HU180529B - Process for producing cysteinyl-l-proline - Google Patents

Process for producing cysteinyl-l-proline Download PDF

Info

Publication number
HU180529B
HU180529B HU78SU964A HUSU000964A HU180529B HU 180529 B HU180529 B HU 180529B HU 78SU964 A HU78SU964 A HU 78SU964A HU SU000964 A HUSU000964 A HU SU000964A HU 180529 B HU180529 B HU 180529B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
proline
formula
cysteinyl
alkanoyl
Prior art date
Application number
HU78SU964A
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel A Ondetti
Michael E Condon
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU180529B publication Critical patent/HU180529B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I. általános képletű új szubsztituált ciszteinil-L-prolin dipeptid és savaddíciós sói előállítására; az I. általános képletben
R hidroxilcsoportot vagy 1—4 szénatomos al- 5 koxicsoportot;
Rt hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot és
R2 hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.
A csillag aszimmetrikus szénatomot jelöl.
Az arginin vazopresszinnel rokon szerkezetű peptideket ismertet a J. Chem. Soc. 1965, (5) 6806—6813 közlemény; többek között leírják az
S-benzil-ti om etiLL-ci szteinil-L-pr olin-m etilésztert. Ciszteinből származó dipeptidekre vonatkozik a J. Org. Chem. 35, 1970. április 3-i száma.
Az I. általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik angiotenzin okozta magas vérnyomás kezelésére használhatók.
Az I. általános képletü szubsztituált ciszteinilL-prolint úgy állítjuk elő, hogy egy II. általános képletü L-prolint — R a fenti jelentésű — egy III. általános képletü szubsztituált cisztein — ebben a képletben Rí’ legfeljebb 4 szénatomos al- 25 kanoilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot és R2’ legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkoxibenzilcsoportot jelent — karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd a je- 30 lenlevő alkoxi-karbonilcsoportot és/vagy az alkoxi-henzilcsoportot, és adott esetben az alkanoilcsoportot, illetve az R 1—4 szénatomos alkoxicsoportot savval, illetve lúggal reagáltatva eltávolítjuk._
A IV. általános képletü vegyületet a III. általános képletü vegyülettel való reagáltatás előtt valamilyen aktivált karbonsav-származékká alakítjuk, például vegyes aníhidriddé, szimmetrikus 10 anhidriddé, savkloriddá, aktív észterré, vagy Woodward-K reagenst, N,N’-karbonil-bisz-imidazolt, EEDQ-t (N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin) vagy hasonló reagenst használunk. [Ilyen módszerekre vonatkozólag lásd a Houben 15 — Weyl: Methoden dér organischen Chemie, XV. kötet, 1. és 2. rész (1974).]
Ha a kapott termék valamilyen észter, például R jelentése terc-butoxi-csoport, akkor az észter szabad karbonsavvá alakítható (R jelentése hid20 roxilcsoport) savakkal, például trifluor-ecetsavval.
Az I. általános képletü vegyületek az L-konfigurációjú prolin mellett egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A vegyületek e szerint Dvagy L-diasztereoizomer formákban vagy ezek racém DL-elegyében léteznek. Az előbb leírt eljárásban a racemátot vagy az enantiomerek egyikét használhatjuk kiindulási anyagként. Ha a racém kiindulási anyagot használjuk, akkor a kapott sztereoizomerek szokásos kromatográ180 529 1
180 529 fiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét.
Az I. általános képletü vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ilyen sók például á hidrogén-halogenidek (főként hidroklorid és hidrobromid), szulfát, nitrát, borát, foszfát, oxalát, tartarát, maleát, citrát, acetát, aszkorbát, szukcinát, benzol-szulfonát, metán-szulfonát, oiklohexán-szulfamát és toluol-szulfonát.
A sókat a szokásos módon képezzük az I. általános képletü vegyületet egy vagy több egyenérték megfelelő savval reagáltatva olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben, és a vizet fagyasztva szárítással eltávolítjuk.
