usw., als anomalieverursachender Wirkstoff auftritt. Die beschriebenen Verbindungen sind in der Umwandlungsfolge Angiotensinogen -► Angiotensin I -> Angiotensin II als Angiotensinumwandlerenzymhemmstoff wirksam und vermindern oder eliminieren dadurch die Bildung des pressorisch wirksamen Angiotensins II.
Die Hemmung des Angiotendinumwandlerenzyms durch die Verbindungen der Formel I kann mit gemäss Cushman und Cheung, s. Biochem. Pharmacol., 20,1937,1971, aus Kaninchenlungen isoliertem Angiotensinumwandlerenzym und mit einer gemäss E. O'Keefe, et al., Fédération Proc. 31, 511,1972 exzisierten glatten Muskelprobe in vitro gemessen werden. In dieser Probe haben sich die beschriebenen Verbindungen als die zusammenziehende Wirkung von Angiotensin I hochwirksam hemmende und jene von Bradykinin potenzierende Stoffe erwiesen.
Die Verabreichung einer Komposition, die eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen der Formel I oder physiologisch annehmbare Salze dieser Verbindungen enthält, an die hypertonische Saugtierart lindert oder vermindert die Hypertonie. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei oder vier geteilte tägliche Dosen von etwa 5-1000 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise etwa 10-500 mg pro kg pro Tag, sind geeignet, den Blutdruck zu vermindern. Die von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143,483,1973, beschriebenen Tiermodellversuche können dabei als nützliche Anleitung dienen.
Die Komposition wird vorzugsweise oral verabreicht, sie kann aber gleichwohl parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitonäal verabreicht werden.
Die beschriebenen Verbindungen können zur Senkung des Blutdruckes in Form von Tabletten, Kapseln oder Elixi-ren für orale Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichung verwendet werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder einer Mischung von Verbindungen der Formel der I oder eines ihrer physiologisch annehmbarer Salze können, gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis, mit einem physiologisch annehmbaren Vehikel, Träger, Excipient, Füllstoff, Präservierstoff, Stabilisator, Geschmackstoff usw., in Einzeldosenform vermengt werden. Der Wirkstoffanteil dieser Kompositionen oder Präparationen ist so gewählt, dass im angegebenen Bereich die erwünschte Dosierung erzielt wird.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen konkrete bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindung und des Verfahrens zu ihrer Herstellung. Alle Temperaturen sind in °C angeführt.
Beispiel 1
N-tert-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinyl-L-prolin tert-butylester
In eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 0,85 g L-Prolin tert-butylester und 0,67 Hydroxybenzotriazol in 10 ml
Methylenchlorid wurden, in dieser Reihenfolge, 1,03 g Di-cyclohexylcarbodiimid und 3,7 g N-tert-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cystein eingegeben. Nach 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während einer Nacht gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 10% Kaliumbisulfat, Wasser, gesättigtem Natriumcarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und in Vakuum bis zur Trockne konzentriert, wobei N-tert-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinyl-L-prolin tert-butylester in Ölform erhalten wurde. Rf=0,2 (Silicagel, Chloroform).
Beispiel 2 D-Cysteinyl-L-prolinacetat In eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 1,8 g N-tert-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinyl-L-prolin tert-butylester und 4,4 ml Anisol in 8 ml Dichloro-methan werden 6,0 g Trifluoromethansulfonsäure eingegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Mischung wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Das Dichloromethan wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2 x 200 ml Hexan trituriert. Die wässerige Phase wird an einer Kolonne von 200 ml Kationenaustauscherharz «Dowex 50» im Wasserstoffzyklus angebracht. Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen bis kein saures Material mehr eluiert wird. Das Eluieren des D-Cysteinyl-L-prolinacetats mit einem pH 6,5 Pyridin-Essigsäurepuffer ergibt eine Ausbeute von 0,66 g. Rf = 0,38 (Silicagel, Chloroform : Methanol : Essigsäure : Wasser).
Beispiel 3
N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin tert-butylester Durch Verwendung von N,S-Diacetyl-DL-cystein statt N-tert-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinim Verfahren des Beispiels 1 wird N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin tert-butylester erhalten. Rf=0,25 (Silicagel, Äthyl-acetat).
Beispiel 4 N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin 1,9 g N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin tert-butylester wird in einer Mischimg von 6 ml Anisol und 12 ml Difiuoro-essigsäure gelöst und die Mischung wird bei Raumtemperatur während einer Stunde stehenlassen. Die Lösungsmittel werden in Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Äthylacetat-Äther-Hexan gefällt, wobei 1,08 g bei 80-140 °C schmelzendes N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin erhalten werden.
Beispiel 5 N-Acetyl-DL-cystemyl-L-prolin 0,3 g N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin werden unter einer Argondecke in einer Mischung von 4 ml Wasser und 4 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehenlassen, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat und Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden zusam-mengefasst und in Vakuum bis zur Trockne konzentriert, wobei 0,1 g N-Acetyl-DL-cysteinyl-L-prolin erhalten werden. Rf=0,25 (Silicagel, Benzol:Essigsäure, 75 :25).
Beispiel 6
Methyl N-(p-methoxybenzyl)nipecotathydrochlorid Eine Mischung von 23 g Methylnipecotat, 24,3 g Kaliumcarbonat und 52 g p-Methoxybenzyltrichloracetat in 800 ml Toluol wird unter Stickstoff während 72 Stunden in Rückfluss behandelt. Die Mischung wird abgekühlt, das
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Toluol in Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die so erhaltene Lösung wird zunächst mit 400 ml wässerigem Kaliumcarbonat und dann mit 400 ml 10% Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und in Vakuum zu einem dickflüssigen braunen öl konzentriert. Das Triturieren dieses Öls mit Äthylacetat ergibt 30,7 g Methyl N-(p-methoxybenzyl)-nipecotathydrochlorid in Form eines weissen kristallinen Feststoffes. Rekristallisation aus Äthylacetat ergibt die bei 150-154 °C schmelzende analytische Probe.