_Ha a sót valamilyen oldhatatlan savval, például egy hidrogén-formában levő kationcserélő gyantával semlegesítjük [például Dowex-50 polisztirol szulfonsav-gyantával (Mikes: Laboratory Handbook of Chromatographic Methods; Van Nonstrand, 1961, 256. oldal)], majd egy illékony pufferrel (például piridin-ecetsav elegygyel) eluáljuk, és egy szerves oldószerrel extraháljuk, úgy a szabad savat kapjuk, és kívánt esetben más sót képezünk belőle.
A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin ΙΙ-vé történő átalakulását, és ennélfogva angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A renin enzimnek angiotenzinogénre, egy vérplazmában található pszeudoglobulinra gyakorolt hatására angiotenzin I keletkezik. Az angiotenzin I-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) alakítja át angiotenzin ΙΙ-vé. Az utóbbi vegyületet tekintik a magas vérnyomás egyik okozójának.
A találmány szerinti vegyületek az angiotenzinogén -> angiotenzi I.-> angiotenzin II átalakítási láncolatban az angiotenzin konvertáló enzimet gátolják, és csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II képződését.
Az angiotenzin konvertáló enzim I általános képletü vegyületekkel történő gátlása in vitro nyúltüdőből izolált angiotenzin konvertáló enzimmel mérhető a Cushman és Cheung által leírt eljárással [Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)] és kimetszett simaizommal [E. O’Keefe et al., Federation Proc. 31, 511 (1972)] végzett meghatározással, amelyben ezek a vegyületek angiotenzin I. összehúzó hatása erős inhibitorainak és bradikinin összehúzó hatása elősegítőinek látszottak.
Az I. általános képletü vegyületek vagy fiziológiásán elfogadható sóik valamelyikét vagy valamilyen kombinációját tartalmazó készítmény hipertenzív emlős fajoknak történő beadása csökkenti a hipertenziót. A vérnyomás csökkentésére körülbelül 5—1000 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 10—500 mg/kg/nap mennyiségnek megfelelő egyszeri vagy előnyösen 2—4 részre elosztott napi dózis alkalmas. Az S. L. Engel, T. R. Schaeffer, Μ. H. Waugh és B. Rubin által a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 143, 483 (1973) alatt leírt állatkísérletek hasznos iránymutatóul szolgálnak.
Az anyagot gyógyszerkészítményként előnyösen szájon át adjuk be, de parenteralis úton, például bőrön át, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitonealisan is alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületek különböző készítményekként, például tablettákként, kapszulákként vagy szájon át való beadásra szolgáló elixirekként, vagy parenteralis beadásra szolgáló steril oldatokként, vagy szuszpenziókként formázva vérnyomáscsökkenés elérésére használhatók. A gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos e^ységdózis formában körülbelül 10—500 mg I általános képletü vegyület vagy fiziológiásán elfogadott sója, vagy ezek elegye van keverve valamilyen fiziológiásán elfogadott töltőanyaggal, hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőanyaggal és egyebekkel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége annyi, hogy az előbb jelzett tartományon belüli alkalmas dózist kapjunk.
A következő példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti értékeket mindenütt °C-ban adjuk meg.
példa
N-/terc-Butoxi-karbonil/-S-/4-metoxi-benzil/-Dciszteinil-L-prolin-terc-butil-észter
0,85 g L-prolin-terc-butil-észter és 0,67 g hidroxibenztriazol 10 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges fürdőben hűtve sorjában 1,03 g dicíklohexil-karbodiimidet és 1,7 g N-/terc-butoxikarbonil/-S-/4-metoxi-benzil/-D-ciszteint adunk. A jeges fürdőt 15 perc elteltével eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újra vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva N-/tercbutoxi-karbonil/-S-/4-metoxi-benzil/-D-ciszteinil-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk olajként. Rf=0,2 (szilikagél, kroform).
példa
D-Ciszteinil-L-prolin-acetát
1,8 g N-/terc-butoxi-karbonil/-S-/4-metoxibenzil/-D-ciszteinil-L-prolin-terc-butil-észter és 4,4 ml anizol 8 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben 6,0 g trifluor-metánszulfonsavat adunk. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kétszer 200 ml hexánnal eldörzsöljük. A maradékot vízben feloldjuk, és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist 200 ml hidrogén-ciklusú Dowex-50 kationcserélő gyantával töltött oszlopra töltjük. Az oszlopot addig mossuk vízzel, míg több savas jellegű anyag már nem eluálódik. A D-ciszteinil-L-prolin-acetátot 6,5 pH-jú piridin : ecetsav puferral eluáljuk, 0,66 g anyagot kapunk. R, = 0,38 (szilikagél, kloroform : metanol : ecetsav : víz).
180 529
3. példa
N,S-Diacetil-DL-ciszteinil-L-prolin-terc-butilészter
Az 1. példa szerinti eljárásban az N-/terc-butoxi-karbonil/-S-/4-metoxi-benzil/-D-ciszteint 5 N,S-diacetil-DL-ciszteinnel helyettesítve N,S-diacetil-DL-ciszteinil-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk. Rt=0,25 (szilikagél, etil-acetát).
4. példa 10
N, S-Diacetil-DL-ciszteinil-L-prolin.
1,9 g N,S-diacetil-DL-ciszteinil-L-prolin-tercbutil-észtert feloldunk 6 ml anizol és 12 ml trifluor-ecetsav elegyében, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószereket vá- 15 kuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát/éter/hexán elegyből kicsapjuk, így 1,08 g N,Sdiacetil-DL-ciszteinil-L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 80—140°.
5. példa
N-Acetil-DL-ciszteinil-L-prolin
O, 3 g N,S-diacetil-DL-ciszteinil-L-prolint feloldunk 4 ml víz és 4 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében argon védőgáz alatt. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, telítjük nátrium-kloriddal, majd etil-acetáttal és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk, így Nacetil-DL-ciszteinil-L-prolint kapunk. Kiterme- 30 lés: 0,1 g; R,=0,25 (szilikagél; benzol : ecetsav

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás az I általános képletű új szubsztituált ciszteinil-L-prolin és savaddiciós sói előállítására — ebben a képletben
    R hidroxilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot;
    Rí hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot és
    R> hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, és a csillag aszimmetrikus szénatomot jelöl — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű Lprolint — R a fenti jelentésű — egy III általános képletű szubsztituált cisztein — ebben a képletben Rt’ legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot és Rí’ legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkoxi-benzilcsoportot jelent — karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd a jelenlevő alkoxi-karbonilcsoportot és/vagy az alkoxi-benzilcsoportot, és adott esetben az alkanoilcsoportot, illetve az R 1—4 szénatomos alkoxicsoportot 25 savval, illetve lúggal reagáltatva eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddiciós sójává átalakítjuk.