Beispiel 7
1-(p-Methoxybenzyl)-3-methylen-2-piperidon Eine Lösung von 30,7 g Methyl N-(p-methoxyben-
zyl)nipecotathydrochlorid und 8,4 g Natriumhydroxid in 900 ml Methanol und 45 ml Wasser wird bei Raumtemperatur während 17 Stunden gerührt. Die Lösung wird in Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Toluol verdünnt und erneut unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. In den Rückstand werden 1 Liter Essigsäureanhydrid und 140 ml Triäthylamin eingegeben und die resultierende Lösung wird unter Rückfluss während 4 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Vakuum konzentriert. Das verbleibende Öl wird auf Silicagel mit 1 :1 Hexan:Äthylacetat als Eluant chromatographiert, wobei 16,9 g l-(p-Methoxybenzyl)-3-methylen-2-piperidonin Form eines chromatigraphisch reinen gelben Öls erhalten werden. Eine wahlweise Destillation des Öls ergibt bei 145-155 °C/0,5 mm siedendes, analytisch reines l-(p-Meth-oxybenzyl)-3-methylen-2-piperidon.
Beispiel 8 3-Methylen-2-piperidon Eine Lösung von 16,9 g l-(p-Methoxybenzyl)-3-methy-len-2-piperidon und 21,3 g Anisol in 400 ml Trifluoroessig-säure wird unter Stickstoff während 48 Stunden in Rückfluss behandelt. Die Lösung wird in Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf900 g Silicagel mit Äthylacetat als Eluant chromatigraphiert, wobei 6,5 g 3-Me-thylen-2-piperidon in Form eines kristallinen Feststoffes erhalten werden.
Beispiel 9
2-Methylen-5-aminopentansäurehydrochlorid
Eine Lösung von 2,6 g 3-Methylen-2-piperidon in 150 ml 6N Chlorwasserstoffsäure wird während 24 Stunden in Rückfluss behandelt. Die abgekühlte Lösung wird mit Chloroform extrahiert und die wässerige Schicht in Vakuum zu 3,8 g glasigem Schaum konzentriert. Der Schaum wird mit Methanol erwärmt, zwecks Entfernung einer kleinen Menge von unlöslichem Material durch Celit, ein zweiatomiges Erdenklärmittel, filtriert und das Filtrat wird in Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei 2,5 g 2-Methylen-5-amino-pentansäurehydrochlorid in Form eines braunen oder loh-farbenen Festkörpers erhalten werden. Rekristallisation aus Isopropanol ergibt die bei 130-144 °C schmelzende analytische Probe.
Beispiel 10
2-Methylen-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl) aminopentansäure In eine Lösung von 8,8 g 2-Methylen-5-aminopentan-säurehydrochlorid in 100 ml Wasser werden unter Rühren zunächst 6,36 g Magnesiumoxid und dann eine Lösung von 12,2 g p-Methoxybenzyloxycarbonylsäure in 100 ml Dioxan eingegeben und die resultierende Mischung wird bei Raum-
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temperato während zweier Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat mit 200 ml Äthylacetat verdünnt, zwei Äquivalente von «Dowex 50» Ionenaustauscherharz werden eingegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur während zwei Stunden gerührt. Das Harz wird dann ausfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Fil-tratschichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden dann getrocknet und in Vakuum konzentriert, wobei 18,2 g 2-Methylen-5-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl)aminopentansäure in Form eines mit der Zeit kristallisierenden bernsteinfarbigen Öls erhalten werden, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 11
2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)
aminopentansäure Eine Lösung von 53 Mol 2-Methylen-5-(p-methoxyben-zyloxycarbonyl)aminopentansäure in 50 ml Thiolessigsäure wird bei Raumtemperatur während 48 Stunden stehenlassen. Die Lösung wird in Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und an einer Silicagelkolonne von 700 g angebracht. Eluieren mit 5% Methanol in Chloroform ergibt 14,2 g 2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)aminopentansäure in Form eines Öls, dessen Behandlung mit einem Äquivalen von Di-cyclohexylamin in Äther gefolgt durch Rekristallisation aus Äthylacetat ergibt das entsprechende, bei 112-114 °C schmelzende Dicyclohexylaminsalz.
Beispiel 12
2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)
aminopentansäure N-hydroxysuccinimidester In eine Lösung von 3,7 g 2-Acetylthimethyl-5-(p-meth-oxybenzyloxycarbonyl)aminopentansäureund 1,21 gN-Hy-droxysuccinimid in 60 ml Dichloromethan werden bei 0-5 °C über 20 Minuten 2,16 g N,N'-Dicyclohexylcarbodi-imid unter Rühren eingegeben. Die resultierende Mischung wird während einer Nacht bei 0-5 °C gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird ausfiltriert, das Filtrat in Vakuum konzentriert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und durch eine Silicagelkolonne gewaschen, wobei 4,6 g 2-Acetylthimethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbo-nyl)aminopentansäure N-Hydroxysuccinimidester in Form eines Öls erhalten werden, das nach Triturieren mit Äther kristallisiert. Rekristallisation aus Äthylacetat-Hexan ergibt die bei 85-87 °C schmelzende analytische Probe.
Beispiel 13
l-([2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxy-carbonylamino)-pentanoyl])-L-prolin tert-butylester Bei Verwendung von 2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxy-benzyloxycarbonylamino)pentansäure statt N-tert-butyloxy-carbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cystein im Verfahren des Beispiels 1, wird l-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-metoxybenzyl-oxycarbonylamino)pentanoyl)-L-proiin tert-butylester erhalten.
Beispiel 14
l-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-prolintrifluoroacetat 2 g l-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbo-nylamino)pentanoyl)-L-prolin tert-butylester werden in einer Mischung von 15 ml Trifluoroessigsäure und 6 ml Anisol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Stunde gelagert. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Äthylacetat-Äther gefallt, wobei l-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-prolintrifluoroacetat erhalten wird.
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Beispiel 15
1-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-prolin
1 g l-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-prolin-trifluoroacetat wird in einer Mischung von 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak unter einer Argondek-ke gelöst. Die Lösung wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur gelagert, zu 5 ml konzentriert und an einer «Dowex 50» Ionenaustauscherharzkolonne im Wasserstoffzyklus angebracht. Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen und l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-prolin wird bei pH 6.5 mit einem Pyridin-Essigsäure-Puffer eluiert.
Beispiel 16
2-Methylen-4-methylaminobutansäurehydrochlorid
Bei Verwendung von l-Methyl-3-methylen-2-pyrrolidi-
non gemäss dem J. Org. Chem., 39, 893,1974, statt 3-Me-thylen-2-piperidon im Verfahren des Beispiels 9, wird 2-Me-thylen-4-methylaminobutansäurehydrochlorid erhalten.
Beispiel 17
2-Methylen-4-(N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-N-methylamino)butansäure
Bei Verwendung von 2-Methylen-4-methylaminobutan-säurehydrochlorid statt 2-Methylen-5-aminopentansäure-hydrochlorid im Verfahren des Beispiels 10, wird 2-Me-thylen-4-(N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-N-methyl-amino)butansäure erhalten.
Beispiel 18
2-AcetylthiomethyI-4-(N-p-methoxybenzyloxy-carbonyl-N-methylamino)butansäure
Bei Verwendung von 2-Methylen-4-(n-p-methoxybenzyl- ' oxycarbonyl-N-methylamino)butansäure statt 2-Methylen-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)pentansäure im Verfahren des Beispiels 11, wird 2-AcetylthiIethyl-4-(N-p-meth-oxybenzyloxycarbonyl-N-methylamino)butansäure erhalten.
Beispiel 19
1-(4-Amino-2-mercaptomethylbutanoyl)-L-prolin
Bei Verwendung von 2-Acetylthiomethyl-4-(N-p-meth-
oxybenzyloxycarbonyl-N-methylamino)butansäure statt N-tert-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinim Verfahren des Beispiels 1, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden 1 -(2-Acetylthiomethyl-4-(N-p-methoxybenzyloxy-carbonyl-N-methylamino)butanoyl)-L-prolin tert-butylester, l-(2-Acetylthiomethyl-4-aminobutanoyl)-L-prolintrifluoro-acetat und l-(4-Amino-2-mercaptomethylbutanoyl)-L-pro-lin erhalten.
Beispiel 20
2-Acetylthiomethyl-6-(N-methyl-N-acetylamino)
hexansäure
Bei Verwendung von 6-(N-Methyl-N-acetylamino)-2-me-thylenhexansäure statt 2-Methylen-5-(p-methoxybenzyloxy-carbonylamino)pentansäure im Verfahren des Beispiels 11, wird2-Acetylthiomethyl-6-(N-methyl-N-acetyl-amino)hexansäure erhalten.
Beispiel 21
l-([2'Mercaptomethyl-6-(N-methyl-N-acetylamino] hexanoyl)-L-proline
Bei Verwendung von 2-Acetylthiomethyl-6-(N-methyl-N-acetylamino)hexansäure statt N-tert-butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cystein im Verfahren des Beispiels 1, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden l-(2-Acetylthiome-thyl-6-(N-methyl-N-acetylamino)-hexanoyl)-L-prolin tert-butylester, 1 -(2-Acetylthiomethyl-6-(N-methyl-N-acetyl-
amino)hexanoyl)-L-prolin und l-(2-Mercaptomethyl-6-(N-methyl-N-acetylamino)hexanoyl)-L-prolin erhalten.
Beispiel 22
l-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-prolin Eine Lösung von 2,3 g l-(5-Amino-2-mercaptomethyl-pentanoyl)-L-prolin, 2,41 g Guanyl-3,5-dimethylpyrazol-nitrat und 3,36 ml Triäthylamin in 20 ml Dimethylformamid wird unter einer Argondecke bei Raumtemperatur während 16 Stunden gelagert. Die Lösungsmittel werden in Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 10 ml 0,1N Chlorwasserstoffsäure gelöst und 500 mg Zinkstaub werden eingegeben. Die Suspension wird bei Raumtemperatur während zwei Stunden gerührt. Nach Filtrieren wird das Filtrat an einer «Dowex 50» Ionenaustauscherharzkolonne im Wasserstoffzyklus angebracht. Die Kolonne wird zunächst mit Wasser gewaschen, bis keine Säure mehr eluiert wird, und dann bei pH 6.5 mit einem Pyridin-Acetat-Puffer eluiert, wobei l-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-prolin erhalten wird.
Beispiel 23
N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)glycin Bei Verwendung von Glycin tert-butylester statt Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden N-(2-acetylthimethyl-5-(p-meth-oxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)glycin tert-butylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)glycin und N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)glycin erhalten.
Beispiel 24
N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-leucin Bei Verwendimg von L-Leucin tert-butylester statt Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden N-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-L-leucin tert-butylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-leu-cin und N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl(-L-leucin erhalten.
Beispiel 25
N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-phenylalanin
Bei Verwendung von L-Phenylalanin tert-butylester statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden N-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxy-benzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-L-phenyl-alanin tert-butylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-amino-pentanoyl)-L-phenylalanin und N-(5-Amino-2-mercaptome-thylpentanoyl)-L-phenyla!anin erhalten.
Beispiel 26
N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-serin Bei Verwendung von O-tert-Butyl L-serin tert-butylester statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden N-(2-Acetylthio-methyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-O-tert-butyl L-serin tert-butylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-serin und N-(5-Amino-2-mercaptome-thylpentanoyl)-L-serin erhalten.
Beispiel 27
l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin
Bei Verwendung von 4-Hydroxy-L-prolin p-methoxy-benzylester statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des
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Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden l-(2-Acetylthimethyl-5-(p-methoxybenzyloxacarbonyl-amino)pentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin p-methoxybenzyl-ester, 1 -(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin und l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin erhalten.
Beispiel 28
l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)pipecolsäure Bei Verwendung von Pipecolsäure tert-butylester, der aus Pipecolsäure gemäss dem anhand der Synthese des L-Prolin tert-butylesters beschriebenen Verfahrens erhalten wurde, statt L- Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden l-(2-Acetyl-thiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)penta-noyl)pipecolsäure tert-butylester, l-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)pipecolsäure und l-(5-Amino-2-mercapto-methylpentanoyl)pipecolsäure erhalten.
Beispiel 29
Na-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxy-carbonylamino)pentanoyl)-L-arginin Eine Lösung von 4,6 g 2-Acetylthiomethyl-5-(p-meth-oxybenzyloxycarbonylamino)pentansäureN-hydroxysiccin-imidester in 15 ml Äthanol wird in eine Lösung von 1,47 g L-Arginin in einer Mischung von 15 ml Wasser und 1,68 g Natriumbicarbonat gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 8 Stunden gerührt, auf pH 3 versäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wird an einer 100 ml «Dowex 50» lonenaustauscherharzkolonne im Wasserstoffzyklus angebracht. Die Kolonne wird zunächst mit Wasser gewaschen, bis kein saures Material mehr eluiert wird, und dann bei pH 6.5 mit einem Pyridin-Acetat-Puffer eluiert, wobei Na-(2-Acetylthimethyl-5-(p-methoxybenzyl-oxycarbonylamino)pentanoyl)-L-arginin erhalten wird.
Beispiel 30
Na-(2-Acetylthimethyl-5-aminopentanoyl)-L-arginintrifluoroacetat Eine Lösung von 1 g Na-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-meth-oxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-L-arginin in 10 ml Trifluoroacetat wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten gelagert und dann in Vakuum bis zur Trockne konzentriert, wobei Na-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-arginintrifluoroacetat erhalten wird.
Beispiel 31
Na-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-arginin 2 g Na-(2-Acetylthimethyl-5-aminopentanoyl)-L-arginin-trifluoroacetat werden in einer Mischung von 25 ml Wasser und 25 ml konzentriertem Ammoniak gelöst und die Lösung wird bei Raumtemperatur während 20 Minuten gelagert. Die Lösung wird dann in Vakuum zu etwa 5 ml konzentriert und auf eine 50 ml «Dowex 50» lonenaustauscherharzkolonne im Wasserstoffzyklus angebracht. Nach Waschen mit Wasser wird die Kolonne bei pH 6.5 mit einem Pyridin-Acetat-Puffer eluiert, wobei Na-(5-Amino-2-mercapto-methylpentanoyl)-L-arginin erhalten wird.
Beispiel 32
Na-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxy-carbonylamino)pentanoyl)-NE-tert-butyloxycarbonyl-L-lysin tert-butylester Bei Verwendung von NMert-butyloxycarbonyl lysin tert-butylester statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des
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Beispiels 13, wirdNa-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxy-benzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-NE-tert-butyloxy-carbonyl-L-lysin tert-butylester erhalten.
Beispiel 33
Na-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-lysin trifluoroacetat Eine Lösung von 1 g Na-(2-Acetylthimethyl-5-(p-meth-oxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-Ne-tert-butyloxy-carbonyl-L-lysin tert-butylester in 5 ml Trifluoroessigsäure wird bei Raumtemperatur während einer Stunde gelagert und dann in Vakuum bis zur Trockne konzentriert, wobei Na-(2-Acetylthimethyl-5-aminopentanoyl)-L-lysin trifluoroacetat erhalten wird.
Beispiel 34
Na-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-lysin Bei Verwendung von Na-(2-Acetylthiomethyl-5-amino-pentanoyl)-L-lysin trifluoroacetat statt Na-(2-Acetylthiome-thyl-5-aminopentanoyl)-L-arginin im Verfahren des Beispiels 31, wirdNa-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-lysin erhalten.
Beispiel 35
Na-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-
L-histidin
Bei Verwendung von L-Histidin statt L-Arginin im Verfahren des Beispiels 29, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 30 und 31, werden Na-(2-Acetylthimethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)pentanoyl)-L-histidin, Na-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-histidin und N°-(5-Amino-2-mercapto-methylpentanoyl)-L-histidin erhalten.
Beispiel 36
N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-methionin Bei Verwendung von L-Methionindiphenylmethylester statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden N-(2-Acetylthiome-thyl-5-(p-methoxybenzylcarbonylamino)pentanoyl)-L-methionindiphenylmethylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-methionin und N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-methionin erhalten.
Beispiel 37
N-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxy-carbonylamino)pentanoyl)-L-tryptophanmethylester Eine Lösung von 2,5 g L-Tryptophanmethylesterhydro-chlorid, 4,5 g 2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxy-carbonylamino)pentansäure N-hydroxysuccinimidester und 1,35 g Hydroxybenzotriazol in einer Mischung von 20 ml Dimethylformamid und 1,6 ml Triäthylamin wird bei Raumtemperatur während einer Nacht gelagert. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und neutral gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne konzentriert, wobei N-(2-Acetylthimethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)pentanoyl)-L-tryptophanmethylester erhalten wird.
Beispiel 38
N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-tryptophanmethylestertrifluoroacetat 1 g N-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxy-carbonylamino)pentanoyl)-L-tryptophanmethylester wird in 10 ml Trifluoroessigsäure gelöst, die Lösung wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten gelagert und dann in Va9
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Beispiel 39
N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-tryptophan
In eine Lösung von 3 g N-(2-Acetylthimethyl-5-amino-pentanoyl)-L-tryptophanmethylestertrifluoroacetat in 60 ml Methanol werden 60 ml N Natriumhydroxid eingegeben. Nach 3 Stunden wird die Lösung an einer «Dowex 50» lonenaustauscherharzkolonne im Wasserstoffzyklus angebracht. Nach Waschen mit Wasser wird die Kolonne bei pH 6.5 mit einem Pyridin-Essigsäure-Pulfer eluiert, wobei N-(5-Ammo-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-tryptophan erhalten wird.
Beispiel 40
N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-glutamin Bei Verwendung von L-Glutamin tert-butylester statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden N-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-L-glutamin tert-butylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-glutamin und N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-glutamin erhalten.
Beispiel 41
N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-asparaginsäure Bei Verwendung von L-Asparaginsäure die tert-butylester statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 13, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss den Verfahren der Beispiele 14 und 15, werden N-(2-Acetylthio-methyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-L-asparagin die tert-butylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-asparaginsäure und N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-asparaginsäure erhalten.
Beispiel 42 D-Cysteinyl-L-alanin Bei Verwendung von L-Alanin tert-butylester statt L-prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 1, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss dem Verfahren des Beispiels 2, wird D-Cysteinyl-L-alanin erhalten.
Beispiel 43 D-Cysteinyl-L-phenylglycin Bei Verwendung von L-Phenylglycin tert-butylester, der aus L-Phenylglycin gemäss dem anhand des L-Prolin tert-butylester beschriebenen Verfahrens erhalten wurde, statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 1, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss dem Verfahren des Beispiels 2, wird D-Cysteinyl-L-phenylglycin erhalten.
Beispiel 44 D-Cysteinyl-L-threonin Bei Verwendung von O-tert-butyl-L-threonin tert-Butyl-ester statt L-Prolin tert-butylester im Verfahren des Beispiels 1, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss dem Verfahren des Beispiels 2, wird D-Cysteinyl-L-threonin erhalten.
Beispiel 45
N-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-phenylalanin Bei Verwendung von N-(5-Amiiio-2-mercaptomethyl-pentanoyl)-L-phenylalanin statt l(5-Amino-2-mercaptome-
thylpentanoyl)-L-prolin im Verfahren des Beispiels 22, wird N-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-phenyl-alanin erhalten.
Beispiel 46
N-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-leucin
Bei Verwendung von N-(5-Ammo-2-mercaptomethyl-pentanoyl)-L-leucin statt l-(5-Amino-2-mercaptomethyl-pentanoyl)-L-prolin im Verfahren des Beispiels 22, wird N-(5-guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-leucin erhalten.
Beispiel 47
3-Acetylthio-2-methoxycarbonylmethylpropansäure Eine Mischung von 12,5 g Thiolessigsäure und 17,1 g 3-Methoxycarbonyl-2-methylenpropansäure wird am Dampfbad während zwei Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 125 ml Äthylacetat gelöst und 35 ml Dicyclohexylamin werden eingegeben. Die Kristalle werden filtriert, getrocknet und aus Äthylacetat rekristallisiert, wobei 37,8 g bei 120-121 °C schmelzendes Dicyclohexylammoniumsalz von 3-Acetylthio-2-metoxycarbonylmethylpropansäure erhalten werden. Dieses Dicyclohexylammoniumsalz wird durch Verteilung zwischen Äthylacetat und 10% wässeriges Kaliumbisulfat in die freie 3-Acetylthio-2-methoxycarbonylmethyl-propansäure umgewandelt.
Beispiel 48
l-(3-(Acetylthio)-2-methoxycarbonylmethylpropanoyl)-
L-prolin tert-butylester In eine Lösung von 1,17 g L-Prolin tert-butylester und 1,35 g 3-Hydroxybenzotriazol in 15 ml Dichloromethan werden 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid und 2,2 g 3-Acetylthio-2-methoxycarbonylmethylpropansäure eingegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das gebildete Präzipitat ausfiltriert, das Filtrat wird neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne konzentriert, wobei 3,7 g l-(3-(Acetylthio)-2-methoxycarbonylmethylpropanoyl)-L-prolin tert-butylester erhalten werden. Rf=0,8 (Silicatgel, Äthylacetat).
Beispiel 49
l-(3-(Acetylthio)-2-carboxymethylpropanoyl)-L-prolin tert-butylester In eine Lösung von 3,7 g l-(3-Acetylthio)-2-methoxy-carbonylmethylpropanoyl)-L-prolin tert-butylester in 60 ml Methanol werden 40 ml N Natriumhydroxid eingegeben. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Lösung wird versäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Äthylacetatschicht wird getrocknet und in Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in einer 3 : 1 Mischung von Pyridin und Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Nacht gelagert. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und mit 10% Kaliumbisulfat gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und in Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei l-(3-(Acetylthio)-2-carboxy-methylpropanoyl)-L-prolin tert-butylester erhalten wird.
Beispiel 50
l-(3-(Acetylthio)-2-tert-butyloxycarbonylamino-methylpropanoyl)-L-prolin tert-butylester In eine Lösung von 3,6 g l-(3-(Acetylthio)-2-carboxy-methylpropanoyl)-L-prolin tert-butylester in 60 ml tert-Bu-tanol werden 1,4 ml Triäthylamin und 2,75 g Diphenyl-
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phosphorylazid eingegeben. Die Mischung wird während 22 Stunden in Rückfluss behandelt und dann in Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird neutral gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und in Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei l-(3-(Acetylthio)-2-tert-butyloxy-carbonaylaminomethylpropanoyl)-L-prolin tert-butylester erhalten wird.
Beispiel 51
l-(3-Acetylthio-2-aminomethylpropanoyl)-L-prolin 1,5 g l-(3-(Acetylthio)-2-tert-butyloxycarbonylamino-methylpropanoyl)-L-prolin tert-butylester werden in einer Mischung von 6 ml Anisol und 12 ml Trifluoroessigsäure gelöst und die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Stunde gelagert. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässerige Phase wird zweimal mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet, wobei l-(3-Acetylthio-2-aminomethylpropanoyl)-L-prolin erhalten wird.
Beispiel 52
l-(2-Aminomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin Bei Verwendung von l-(3-Acetylthio-2-aminomethylpro-panoyl)-L-prolin statt l-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopenta-noyl)-L-prolintrifluoroacetat im Verfahren des Beispiels 15, wird l-(2-Aminomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin erhalten.
Beispiel 53
l-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl) pipecolsäure
Bei Verwendung von l-(5-Amino-2-mercaptomethylpen-tanoyl)-pipecolsäure statt l-(5-Amino-2-mercaptomethyl-pentanoyl)-L-prolin im Verfahren des Beispiels 22, wird 1-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)pipecolsäure erhalten.
Beispiel 54
l-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin Bei Verwendung von l-(5-Amino-2-mercaptomethyl-pentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin statt l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-prolin im Verfahren des Beispiels 22, wird l-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpenta-noyl)-4-hydroxy-L-prolin erhalten.
Beispiel 55 1,1 '-Dithiobis-(2-D-amino-3-propanoyl)-bis-L-prolin
Eine alkoholische Lösung von Jod wird tropfenweise in eine Lösung von 1 g D-Cystein-L-prolin in 10 ml Wasser gegeben, während das pH durch sorgfaltige Eingabe von N
11 632 991
Natriumhydroxyd zwischen 5 und 7 gehalten wird. Wenn eine stabile gelbe Farbe erhalten wird, wird die Lösung an einer «Dowex 50» lonenaustauscherharzkolonne in dem Wasserstoffzyklus angebracht. Nach Waschen mit Wasser s wird die Kolonne bei pH 6.5 mit einem Pyridin-Puffer eluiert, wobei l,r-Dithiobis-(2-D-amino-3-propanoyl)-bis-L-prolin erhalten wird.
Beispiel 56
io 1 -(2-Mercaptomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)-pentanoyl)-L-prolin Bei Verwendung von l-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-meth-oxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-L-prolin statt N,S-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-proIin im Verfahren des Beispiels 5, i5 wird l-(2-Mercaptomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)pentanoyl)-L-prolin erhalten.
Beispiel 57
1,1 '-Dithiobis-(2-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-2o aminopropyl)-3-propanoyl)-bis-L-prolin
Bei Verwendung von l-(2-Mercaptomethyl-5-(p-meth-oxybenzyloxycarbonylamino)pentanoyl)-L-prolin statt D-Casteinyl-L-prolin im Verfahren des Beispiels 55, wird 1,1'-Dithiobis-(2-(p-methoxybenzyloxycarbonylaminopropyl)-3-25 propanoyl)-bis-L-prolin erhalten.
Beispiel 58
1,1 '-Dithiobis-(2-aminopropyl-3-propanoyI)-bis-L-prolin
30 Bei Verwendung von 1,1 '-Dithiobis-(2-(p-methoxy-benzyloxycarbonylaminopropyl)-3-propanoyl)-bis-L-prolin statt Na-(2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzylcarbonyl-amino)pentanoyl)-L-arginin im Verfahren des Beispiels 30, wird 1,1 '-Dithiobis-(2-aminopropyl-3-propanoyl)-bis-L-pro-35 lin erhalten.
Beispiel 59
1,1 '-Dithiobis-(2-aminopropyl-3-propanoyl)-bis-L-leucin
Bei Verwendung von N-(5-Amino-2-mercaptomethyl-40 pentanoyl)-L-leucin statt D-Cystein-L-prolin, im Verfahren des Beispiels 55, wird l,l'-Dithiobis-(2-aminopropyl-3-propanoyl)-bis-L-leucin erhalten.
Beispiel 60
45 L-Cysteinyl-L-prolinacetat
Bei Verwendung von N-tert-butyloxycarbonyl-S-p-meth-oxybenzyl-L-cystein statt N-tert-butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cystein im Verfahren des Beispiels 1, und bei Weiterbehandlung des Produktes gemäss dem Verfahren so des Beispiels 2, werden N-tert-Butyloxycarbonayl-S-p-meth-oxybenzyl-L-cysteinyl-L-prolin tert-butylester und L-Cy-steinyl-L-prolinacetat erhalten.

Claims (2)

632991 2
1 I 2
^"2>m ch
A B
I |
-co—n—ch—co—r hat, A Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl, B Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyphenylniederalkyl, Aminonieder-alkyl, Guanidinoniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, Indolyl-niederalkyl, Mercaptoniederalkyl, Niederalkylthionieder-alkyl, Carbamoylniederalkyl oder Carboxyniederalkyl bedeuten, oder A und B eine solche Bedeutung haben, dass sie zusammen eine (CH2)P-Brücke bilden, die den Stickstoff und den Kohlenstoff, mit welchen sie verbunden ist, zu einem nichtsubstituierten oder hydroxysubstituierten Ring von 5 oder 6 Atomen vervollständigt, m 0,1,2,3 oder 4, n 0 oder 1 bedeuten, wobei mindestens eines von m und n nicht 0 bedeutet, vorausgesetzt dass, wenn m 0 bedeutet, A und B eine solche Bedeutung haben, dass sie zusammen eine (CH2)P-Brücke bilden, die den Stickstoff und den Kohlenstoff, mit welchen sie verbunden ist, zu einem nichtsubstituierten oder hydroxysubstituierten Ring von 5 oder 6 Atomen vervollständigt, und p 3 oder 4 bedeutet, das den Verfahrensschritt umfasst, dass eine Aminosäure der Formel
A Ü
IiN—CH—COR -
25 worin A, B und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einer Säure der Formel
R
30
M
N— R,
R
3 S (CH )
1. mei r, —n—r~ 1 , 2
Oli
r3—s— (cri ) -
2 n und ihrer Salze, wobei R Hydroxy oder Niederalkoxy, Rj Niederalkanoyl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl-
A B
I |
-CO—N—CU—CO—R
niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl bedeuten oder R3 die Formel
-s— (ch2)
n
R N R_
1. Verbindung der Formel
PATENTANSPRÜCHE
Rl-N-R.
(CH ) A
I 2 m
î
R —s— (CU ) Cil CO N CU—CO—R
3 2 n und ihre Salze, wobei R Hydroxy oder Niederalkoxy, Rx serstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl bedeuten oder R3 die For-
WasserstofF, Niederalkanoyl oder Amino(imino)methyl, R2 mei Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl, R3 Was-
Rn —N—R2
M
(CH,) A B
.2 m I I
— S— (CH0 ) CH CO—N—CH—CO—R
2 n hat, A Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl, B nichtsubstituierten oder hydroxysubstituierten Ring von 5 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenylnideralkyl, Hy- oder 6 Atomen vervollständigt, m 0,1,2,3 oder 4 und n 0 droxyniederalkyl, Hydroxyphenylnideralkyl, Aminonieder- oder 1 bedeuten, wobei mindestens eines von m und n nicht alkyl, Guanidinoniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, Indolyl- 25 0 bedeutet, vorausgesetzt dass, wenn m 0 bedeutet, A und B niederalkyl, Mercaptoniederalkyl, Niederalkylthionieder- eine solche Bedeutung haben, dass sie zusammen eine alkyl, Carbamoylniederalkyl oder Carboxyniederalkyl be- (CH2)P-Brücke bilden, die den Stickstoff und den Kohlendeuten, oder A und B eine solche Bedeutung haben, dass sie stoff, mit welchen sie verbunden ist, zu einem nichtsub-zusammen eine (CH2)P-Brücke bilden, die den Stickstoff und stituierten oder hydroxylsubstituierten Ring von 5 oder 6 den Kohlenstoff, mit welchen sie verbunden ist, zu einem 30 Atomen vervollständigt, und p 3 oder 4 bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
R, —N—R0
l
(CII )
I 2 m
R3—S— (CI12)n CI1 CO—N CH—CO—R
und ihre Salze, wobei R, Rl5 R2, R3, m und n die in An- 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und B eine sol-
spruch 1 genannte Bedeutung haben. che Bedeutung haben, dass sie zusammen die (CH2)4-Brücke
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Formel bilden, die einen sechsgliedrigen Ring vervollständigt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Hydroxy, Rx
AB 45 Wasserstoff, Niederalkanoyl oder Amino(imino)methyl, R2
I I Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkylen, R3 Was-
-N-CH-CO-R das Radikal von Glycin, Alanin, Leucin, serstoff, Niederalkanoyl oder Benzoyl, A Wasserstoff, B
Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Niederalkyl, Guanidinoniederalkylen, Aminoniederalkylen
Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glut- oder Phenylniederalkylen, m 3 oder 4 und n 0 oder 1 be-
aminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylglycin, Trypto- 50 deuten.
phan oder N-Methylphenylalanin bedeutet. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 die Formel
Rl"~?_R2
(Cll9)m A B
I II
—s— (cu2)n CH—"—co—N—cil—cn—R
hat. 11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Hydroxy, Rj,
7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, Rl5 R2, R3, m 60 R2 und R3 jeweils Wasserstoff, m 0 und n 1 bedeuten.
und n die in Anspruch 5 genannte Bedeutung haben. 12. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Hydroxy, Rls
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Hydroxy be- R2 und R3 Wasserstoff, m 3 und n 1 bedeuten.
deutet. 13. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Hydroxy, R2
9. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Hydroxy be- un<* R3 Jeweils Wasserstoff, R, Amino(imino)methyl, m 3 (jeutet 65 und n 1 bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 6, worin R Hydroxy, Rx
10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Hydroxy und und R2 jeweils Wasserstoff, m jeweils 0 und n jeweils 1 be-Rj, R2 und R3 jeweils Wasserstoff bedeuten. deuten.
3
632 991
15. D-Cysteinyl-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-
2 n
(CH ) | in
CH
COOII
worin Ri Niederalkanoyl bedeutet und R2, R3, m sowie n die vorstehend genannte Bedeutung haben, acyliert wird, wobei diese Säure vor ihrer Reaktion mit der Aminosäure in ein aktiviertes Carbonsäurederivat umgewandelt wird.
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SE (1) SE445352B (de)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
LU78804A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
GR73585B (de) * 1978-09-11 1984-03-26 Univ Miami
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
US4297275A (en) * 1979-06-25 1981-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Inhibitors of mammalian collagenase
JPS5629403U (de) * 1979-08-13 1981-03-20
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4342691A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342689A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342690A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
GB2076809B (en) * 1980-05-30 1984-03-14 Squibb & Sons Inc N-substituted mercapto propionamides
US4629787A (en) * 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4313948A (en) * 1980-11-20 1982-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4402969A (en) * 1981-03-23 1983-09-06 Merck & Co., Inc. Antihypertensive proline derivatives
US4356118A (en) * 1981-06-02 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Tryptophan derivatives
US4587238A (en) * 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
US4377701A (en) * 1981-09-21 1983-03-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
US4435329A (en) 1981-10-16 1984-03-06 American Cyanamid Company Substituted N-(ω-aroylpropionyl) derivatives of α-amino acids and esters thereof
IT1140394B (it) * 1981-12-23 1986-09-24 Maggioni Farma Dipeptidi contenenti un residuo di metionina ad attivita' epatoprotettrice
US4866087A (en) * 1982-01-21 1989-09-12 Merck & Co., Inc. Carboxyalkyl urea compounds and derivatives thereof useful as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensives
US4555503A (en) * 1982-05-05 1985-11-26 Merck & Co., Inc. N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
US4442038A (en) * 1982-09-17 1984-04-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Converting enzyme inhibitors
US4634716A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents
US4472384A (en) * 1983-06-15 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive composition
US4617301A (en) * 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4558037A (en) * 1984-06-04 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Cardiovascular composition
US4585757A (en) * 1984-07-27 1986-04-29 Texas Tech University Health Sciences Center Hypotensive active peptides
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US4765980A (en) * 1986-04-28 1988-08-23 International Minerals & Chemical Corp. Stabilized porcine growth hormone
DE3889726T2 (de) * 1987-03-17 1994-10-13 Res Corp Technologies Inc Synthetische inhibitoren von säugetier-collagenase.
US5686422A (en) * 1987-03-17 1997-11-11 Research Corporation Technologies, Inc. Synthetic inhibitors of mammalian collagenase
US5401880A (en) * 1987-06-04 1995-03-28 Oculon Corporation Chemical prevention or reversal of cataract by phase separation inhibitors
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
FR2664269B1 (fr) * 1990-07-05 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
TW197945B (de) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
US5106982A (en) * 1990-12-10 1992-04-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Piperidinyl carbonyl derivatives
HUT77282A (hu) 1994-10-05 1998-03-30 Darwin Discovery Limited Peptidvegyületek és gyógyászati alkalmazásuk metalloproteáz inhibitorokként
US5662991A (en) † 1994-12-23 1997-09-02 Gentex Corporation Laminated biocidal fabric
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
AR023819A1 (es) 1999-05-03 2002-09-04 Astrazeneca Ab FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION
US20060135480A1 (en) 2002-12-03 2006-06-22 Enobia Pharma Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex
US7589233B2 (en) * 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
DE102005054700B4 (de) * 2005-11-16 2009-01-08 Imtm Gmbh Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US8466187B2 (en) 2007-09-18 2013-06-18 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US10646508B1 (en) 2007-09-18 2020-05-12 Thermolife International, Llc Method of safely administering nitrate dietary supplements and compositions
US7777074B2 (en) 2007-09-18 2010-08-17 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US10435356B1 (en) 2007-09-18 2019-10-08 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US10426750B1 (en) 2007-09-18 2019-10-01 Thermolife International, Llc Amino acid supplement formulations
US8569368B2 (en) 2007-09-18 2013-10-29 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8569369B2 (en) 2007-09-18 2013-10-29 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8455531B2 (en) 2007-09-18 2013-06-04 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US9849276B2 (en) 2011-07-12 2017-12-26 Pursuit Vascular, Inc. Method of delivering antimicrobial to a catheter
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
WO2012142474A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Thermolife International, Llc N-acetyl beta alanine methods of use
JP6822978B2 (ja) 2015-05-08 2021-01-27 アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド 治療薬のエミッタを受け入れるように構成された医療用コネクタ
DK3525865T3 (da) 2016-10-14 2022-10-24 Icu Medical Inc Desinficerende hætter til medicinsk konnektorer
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
EP3883638A1 (de) 2018-11-21 2021-09-29 ICU Medical, Inc. Antimikrobielle vorrichtung mit einer kappe mit ring und einsatz
US11865139B2 (en) 2020-11-12 2024-01-09 Thermolife International, Llc Method of treating migraines and headaches
WO2022125474A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799918A (en) * 1972-04-26 1974-03-26 Searle & Co Alkyl esters of alpha-aspartyl alpha-alkyl aliphatic amino acid dipeptides
US3959519A (en) * 1972-05-09 1976-05-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fortification of food materials with a methionine source
CA1009252A (en) * 1972-10-03 1977-04-26 Santen Pharmaceutical Co. N-(mercaptoacyl) aminoacids
US3857951A (en) * 1973-09-14 1974-12-31 Cassenne Lab Sa Use of 2-mercaptopropionylglycine and its alkali metal salts in treating respiratory diseases
JPS5124490A (en) * 1974-08-23 1976-02-27 Komatsu Mfg Co Ltd Shirinda nyoru ichigime sochi
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4064235A (en) * 1975-08-21 1977-12-20 Eisai Co., Ltd. Dopamine derivative compounds, preparation thereof and medicine containing same
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4105789A (en) * 1976-05-10 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkylacylamino acids
US4024286A (en) * 1976-05-17 1977-05-17 Miles Laboratories, Inc. Fortification of foodstuffs with C-terminal amino acid substituted methionine dipeptides
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BE862944A (fr) 1978-05-16
FR2377374B1 (de) 1981-06-19
SE445352B (sv) 1986-06-16
US4154960A (en) 1979-05-15
HU180529B (en) 1983-03-28
DE2801911A1 (de) 1978-07-20
US4156786A (en) 1979-05-29
GB1600461A (en) 1981-10-14
JPS6126781B2 (de) 1986-06-21
US4154946A (en) 1979-05-15
DK149594B (da) 1986-08-04
NO150397B (no) 1984-07-02
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AU3244078A (en) 1980-02-21
US4129571A (en) 1978-12-12
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US4113715A (en) 1978-09-12
CA1132136A (en) 1982-09-21
US4146611A (en) 1979-03-27
DK149594C (da) 1987-03-16
DE2801911C2 (de) 1991-03-21
SE7800503L (sv) 1978-07-17
IE780094L (en) 1978-07-17
AU518282B2 (en) 1981-09-24
IE46364B1 (en) 1983-05-18

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