HU78SU964A 1977-01-17 1978-01-16 Process for producing cysteinyl-l-proline HU180529B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/759,685 US4113715A (en) 1977-01-17 1977-01-17 Amino acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180529B true HU180529B (en) 1983-03-28

Family

ID=25056579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78SU964A HU180529B (en) 1977-01-17 1978-01-16 Process for producing cysteinyl-l-proline

Country Status (15)

Country Link
US (6) US4113715A (hu)
JP (1) JPS5390218A (hu)
AU (1) AU518282B2 (hu)
BE (1) BE862944A (hu)
CA (1) CA1132136A (hu)
CH (1) CH632991A5 (hu)
DE (1) DE2801911A1 (hu)
DK (1) DK149594C (hu)
FR (1) FR2377374A1 (hu)
GB (1) GB1600461A (hu)
HU (1) HU180529B (hu)
IE (1) IE46364B1 (hu)
NL (1) NL7800536A (hu)
NO (1) NO150397C (hu)
SE (1) SE445352B (hu)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
LU78804A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
GR73585B (hu) * 1978-09-11 1984-03-26 Univ Miami
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
US4297275A (en) * 1979-06-25 1981-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Inhibitors of mammalian collagenase
JPS5629403U (hu) * 1979-08-13 1981-03-20
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4342691A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342689A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342690A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
CA1182818A (en) * 1980-05-30 1985-02-19 Joseph E. Sundeen N-substituted mercaptoacyl propionamides
US4629787A (en) * 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4313948A (en) * 1980-11-20 1982-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4402969A (en) * 1981-03-23 1983-09-06 Merck & Co., Inc. Antihypertensive proline derivatives
US4356118A (en) * 1981-06-02 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Tryptophan derivatives
US4587238A (en) * 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
US4377701A (en) * 1981-09-21 1983-03-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
US4435329A (en) 1981-10-16 1984-03-06 American Cyanamid Company Substituted N-(ω-aroylpropionyl) derivatives of α-amino acids and esters thereof
IT1140394B (it) * 1981-12-23 1986-09-24 Maggioni Farma Dipeptidi contenenti un residuo di metionina ad attivita' epatoprotettrice
US4866087A (en) * 1982-01-21 1989-09-12 Merck & Co., Inc. Carboxyalkyl urea compounds and derivatives thereof useful as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensives
US4555503A (en) * 1982-05-05 1985-11-26 Merck & Co., Inc. N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
US4442038A (en) * 1982-09-17 1984-04-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Converting enzyme inhibitors
US4634716A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents
US4472384A (en) * 1983-06-15 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive composition
US4617301A (en) * 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4558037A (en) * 1984-06-04 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Cardiovascular composition
US4585757A (en) * 1984-07-27 1986-04-29 Texas Tech University Health Sciences Center Hypotensive active peptides
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US4765980A (en) * 1986-04-28 1988-08-23 International Minerals & Chemical Corp. Stabilized porcine growth hormone
ATE106087T1 (de) * 1987-03-17 1994-06-15 Res Corp Technologies Inc Synthetische inhibitoren von säugetier- collagenase.
US5686422A (en) * 1987-03-17 1997-11-11 Research Corporation Technologies, Inc. Synthetic inhibitors of mammalian collagenase
US5401880A (en) * 1987-06-04 1995-03-28 Oculon Corporation Chemical prevention or reversal of cataract by phase separation inhibitors
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
FR2664269B1 (fr) * 1990-07-05 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
TW197945B (hu) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
US5106982A (en) * 1990-12-10 1992-04-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Piperidinyl carbonyl derivatives
CA2201639A1 (en) * 1994-10-05 1996-04-18 John Montana Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases
US5662991A (en) † 1994-12-23 1997-09-02 Gentex Corporation Laminated biocidal fabric
AR023819A1 (es) 1999-05-03 2002-09-04 Astrazeneca Ab FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
AU2003291867A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Biomep Inc. Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex
US7589233B2 (en) * 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
DE102005054700B4 (de) * 2005-11-16 2009-01-08 Imtm Gmbh Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US7777074B2 (en) 2007-09-18 2010-08-17 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8455531B2 (en) 2007-09-18 2013-06-04 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US10435356B1 (en) 2007-09-18 2019-10-08 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US10646508B1 (en) 2007-09-18 2020-05-12 Thermolife International, Llc Method of safely administering nitrate dietary supplements and compositions
US8569369B2 (en) 2007-09-18 2013-10-29 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8569368B2 (en) 2007-09-18 2013-10-29 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8466187B2 (en) 2007-09-18 2013-06-18 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US10426750B1 (en) 2007-09-18 2019-10-01 Thermolife International, Llc Amino acid supplement formulations
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
US8802731B2 (en) 2011-04-13 2014-08-12 Thermolife International, Llc N-acetyl beta alanine methods of use
EP2731658B1 (en) 2011-07-12 2020-04-01 Pursuit Vascular, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter
US10046156B2 (en) 2014-05-02 2018-08-14 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
AU2016262400B2 (en) 2015-05-08 2021-01-21 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
JP7005609B2 (ja) 2016-10-14 2022-02-10 アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド 医療用コネクタのための浄化キャップ
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
WO2020106985A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Pursuit Vascular, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
US11865139B2 (en) 2020-11-12 2024-01-09 Thermolife International, Llc Method of treating migraines and headaches
WO2022125474A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799918A (en) * 1972-04-26 1974-03-26 Searle & Co Alkyl esters of alpha-aspartyl alpha-alkyl aliphatic amino acid dipeptides
US3959519A (en) * 1972-05-09 1976-05-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fortification of food materials with a methionine source
CA1009252A (en) * 1972-10-03 1977-04-26 Santen Pharmaceutical Co. N-(mercaptoacyl) aminoacids
US3857951A (en) * 1973-09-14 1974-12-31 Cassenne Lab Sa Use of 2-mercaptopropionylglycine and its alkali metal salts in treating respiratory diseases
JPS5124490A (en) * 1974-08-23 1976-02-27 Komatsu Mfg Co Ltd Shirinda nyoru ichigime sochi
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4064235A (en) * 1975-08-21 1977-12-20 Eisai Co., Ltd. Dopamine derivative compounds, preparation thereof and medicine containing same
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4105789A (en) * 1976-05-10 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkylacylamino acids
US4024286A (en) * 1976-05-17 1977-05-17 Miles Laboratories, Inc. Fortification of foodstuffs with C-terminal amino acid substituted methionine dipeptides
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE445352B (sv) 1986-06-16
US4146611A (en) 1979-03-27
JPS6126781B2 (hu) 1986-06-21
FR2377374B1 (hu) 1981-06-19
FR2377374A1 (fr) 1978-08-11
IE780094L (en) 1978-07-17
NO780151L (no) 1978-07-18
GB1600461A (en) 1981-10-14
US4156786A (en) 1979-05-29
SE7800503L (sv) 1978-07-18
NO150397B (no) 1984-07-02
NL7800536A (nl) 1978-07-19
CA1132136A (en) 1982-09-21
US4129571A (en) 1978-12-12
AU518282B2 (en) 1981-09-24
US4154960A (en) 1979-05-15
US4154946A (en) 1979-05-15
CH632991A5 (de) 1982-11-15
DE2801911A1 (de) 1978-07-20
IE46364B1 (en) 1983-05-18
DK149594C (da) 1987-03-16
US4113715A (en) 1978-09-12
DK149594B (da) 1986-08-04
JPS5390218A (en) 1978-08-08
DE2801911C2 (hu) 1991-03-21
NO150397C (no) 1984-10-10
AU3244078A (en) 1980-02-21
DK16978A (da) 1978-07-18
BE862944A (fr) 1978-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180529B (en) Process for producing cysteinyl-l-proline
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
FI67369C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
US4128721A (en) Amino acid derivatives
US4154936A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4248883A (en) 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0524553A1 (en) Acylmercaptoalkanoyldipeptides, methods of preparation and their therapeutic use
HU181087B (en) Process for producing mercapto-acyl-dipeptides
US4165320A (en) Amino acid derivatives
CA1322074C (en) Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid
US4179434A (en) Amino acid derivatives
CS199693B2 (cs) Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin
CS230562B2 (en) Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives
US4228077A (en) N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes
US4284779A (en) Amino acid derivatives
US4284780A (en) Amino acid derivatives
US4198517A (en) Histidine derivatives
US4206121A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
JP2002030066A (ja) Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物
HU179780B (en) Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives
KR800000920B1 (ko) 아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법
KR820001832B1 (ko) 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법
NL8104049A (nl) Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.
IE50531B1 (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee