JP2002030066A

JP2002030066A - Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物

Info

Publication number: JP2002030066A
Application number: JP2001155490A
Authority: JP
Inventors: Marie-Claude Fournie-Zaluski; フールニ−ザルスキィ，マリー−クロード; Bernard Pierre Roques; ベルナール，ピエールロック，
Original assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 1991-10-25
Filing date: 2001-05-24
Publication date: 2002-01-29
Also published as: JPH07509441A; EP0609310B1; ES2118833T3; FR2682952B1; CA2121801A1; FR2682952A1; DE69226443D1; WO1993008162A1; JP3250806B2; DE69226443T2; EP0539848A1; ATE168995T1; AU666141B2; DK0609310T3; MX9206149A; AU2789592A; EP0609310A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】極めて低濃度でＮＥＰとＡＣＥとを同時に阻害
する特性を有する極めて強力な抗高血圧剤化合物を提供
する。【解決手段】一般式I の化合物とその薬学的に許容され
る塩：(Ｒは一般式Iaを表し、Ｒ₁はＣ１−８アルキル基
を表し、Ｒ₂は未置換または置換フェニル基を表すか、
Ｒ₁がＲ₂のフェニル基のオルト位置のＣと一緒にＣ２−
８アルキレン鎖を形成し、Ｒ₃は水素またはヒドロキシ
フェニルまたはベンジルオキシ基で置換されてもよいＣ
１−８アルキル基を表し、Ｒ’は水素、Ｃ１−８アルキ
ル基またはＣ７−１８フェニルアルキル基を表す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は抗高血圧剤として極めて有用で
且つ中性エンドペプチターゼとペプチジルジペプチター
ゼＡとを同時に抑制する作用を有する化合物に関するも
のである。本発明はさらにこの化合物およびその組成物
の製造方法と、その医薬としての使用方法とに関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許第 0,038,758号には中性エンド
ペプチターゼ（ＮＥＰ)(EC3.4-24.11)の阻害剤である化
合物が記載されている。この酵素 (ＮＥＰ) はモルヒネ
受容体の内生アヘン剤ペプチドであるエンケファリンを
劣化させるのでエンケファリナーゼとも呼ばれるので、
上記阻害剤は鎮痛薬として有効である。しかし、この文
献にはこのＮＥＰ阻害剤がペプチジルジペプチターゼＡ
（ＡＣＥ)(EC3.4-15.1)の阻害剤が示す抗高血圧活性を
有することは記載されていない。

【０００３】"Nature"（1980, 288, 286〜288)において
ロック(Roques)達は、(R,S)-(2- メルカプトメチル-3-
フェニルプロピオニル)グリシン (チオルファン) はナ
ノモル濃度で阻害力を有し、エンケファリンの活動を高
める鎮痛薬の役目をするということが記載されている。
しかし、この文献にはこのチオルファンが例えばＡＣＥ
の阻害剤が示す抗高血圧作用を示すということは記載さ
れていない。フランス国特許出願第83-20024 (特許2,55
6,721)および欧州特許第0,136,883には鎮痛特性を備え
たエンケファリナーゼの他の阻害剤が記載されている。
しかし、これらの文献にもＮＥＰ阻害剤が例えばＡＣＥ
阻害剤が示す抗高血圧作用を有することは記載されてい
ない。

【０００４】米国特許第 4,879,309号には式ＨＳ−ＣＨ
₂−ＣＨ(Ｒ₂)−ＣＯＮＨ−ＣＨ(Ｒ₁)−ＣＯＯＲ₃および
ＨＳ−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ(Ｒ₂)−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ₁)−
ＣＯ−Ａ−ＣＯＯＲ₃の化合物がナトリウム排泄を増加
させ、利尿を促進するのに有効であり、従って、血圧を
低下させるのを助けることが記載されている。しかし、
この特許にはこの阻害剤がナトリウム排泄増加作用およ
び利尿作用とは別に抗高血圧作用を有するということは
記載されていない。

【０００５】コーエン(Koehn) 達(J. Biol.Chem., 198
7, 262, 11623−11627)およびステフェンソン(S.L.Step
henson)とレニー(A.J.Renny)(Biochem.J., 1987,243, 1
83−187)は心房ナトリウム排泄増加ペプチド、特に心不
全の場合に心臓から放出されてナトリウムの排泄を増加
させ、利尿作用と血管拡張作用を大きくするペプチド
は、周辺酵素EP 24.11. によって不活性化されることを
報告している。すなわち、ＮＥＰの阻害剤、チオルファ
ンおよびその誘導体の幾つかは、ラットにおいて、循環
する心房ナトリウム排泄増加ペプチドの半減期を大きく
して、血圧を降下させる〔オリンズ(G.Olins) 達, Mol
l., Cell., Endocrinol.1989, 61, 201-208、セイムー
ア(A.A.Seymour) 達, Hyper-tension, 1987,14, 87-97
〕。しかし、これらの文献にはＮＥＰ阻害剤がＡＣＥ
活性の阻害剤が示す抗高血圧特性を有していることは記
載されていない。

【０００６】しかも、臨床実験では、チオルファン等の
中性エンドペプチターゼの阻害剤は、心不全また腎不全
を示す患者を除いて、ナトリウムの排泄を増加させ、利
尿作用を生じさせるが、低血圧作用は全くなくない。米
国特許第 4,053,651号と第 4,684,660号には抗高血圧剤
として有効なペプチジルジペプチターゼＡ（ＡＣＥ)(EC
3.4-15.1)の阻害剤が記載されている。しかし、これら
の特許にもＡＣＥ阻害剤がＮＥＰ阻害作用を有すること
は記載されていない。ロック (B.P.Roques) 達は、Tren
ds in PharmacologicalSciences, vol. 11 (6) 1989
において、(1) 心房のナトリウム排泄増加ペプチドのナ
トリウム排泄増加、利尿・血管緊張低下作用を強化する
ためのＮＥＰの阻害特性と、(2) アンギオテンシンIIの
形成によって誘導される高血圧作用をブロックするため
のＡＣＥの阻害特性とを１つの分子中に組込むことを提
案している。しかし、これらの文献にも低濃度でこれら
の２つの酵素の両方に作用する分子は記載されていな
い。

【０００７】

【発明が解決しよとする課題】本発明の目的は、極めて
低い濃度でＮＥＰとＡＣＥとを同時に阻害する特性を有
する極めて強力な抗高血圧剤化合物を提供することにあ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は下記式(I)の化
合物およびその薬学的に許容される塩に関するものであ
る：

【化５】 (ここで、Ｒは水素原子、アシル、アロイル、シクロア
ルキルカルボニル基または下記式(Ia)の残基を表し、

【化６】Ｒ₁はアルキル基を表し、Ｒ₂はアリールまたはヘテロア
リール基を表し、あるいは、Ｒ₁がプロパノイル部分と
結合したＲ₂アリールまたはヘテロアリール基の炭素に
対してＲ₂アリールまたはヘテロアリール基のオルト位
置の炭素原子と一緒になってアルキレン鎖を形成し、Ｒ
₃は水素原子、アルキル、アリール、アルコキシまたは
アリーロキシ基を表し、Ｒ’は水素原子、アルキル、ア
ラルキル、アシルまたはアロイル基を表す）

【０００９】定義上記および本願明細書では、下記用語は他に指摘がない
限り下記の意味を有するものとして理解しなければなら
ない：「患者」にはヒトおよびその他の哺乳動物が含ま
れる。本発明化合物で炭素に「***」の印を付けたもの
はその炭素がキラルであることを示す。「アルキル」は
チェーン中に約１から約17の炭素原子を有する直鎖また
は分岐した脂肪族炭化水素基を意味し、このアルキルは
必要に応じて１つまたは複数のアルキル基置換基 (この
置換基は同じでも異なっていてもよい)で置換されてい
てもよい。この「アルキル基置換基」にはハロ、アリー
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキ
ルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキオキ
シ、アラルキルチオおよびシクロアルキルが含まれる。
分岐した脂肪族炭化水素とは、メチル、エチルまたはプ
ロピル等の低級アルキル基が直鎖アルキルに付いている
ことを意味する。好ましいアルキル基は約１〜８個の炭
素を有する「低級アルキル」基である。アルキル基の例
はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ヘプチ
ル、デシルまたはシクロヘキシルメチルである。

【００１０】「シクロアルキル」とは約４〜10個の炭素
原子で作られる非芳香族リングを意味し、環状アルキル
の一部分は不飽和でもよい。好ましい環状アルキルリン
グにはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、アダマンチル、オクタヒドロナフチルおよびペルヒ
ドロナフチルが含まれる。このシクロアルキルは必要に
応じてアリール基置換基で置換されていてもよい。「ア
ルケニル」は炭素−炭素二重結合を含むアルキル基を意
味し、例はアリル基およびビニル基である。「アルキニ
ル」は炭素−炭素三重結合を含むアルキル基を意味し、
例はエチニル基およびプロパルジル基である。「アリー
ル」は約６〜約10個の炭素原子を含む芳香族炭素環式基
を意味し、例はフェニルまたはナフチルあるいは１つま
たは複数のアリール基置換基 (互いに同じでも異なって
もいてもよい) で置換されたフェニルまたはナフチルで
ある。このアリール基置換基にはアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、カル
ボキシ、アロイル、ハロ、ニトロ、トリハロメチル、シ
アノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、アラルキルオキシカルボニル、アシルアミノ、アロ
イルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ
アルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、
アルキレンまたは−ＮＺＺ’( ここで、Ｚ、Ｚ’は独立
して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであ
る)が含まれる。

【００１１】「ヘテロサイクリック」はリングの１つま
たは複数の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素ま
たは硫黄である約５〜約10員の単環式または多環式リン
グ系を意味する。「置換されたヘテロサイクリック」と
は１つまたは複数のアリール基置換基で置換されたヘテ
ロサイクリック基を意味する。好ましいヘテロサイクリ
ック基はフラニル、チエチル、ピリジル、ピロリル、Ｎ
−メチルピロリル、キノリニルおよびイソキノリニルで
ある。「アシル」はアルキル−ＣＯ−基（アルキル基
は上記のもの）を意味する。好ましいアシルはアルキル
基中に約１〜約３個の炭素原子を含むアルキルで、例え
ばアセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、
ブタノイルまたはパルミトイルである。「アロイル」は
アリール−ＣＯ−基（アリール基は上記のもの）を意味
し、例えばベンゾイル基、１−および２−ナフトイルで
ある。「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基（アルキル基
は上記のもの）を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基およびヘプトキシ基である。

【００１２】「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基
（アリール基は上記のもの）を意味し、例えばフェノキ
シおよびナフトキシである。「アルキルチオ」はアルキ
ル−Ｓ−基（アルキル基は上記のもの）を意味し、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘ
プチルチオである。「アリールチオ」はアリール−Ｓ−
基（アリール基は上記のもの）を意味し、例えばフェン
チオおよびナフチオである。「アラルキルオキシ」はア
ラルキル−Ｏ−基（アラルキル基は上記のもの）を意味
し、例えばベンジロキシである。「アラルキルチオ」は
アラルキル−Ｓ−基（アラルキル基は上記のもの）を意
味し、例えばベンジチオである。「ジアルキルアミノ」
は−ＮＺＺ’基（ＺとＺ’は上記のアルキル基である）
を意味し、例えばエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ
およびジエチルアミノである。

【００１３】「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ
−ＣＯ−基を意味し、例えばメトキシカルボニルおよび
エトキシカルボニルである。「アリールオキシカルボニ
ル」はアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、例えばフェノ
キシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−ＣＯ−
基を意味し、例えばベンジロキシカルボニルである。
「カルバモイル」はＨ₂Ｎ−ＣＯ−基である。「アルキ
ルカルバモイル」は、Ｚ' ＺＮ−ＣＯ−基（Ｚ及びＺ’
の１つは水素であり、他方は上記アルキルである）であ
る。「ジアルキルカルバモイル」はＺ' ＺＮ−ＣＯ−基
（Ｚ及びＺ’の両方が上記アルキルである）である。

【００１４】「アシルアミノ」はアシル−ＮＨ−基（ア
シルは上記のもの)である。「アロイルアミノ」はアロ
イル−ＮＨ−基（アロイルは上記のもの）である。「ア
ルキレン」は約２〜約８個の炭素原子を有する直鎖また
は分岐した２価の炭化水素鎖基であり、このアルキレン
基は１つまたは複数の置換された窒素原子（この置換基
はアルキルまたは酸素または硫黄原子である）で中断さ
れていてもよい。本発明では約２〜３個の炭素分子を有
するアルキレン基が好ましい。アルキレン基の例として
はエチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−)、プロピレン（−Ｃ
Ｈ₂)₃、−ＣＨ₂−ＨＭe−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−
または−Ｏ−（ＣＨ₂)₂−Ｏ−がある。「ハロ」はフル
オロ、クロロまたはブロモを意味する。

【００１５】

【実施の形態】本発明の好ましい化合物は上記の式(I)
において以下の場合である：Ｒが水素原子、または１〜
18個の炭素原子を含む直鎖または分岐したアシル基、６
〜10個の炭素原子を含むアロイル基、シクロアルキル部
分が４〜10個の炭素原子を含むシクロアルキルカルボニ
ル基または上記式(Ia)の残基を表し、Ｒ₁が必要に応じ
て置換されていてもよい１〜８個の炭素原子を含む直鎖
または分岐したアルキル基を表し、

【００１６】Ｒ₂が５〜10個の炭素原子を有するアリー
ルまたはヘテロアリール基を表し、場合によっては、プ
ロパノイル鎖に結合した炭素に対してオルト位置以外の
位置が置換され、プロパノイル鎖に結合した炭素に対し
てオルト位置の炭素原子がＲ ₁と一緒になって２〜８個
の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキレン鎖
(１つまたは複数の置換された窒素、酸素または硫黄原
子で中断されていてもよい) を形成してもよく、Ｒ₃が
水素原子、必要に応じて置換されていてもよい直鎖また
は分岐した１〜８個の炭素原子を含むアルキル基、必要
に応じて置換されていてもよい５〜10個の炭素原子を含
むアリールまたはヘテロアリール基、必要に応じて置換
されていてもよい１〜８個の炭素原子を含むアルコキシ
基または必要に応じて置換されていてもよい６〜10個の
炭素原子を含むアリーロキシ基を表し、

【００１７】Ｒ’が水素原子、直鎖または分岐した１〜
８個の炭素原子を含むアルキル基、アリール部分が６〜
10個の炭素原子を含み、直鎖または分岐したアルキル部
分が１〜８個の炭素原子を含むアラルキル基、２〜18個
の炭素原子を含むアシル基または必要に応じて置換され
ていてもよいアリール部分が６〜10個の炭素原子を含む
アロイル基を表す場合。より好ましい上記式(I) の化合
物は以下の場合である：Ｒが水素原子、２〜４個の炭素
原子を含むアシル基、必要に応じてフェニル環がハロゲ
ン（塩素、臭素、弗素）原子またはヒドロキシル基、１
〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基、アミノ基、各ア
ルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むジアルキルアミ
ノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよ
いベンゾイル基、アダマントイル基、パルミトイル基ま
たはパルモイル基あるいは上記式(Ia)の残基を表し、

【００１８】Ｒ₁がメチルまたはトリフルオロメチル基
を表し、Ｒ₂が下記のいずれかを表し： (1) フェニル、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−メ
チル−２−または−３−ピロリル、２−または３−フリ
ルまたは２−または３−チエニル基〔このプロパノイル
鎖に結合した炭素に対してオルト位置以外の位置は、必
要に応じてハロゲン（塩素、臭素、弗素）原子、ヒドロ
キシ基、直鎖または分岐した１〜４個の炭素原子を含む
アシルオキシ基、直鎖または分岐した１〜４個の炭素原
子を含むアルコキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ
基、アミノ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を
含むジアルキルアミノ基、メチレンジオキシまたはエチ
レンジオキシ基の中から選択される１つまたは複数の元
素（互いに同じでも異なっていもよい）で置換されてい
てもよい〕、または

【００１９】(2) フェニル、２−、３−または４−ピリ
ジル、Ｎ−メチル−２−または３−ピロリル、２−また
は３−フリルまたは２−または３−チエニル基〔このプ
ロパノイル鎖に結合した炭素原子に対してオルト位置の
炭素原子はＲ₁と一緒になって２または３個の炭素原子
を有するアルキレン基を形成していてもよい。このアル
キレン基は、必要に応じて、メチル基または−ＣＨ₂−
Ｙ−または−Ｙ−ＣＨ₂−基（但し、Ｙはメチル基で置
換された酸素または硫黄原子または窒素原子を表す）で
置換されていてもよい〕Ｒ₃が水素原子またはトリフルオロメチル基または下記
のいずれかを表し：

【００２０】(1) 必要に応じてフェニル基、ヒドロキシ
ル基、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基、フェノ
キシ基または１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオ基
またはフェニルチオ基またはベンジロキシまたはベンジ
ルチオ基で置換されていてもよい１〜８個の炭素原子を
含む直鎖または分岐した鎖アルキル基、(2) １〜８個の
炭素原子を含むアルコキシ基、(3) フェノキシ基、また
は(4) フェニルまたはチエニル基等のアリール基、

【００２１】〔但し、フェニル基またはアリール基およ
びフェノキシ、フェニルチオ、ベンジロキシまたはベン
ジルチオ基のフェニル部分は、必要に応じて、ハロゲン
（塩素、臭素、弗素）原子およびヒドロキシル基、１〜
４個の炭素原子を含むアルコキシ基、アミノ基、各アル
キル部分が１〜４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ
基およびメチレインジオキシまたはエチレンジオキシの
中から選択される一つまたは複数のもので置換されてい
るものとする〕Ｒ’が水素原子またはメチル、エチル、ベンジル、シク
ロヘキシルメチル、パルミトイルまたはパモイル基であ
る。

【００２２】本発明化合物は遊離塩基または遊離酸また
はその薬学上許容される塩の形で有用であり、全ての形
が本発明の範囲に含まれる。本発明化合物が酸成分を置
換した時には塩基付加塩が形成される。これは最も便利
な使用形態でなり、この塩は使用時に遊離酸の形にな
る。この塩基付加塩を調製するために使用できる塩基と
して好ましいものは遊離酸と結合した時薬学的に許容さ
れる塩を生成するもの、すなわち、薬学的投与量で塩の
陽イオンが動物の生体組織に無害で、ＮＥＰとＡＣＥと
を同時に阻害するという本発明化合物に固有な利点が陽
イオンに起因する副作用によって損なわれることがない
ような塩である。この酸性化合物の薬学的に許容される
塩が好ましいが、全ての塩基付加塩は遊離酸形の原料と
して有用であり、中間生成物としても有用である。例え
ば、塩が精製や同定の目的のみにだけ形成される場合や
イオン交換方法によって薬学的に許容される塩を調製す
る際の中間生成物として望まれる場合に有用である。本
発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩は下記塩基
から誘導することができる：水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水
酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アン
モニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リ
ジン、アルギニン、オルニシン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタ
ノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルア
ミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリ（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウ
ム等。

【００２３】本発明化合物の金属塩は水性溶剤中で選択
した金属の水酸化物、炭酸化物または類似の反応性化合
物を遊離酸の形の上記化合物と接触させることによって
得られる。使用可能な水性溶剤は水または水と有機溶
剤、好ましくはメタノールまたはエタノール等のアルコ
ール、アセトン等のケトン、テトラヒドロフラン等の脂
肪族エーテルまたは酢酸エチル等のエステルとの混合物
である。この反応は通常周囲温度で行われるが、必要に
応じて加熱しながら行うこともできる。

【００２４】本発明化合物のアミン塩は水性溶剤中でア
ミンと遊離酸の形態の上記化合物とを接触させることに
よって得られる。適した水性溶剤は水および水とメタノ
ールまたはエタノール等のアルコール、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリルまたは
アセトン等のケトンとの混合物である。アミノ酸塩は同
様にして調製される。好ましい塩基付加塩はアンモニウ
ム、ナトリウム、プロトン化Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン、プロトン化リジン、プロトン化アルギニンおよびプ
ロトン化ジシクロヘキシルアミンからなる群の中から選
択される陽イオンを有する。

【００２５】本発明化合物の塩基成分を置換すると酸付
加塩が形成される。この酸付加塩はそのまま使用するこ
とができ、使用時に遊離塩基の形になる。酸付加塩を調
製するために使用できる酸は遊離塩基と結合した時に薬
学的に許容される塩を生成するもの、すなわち、薬学的
投与量で塩の陰イオンが動物の生体組織に無害である塩
であって、ＮＥＰ及びＡＣＥを同時に阻害するという本
発明化合物に固有な利点が陽イオンに起因する副作用に
よって損なわれないものが好ましい。下記の酸から誘導
される薬学的に許容できる塩は本発明の範囲に含まれ
る：塩酸、硫酸、燐酸およびスルファミン酸等の無機
酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン
酸、キナ酸等。これらに対応する酸付加塩は塩酸塩、硫
酸塩、燐酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホネー
ト、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−
トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート
およびキナ酸塩である。

【００２６】本発明化合物の酸付加塩は水性溶剤または
水性アルコール溶剤または適切な酸を含むその他の適当
な溶剤中に遊離塩基を溶解させ、その溶液を蒸発させる
ことによって塩を単離するか、有機溶剤中で遊離塩基と
酸とを反応させて得られる。後者の場合、塩は直接分離
するか、溶液を濃縮して得られる。本発明化合物は複数
の非対称中心を含み、純粋な立体異性体の形または立体
異性体混合物の形で存在することができる。星印（＊）
を付けた炭素原子が非対称中心である。本発明化合物で
は、特に注記しない限り、星印を付けた炭素原子の立体
化学構造に関する表示は置換基Ｒ₁とＲ₂とを有する炭素
分子と、プロパノイル鎖の中央炭素原子と、置換基Ｒ₃
を有する炭素原子に付けてある。本発明の好ましい化合
物は星印（＊）を付けた炭素原子のいずれかがＳ配置を
有するものである。本発明の好ましい他の化合物は
（Ｒ、Ｒ、Ｓ),（Ｓ、Ｒ、Ｓ),（Ｓ、Ｓ、Ｓ）および
（Ｒ、Ｓ、Ｓ）からなる群から選択される立体化学構造
を有するもの、さらに好ましくは立体化学構造（Ｓ、
Ｓ、Ｓ）または（Ｒ、Ｓ、Ｓ）を有するものである。本
発明の一般式(I) のＮ-(メルカプトアシル)アミノ酸は
下記式 (II) のアミノ酸：

【００２７】

【化７】 (ここで、Ｒ_３とＲ’は上記定義のもの)を下記式 (II
I) の酸：

【００２８】

【化８】 (ここで、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２は上記定義のもの)でアシ
ル化することによって得られる。このアシル化はペプチ
ド化学で用いられる通常の条件、例えばボダンスキィ(B
odansky)達の「ペプチド合成 (Peptide Synthesis)」
(J.Wiley and Sons)に記載の条件下で行うことができ
る。特に、このアシル化はジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等の縮合剤の存在下で行われ、必要に応じて１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。一般
式 (III) の化合物は式 (IV) の硫黄誘導体：

【００２９】

【化９】 (ここで、Ｒは前記定義のもの)を式（V）のアクリル
酸：

【化１０】

【００３０】（ここで、Ｒ_１およびＲ_２は上記定義
のもの)にミカエル (Michael)付加することによって得
られる。式 (IV) の硫黄誘導体としてはチオ酢酸または
チオ安息香酸を使用するのが好ましい。式（V）のアク
リル酸は塩基性媒体中で対応するエステルを鹸化して得
られる。メチルまたはエチルエステルを用いるのが好ま
しい。

【００３１】下記式(VI)のアクリルエステル：

【化１１】

【００３２】(ここで、Ｒ_１、Ｒ_２は上記定義のも
の、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を
示す)は下記式 (VI) のモノエステル:

【化１２】

【００３３】(ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は
上記定義のもの)からマンニッヒ (Mannich)反応で得ら
れる。一般に、マンニッヒ反応は約20°の温度でジエチ
ルアミン等の第２アミンの存在下でホルムアルデヒドを
用いて行われる。式 (VII) のモノエステルは塩基性
媒体中で下記式 (VIII) のマロン酸エステル：

【化１３】

【００３４】(ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は
上記定義のもの)をモノ鹸化することによって得られ
る。式 (VIII) のマロン酸エステルは、予めアニオン化
したアルキルマロン酸塩 (例えば、その場で調製したア
ルカリ金属アルコラートでアニオン化する) を下記式(I
X)のハライド：

【化１４】

【００３５】(ここで、Ｒ_１およびＲ_２は上記定義
のものを表し、Haloはハライド原子、好ましくはブロミ
ド原子を表す)を作用させることによって得られる。式
(VIII) のマロン酸エステルは下記式(X) のケトン：

【化１５】

【００３６】(ここで、Ｒ_１およびＲ_２は上記定義
のものを表す)を上記にように予めアニオン化したアル
キルマロン酸塩と縮合させて下記式（XI）の化合物：

【化１６】

【００３７】(ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は
上記定義のもの）を作り、これを例えば木炭上に付けた
パラジウムの存在下で水素で触媒還元して式 (VIII) の
化合物にすることによって得られる。式(VI)の化合物は
下記式(XII) のホスフォネートにホルムアルデヒドをウ
ィッチヒ(Wittig)反応させても得られる：

【化１７】

【００３８】(ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は
上記定義のもの)式 (XII)の化合物は式(XIII)のアルキ
ルホスフォノアセテート：

【化１８】

【００３９】(ここで、Ｒ_４は上記定義のもの）に式
(IX)の化合物を作用させて得られる。この反応は一般に
水素化ナトリウム等の強塩基の存在下で行なわれる。Ｒ
とＲ’が水素である一般式(I) の化合物は、ＲとＲ’が
水素原子以外のものである一般式(I) の化合物から得ら
れる。すなわち、例えばＲがアシル基で、Ｒ’がアルキ
ルまたはフェニルアルキル基の場合、一般には不活性媒
体中で (メルカプト基の酸化を防ぐため) 、アルカリ媒
耐中で加水分解することによって水素原子に置換するこ
とができる。

【００４０】本発明化合物の分割は分別結晶やカラムク
ロマトグラフィ等の当業者に公知の標準的な方法で行う
ことができる。例えば、アシルチオアルカン酸のような
式 (III) の化合物はメチルベンジルアミンまたは 1-(1
-ナフチル) エチルアミン等の光学活性塩基を用いて分
別結晶することで分割することができる。こうして分割
した式 (III) の化合物を上記のアシル化反応で光学活
性なアミノ酸と反応させることによって式(I) の化合物
が得られる。以下、本発明の実施例を説明するが、本発
明が下記実施例に限定されるものでなはい。

【００４１】

【実施例】１. 中間生成物の調製例Ａ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸ナトリウム金属 (0.75ｇ）とエタノール(40 ml) から調
製されたナトリウムエトオキサイド溶液にマロン酸エチ
ル(4.1ml)を添加する。１−ブロモ−１−フェニルエタ
ン（６g)を０℃で添加した後、混合物を30℃で20時間攪
拌する。濃縮乾燥させた後、残滓を水 (100 ml) で回収
し、酢酸エチル(75 ml) で３回抽出する。有機相を水、
次に飽和ナトリウム溶液で洗浄し、最後に、硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥すると、淡黄色
の油の状のエチル（１−フェニルエチル) マロネート
（６ｇ）を収率84％で得る。その特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.67〔ヘキサン／酢酸エチル（65：35 容積比）
〕

【００４２】エチル（１−フェニルエチル) マロネート
をアセトン／水混合物（３：１容積比）中で水酸化ナト
リウムと共に一晩攪拌する。濃縮乾燥させた後残滓を
水(40 ml) で回収し、酢酸エチル(25 ml) で３回抽出す
る。有機相を洗浄、乾燥、濾過、濃縮乾燥させると、油
状の２−エトキシカルボニル−３−フェニルブタン酸3.
5ｇが回収される、収率は65％である。その特性は下記
の通り：Ｒ_f＝0.50〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）２−エトキシカルボニル−３−フェニルブタン酸(3.5
ｇ）に０℃でジエチルアミン (1.53ml、1eq)と30％ホル
ムアルデヒド(1.78 ml) とを添加する。混合物を約20℃
で一晩攪拌した後、ジエチルエーテル(100ml) で回収す
る。沈降分離で有機相を分離し、10％クエン酸水溶液
(40ml) 、水 (40ml) および飽和塩化ナトリウム溶液 (4
0ml) で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。濾過し、濃縮乾燥させると、黄色の油状エチル (２
−フェニルエチル）アクリレート 2.2ｇが収率71％で得
られ、その特性は以下の通り：Ｒ_f＝0.86〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００４３】得られた化合物(2.2g)を、約20℃の温度で
一晩アセトン／水（２：１容積比）中で水酸化ナトリウ
ム(1.5eq) で処理する。混合物を濃縮乾燥させた後、残
滓を水(30 ml) で回収する。塩酸を添加することによっ
て水性相をｐＨ２に酸性化する。次に、生成物を酢酸エ
チル(20 ml) で３回抽出する。有機相を水(15ml)、次に
飽和塩化ナトリウム溶液(15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させると白色固体
状の 2-(1-フェニルエチル) アクリル酸が得られ、その
収率は95％である。その特性は下記の通り：融点(m.p.);115℃ Ｒ_f＝0.61〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比)] 得られた酸 1.5ｇをチオ酢酸(6ml) と一緒に80℃まで加
熱する。濃縮乾燥させると黄色の油状２−アセチルチオ
メチル−３−フェニルブタン酸 0.21 ｇが収率98％で得
られる。その特性は下記の通り：Ｒ_f＝0.73〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００４４】例Ｂ２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸トリエチルホスフォノアセテート(25 ml) を無水ジメチ
ルホルムアミド (36ml) に溶かした溶液中に、油に懸濁
させた水素化ナトリウム(4.15 ｇ）の80％懸濁液を添加
する。０℃で15分間放置した後、１−ブロモ−１−フェ
ニルエタン (18ml、1.05当量) を添加する。窒素雰囲気
下で約20℃の温度で混合物を一晩攪拌する。ジメチルホ
ルムアミドを蒸発させた後、残滓を酢酸エチル(200ml)
で回収する。有機相を水(60ml)で３回洗浄し、次に飽和
塩化ナトリウム溶液(60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させると、油状のジエ
チル-2-(1-フェニルエチル) ホスフォノアセテート40.3
ｇが収率97％で得られる。その特性は下記の通り：Ｒ_f＝0.57〔シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸（５：
５：５容積比）〕上記のジエチル-2-(1-フェニルエチル) ホスフォノアセ
テート(40.3g) を37％ホルムアルデヒド(65 ml) に溶解
させた後、炭酸カリウム (51ｇ）を添加する。混合物を
３時間30分間加熱還流させる。冷却後、ヘキサン(400m
l) で混合物を回収する。有機相を水(100ml) で２回洗
浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液(100ml) で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、濃縮乾燥させ
ると、油状のエチル-2-(1-フェニルエチル) アクリレー
ト24.2ｇが収率96％で得られる。その特性は例Ａで得ら
れたものと同じである。

【００４５】例Ｃ３−アセチルチオ−２−（１−インダニル）プロパン酸１−ブロモインダンとトリエチルホスフォノアセテート
とを出発原料として例Ｂに記載の方法でエチル−２−
（１−インダニル）アクリレートを得る。この化合物に
例Ａに記載の条件下でチオ酢酸を作用させて淡黄色の油
状３−アセチルチオ−（２−１−インダニル）プロパン
酸を回収する。その特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.60〔ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（５：５：0.5
容積比）〕

【００４６】例Ｄ２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブタン酸１−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタンを
出発原料として例Ａに記載の方法を用いて２−アセチル
チオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸
を得る。その特性を下記の通り：ｍ．ｐ．＝48℃ Ｒ_f＝0.58〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００４７】例Ｅ２−アセチルチオメチル−３−〔（４−フルオロ）フェ
ニル〕ブタン酸１−ブロモ−１−〔（４−フルオロ）フェニル〕エタン
を出発原料として例Ａに記載の方法を用いて濃い油状の
２−アセチルチオメチル−３−〔（４−フルオロ）フェ
ニル〕ブタン酸を収率98％で得る。その特性を下記の通
り：Ｒ_f＝0.38〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７：
３：0.5 容積比）〕

【００４８】例Ｆ２−アセチルチオメチル−３−〔（3,4 −ジフルオロ）
フェニル〕ブタン酸１−ブロモ−１−〔（3,4-ジフルオロ）フェニル〕エタ
ンを出発原料として例Ａに記載の方法を用いて濃い油状
の２−アセチルチオメチル−３−〔（3,4 −ジフルオ
ロ）フェニル〕ブタン酸を収率95％で得る。その特性は
下記の通り：Ｒ_f＝0.33〔ヘキサン／酢酸エチル（１：１容積比）〕

【００４９】２. 本発明化合物の調製実施例１Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェ
ニルブチル）チロシンベンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸（５
ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（25ml) に溶解する。ク
ロロホルム(25 ml) 中の（Ｓ）−チロシンベンジルエス
テル−ｐ−トシレート（１当量）とトリエチルアミン
（１当量）の溶液、テトラヒドロフラン (30ml) 中の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）の溶液およ
びクロロホルム(25 ml) 中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド(1.2当量) の溶液を０℃で順次添加する。混合物
を０℃で１時間、次に、約20℃の温度で一晩攪拌する。
濾過後、混合物を濃縮乾燥させ、次に、酢酸エチル(80
ml) で残滓を回収する。有機相を10％クエン酸溶液 (20
ml) 、水(20ml) 、飽和重炭酸ナトリウム溶液 (20ml)
、水(20 ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml) で
順次洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮乾燥させると、白色固体状のＮ−（２−アセチルチ
オメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシン
ベンジエステル８ｇが収率80％で得られ、その特性を下
記の通り：Ｒ_f＝0.65〔クロロホルム／メタノール(9.5：0.5 容積
比)] 生成物はシリカクロマトグラフィで精製した。

【００５０】実施例２Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニ
ルブチル）チロシン実施例１で得られた生成物１ｇを脱気したアセトン／水
混合物（２：１容積比）に溶解させる。１Ｍ水酸化ナト
リウム（４当量) を０℃で窒素雰囲気下で添加する。混
合物を５時間約20℃の温度で攪拌する。濾過し、pH１に
酸性化した後、生成物を脱気したクロロホルム(15 ml)
で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。濾過し、濃縮乾燥させるとＮ−（２−メルカプトメ
チル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシン0.73
ｇが収率81％で得られる。その特性を下記の通り：ｍ．ｐ．＝80℃、Ｒ_f＝0.43〔塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：
１：0.5 容積比）〕

【００５１】実施例３Ｎ−（アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニル
ブチル）グリシンベンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とグリ
シンベンジルエステルを出発原料として実施例１に記載
の方法を用いて合成した後、クロマトグラフィで精製
し、シクロヘキサン／酢酸エチル（６：４（容積比））
で溶離すると、収率61％でＮ−（アセチルチオメチル−
１−オキソ−３−フェニルブチル）グリシンベンジルエ
ステルが得られる。生成物の特性は下記の通り：Ｒ_f＝0.39〔シクロヘキサン／酢酸エチル（６：４容積
比）〕

【００５２】実施例４Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニ
ルブチル）グリシン実施例３で得られた生成物を出発原料として、実施例２
に記載の方法を用いてＮ−（２−メルカプトメチル−１
−オキソ−３−フェニルブチル）グリシンが収率89％で
得られる。その生成物の特性は下記の通り：ｍ．ｐ．＝129 ℃ Ｒ_f＝0.62〔塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：
１：0.5、容積比）

【００５３】実施例５Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェ
ニルブチル）−Ｏ−ベンジルセリンベンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とＯ−
ベンジルセーリンベンジルエステルを出発原料として、
実施例１に記載の方法を用いて合成した後、クロマトグ
ラフィで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（８：２容積
比）混合物で溶離すると、Ｎ−（２−アセチルチオメチ
ル−１−オキソ−３−フェニルブチル）−Ｏ−ベンジル
セリンベンジルエステルが収率62％で得られる。その生
成物の特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.16〔ヘキサン／酢酸エチル（８：２容積比）〕

【００５４】実施例６Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニ
ルブチル）−Ｏ−ベンジルセリン実施例５で得られた生成物を出発原料として実施例２に
記載の方法を用いて、油状のＮ−（２−メルカプトメチ
ル−１−オキソ−３−フェニルブチル）−Ｏ−ベンジル
セリンが収率72％で得られる。その生成物の特性を下記
の通り：Ｒ_f＝0.29〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００５５】実施例７Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェ
ニルブチル）アラニンベンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とアラ
ニンベンジルエステルを出発原料として実施例１に記載
の方法を用いて合成した後、クロマトグラフィで精製
し、シクロヘキサン／酢酸エチル（75：25容積比）混合
物で溶離すると、Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−
オキソ−３−フェニルブチル）アラニンベンジルエステ
ルが収率68％で得られる。生成物の特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.31〔ヘキサン／酢酸エチル（75：25容積比）〕

【００５６】実施例８Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニ
ルブチル）アラニン実施例７で得られた生成物を出発原料として実施例２に
記載の方法を用いて、無色の油状Ｎ−（２−メルカプト
メチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）アラニンを
収率75％で得る。生成物の特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.27〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００５７】実施例９Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−フェ
ニルブチル）ノルロイシンベンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸とノル
ロイシンベンジルエステルとを出発原料として実施例１
に記載の方法を用いて合成した後、クロマトグラフィで
精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（75：25容積比）
混合物で溶離すると、油状のＮ−（２−アセチルチオメ
チル−１−オキソ−３−フェニルブチル）ノルロイシン
ベンジルエステルが収率75％で得られる。生成物の特性
は下記の通り：Ｒ_f＝0.46〔ヘキサン／酢酸エチル(6.5：3.5 容積比)〕

【００５８】実施例10 Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フェニ
ルブチル）ノルロイシン実施例９で得られた生成物を出発原料として実施例２に
記載の方法を用いて、Ｎ−（２−メルカプトメチル−１
−オキソ−３−フェニルブチル）ノルロイシンを収率90
％で得る。生成物の特性を下記の通り：ｍ．ｐ．＝55℃ Ｒ_f＝0.47〔塩化メチレン／メタノール（９：１、容積
比）〕

【００５９】実施例11 Ｎ−〔３−アセチルチオメチル−２−（１−インダニ
ル）−１−オキソプロピル〕アラニンベンジルエステル３−アセチルチオメチル−２−（１−インダニル）プロ
パン酸とアラニンベンジルエステルを出発原料として実
施例１に記載の方法を用いて白色固体状のＮ−〔３−ア
セチルチオメチル−２−（１−インダニル）−１−オキ
ソプロピル〕アラニンベンジルエステルを収率72％で得
る。生成物の特性は下記の通り：ｍ．ｐ．＝95℃ Ｒ_f＝0.17〔シクロヘキサン／酢酸エチル (４：１容積
比)〕

【００６０】実施例12 Ｎ−〔３−メルカプトメチル−２−（１−インダニル）
−１−オキソプロピル〕アラニン実施例11で得られた生成物を出発原料として実施例２に
記載の方法を用いてＮ−〔３−メルカプト−２−（１−
インダニル）−１−オキソプロピル〕アラニンを収率96
％でる。生成物の特性を下記の通り：ｍ．ｐ．＝121 ℃ Ｒ_f＝0.22〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００６１】実施例13 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−オキソフェニル〕−１−オキソキブチ
ル〕アラニンベンジルエステル２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブタン酸とアラニンベンジルエステルとを出発原料
として実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−〔２−アセ
チルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−オキソブチル〕アラニンベンジルエステルを収率69％
で得る。生成物の特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.22〔ヘキサン／酢酸エチル (65：35容積比)〕

【００６２】実施例14 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−オキソブチル〕アラニン実施例13で得られた生成物を出発原料として実施例２に
記載の方法を用いて白色固体状のＮ−〔２−メルカプト
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチ
ル〕アラニンを収率85％でる。生成物の特性と下記の通
り：ｍ．ｐ．＝72℃、Ｒ_f＝0.18〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００６３】実施例15 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−オキソブチル〕チロシンベンジルエス
テル２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブタン酸とチロシンベンジルエステルとを出発原料
として実施例１に記載の方法を用いて白色固体状のＮ−
〔２−アセチルチオメチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル) −１−オキソブチル〕チロシンベンジルエステル
を収率78％で得る。生成物の特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.16〔ヘキサン／酢酸エチル (65：35容積比)〕

【００６４】実施例16 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−オキソブチル〕チロシン実施例15で得られた生成物を出発原料として実施例２に
記載の方法を用いて白色固体状のＮ−〔２−メルカプト
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソブチ
ル〕チロシンを収率70％で得る。生成物の特性は下記の
通り：ｍ．ｐ．＝115 ℃ Ｒ_f＝0.27〔塩化メチレン／メタノール（８：２容積
比）〕

【００６５】実施例17 Ｎ−〔２−アダマントイルチオメチル−１−オキソ−３
−フェニルブチル〕アラニン実施例８の生成物(1.7ｇ）を脱気した水 (18ml）に溶解
する。この溶液中に０℃且つ窒素雰囲気下で 1.3×10^-2
Ｍ水酸化ナトリウム溶液(2.2当量) と塩化アダマントイ
ル (1.33ｇ、1.1 当量) とを添加する。混合物を室温で
４時間攪拌した後、１Ｍ塩酸で混合物をｐＨ３に酸性化
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次に飽和NaCl
溶液で洗浄する。有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾
過し、蒸発乾燥させると所望の白色固体（２ｇ)が収率7
4％で得られる。その特性は下記の通り：ｍ．ｐ．＝80℃ Ｒ_f＝0.45〔クロロホルム／メタノール／酢酸（７：
３：0.3(容積比)）〕

【００６６】実施例18 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−オキソブチル〕アラニンベンジルエステ
ル２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）ブタン酸とアラニンベンジルエステルとを出発原料
として実施例１と同様に操作して、所望の油状の化合物
を収率73％で得る。その特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.23〔シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３容積
比）〕

【００６７】実施例19 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−オキソブチル〕アラニン実施例18の生成物を出発原料として実施例２と同じ操作
で白色固体状の上記化合物を収率78％で得る。その特性
は下記の通り：ｍ．ｐ．＝93℃ Ｒ_f＝0.5 〔塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：
１：0.5 容積比）〕

【００６８】実施例20 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−オキソブチル〕チロシンベンジルエステ
ル２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）ブタン酸とリシンベンジルエステルとを出発原料と
して実施例１と同じ操作によって淡黄色の油状の上記化
合物を収率89％で得る。その特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.14〔シクロヘキサン／酢酸エチル（２：３容積
比）〕

【００６９】実施例21 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−オキソブチル〕チロシン実施例20の生成物を出発原料として実施例２と同じ操作
で油状の上記化合物を収率74％で得る。その特性は下記
の通り：Ｒ_f＝0.45〔塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：
１：0.5 容積比）〕

【００７０】実施例22 Ｎ−〔２−アセチルチオメチル−３−(3,4−ジフルオロ
フェニル）−１−オキソブチル〕アラニンベンジルエス
テル２−アセチルチオメチル−３−(3,4−ジフルオロ) フェ
ニルブタン酸とアラニンベンジルエステルとを出発原料
として実施例１と同じ操作で、油状の上記化合物を得
る。その特性は下記の通り：Ｒ_f＝0.2 〔ヘキサン／酢酸エチル（３：１容積比）〕

【００７１】実施例23 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−(3,4−ジフルオロフ
ェニル）−１−オキソブチル〕アラニン実施例22の生成物を用いて実施例２と同じ操作をして白
色固体状の上記化合物を収率72％で得る。生成物の特性
は下記の通り：ｍ．ｐ．＝61℃ Ｒ_f＝0.17〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００７２】実施例24 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−(3, 4-ジフルオロフ
ェニル）−１−オキソブチル〕チロシンベンジルエステ
ルチロシンベンジルエステルと２−アセチルチオメチル−
３−(3, 4-ジフルオロ) フェニルブタン酸とを出発原料
として実施例１と同じ操作で油状の上記の化合物が収率
78％で得る。その特性を下記の通り：Ｒ_f＝0.26〔シクロヘキサン／酢酸エチル（６：４容積
比）〕

【００７３】実施例25 Ｎ−〔２−メルカプトメチル−３−(3, 4-ジフルオロフ
ェニル）−１−オキソブチル〕チロシン実施例24の生成物を用いて実施例２と同じ操作で淡黄色
の油状の上記化合物を収率80％で得る。生成物の特性は
下記の通り：Ｒ_f＝0.10〔塩化メチレン／メタノール（９：１容積
比）〕

【００７４】実施例26 2-アセチルチオメチル-3−フェニルブタン酸（ATBAの４
つのジアステレオマー(I〜IV) への分割 (a) (R)-(+)-1-(1-ナフチル）エチルアミンを用いた分
割でＡＴＢＡ−１を得る２−アセチルチオメチル−３−フェニルブタン酸（５
ｇ）をエタノール (50ml) に溶解し、このエタノール溶
液に(R)-(+)-１-(1-ナフチル) エチルアミン(3.4ｇ) を
添加する。次に、エチルエーテル (50ml) を添加する。
混合物を氷浴で冷却し、反応容器を引掻いて白色沈澱物
を形成させる。溶液を約18時間約０℃に保存する。沈澱
物を濾過し、エチルエーテルで洗浄する。白色沈澱物1.
47ｇが得られる。絶対エタノールから沈澱物を再結晶さ
せると黄味がかった白色のジアスレオマー結晶(R)-(+)-
1-(1-ナフチル）エチルアンモニウム−２−アセチルチ
オメチル−３−フェニルブタノエート塩（ＡＴＢＡ−Ｉ
塩）0.42ｇが得られる。このＡＴＢＡ−Ｉ塩 (50mg) を
水性酸（10％塩酸）に接触させ、塩化メチレンで抽出す
ると、遊離酸ＡＴＢＡ−Ｉが再生成する。塩化メチレン
を蒸発させると油状のＡＴＢＡ−Ｉが32.1mg得られる。
その特性を下記の通り：〔α〕ＲＴ_D＝＋78.25 〔メタノール（１ml）中に28.5m
g〕

【００７５】(b) (S)-(-)-1-(1- ナフチル）エチルアミ
ンを用いた分割でＡＴＢＡ−IIを得るアミンとして(S)-(-)-1-(1- ナフチル）エチルアミンを
用いる以外は実施例26(a)と同じ操作をした。白色の沈
澱物（ＡＴＢＡ−II塩) 1.2ｇが得られ、再結晶後、0.3
1ｇが得られる。この塩(50mg)から油状の遊離酸（Ａ
ＴＢＡ−II) が収率28.7mgで再生成する。その特性を下
記の通り：〔α〕ＲＴ_D＝＝−79.38 〔メタノール（１ml）中に29.
1mg〕

【００７６】(c) (S)−メチルベンジルアミンを用いた
分割でＡＴＢＡ−III を得る２−アセチルチオメチル−３−ブタン酸（５ｇ）をエタ
ノール (35ml) に溶解し、さらに、メタノール (10ml)
に溶かした（Ｓ）−メチルベンジルアミン(2.4ｇ）溶液
を添加する。混合物をエチルエーテルで 200mlに希釈す
る。沈澱物が生成する。溶液を約０℃で約18時間冷却す
る。無色の結晶生成物を濾過し、エチルエーテルで洗浄
し、乾燥するとＡＴＢＡ−III 塩２ｇが得られる。生成
物を酢酸エチル／エタノール（２：１）の混合物 (25m
l) から２回再結晶させるとＡＴＢＡ−III 塩１ｇが得
られる。ＡＴＢＡ−III 塩を水性酸（10％塩酸）に接触
させ、塩化メチレンで抽出すると遊離酸ＡＴＢＡ−III
が再生成する。メチレンを蒸発させると無色の結晶固体
のＡＴＢＡ−III が0.67ｇ得られる。

【００７７】(d) （Ｒ）−メチルベンジルアミンを用い
た分割でＡＴＢＡ−IVを得る（Ｒ）−メチルベンジルアミンを用いる以外は実施例26
(c)の方法を用いて無色の結晶固体ＡＴＢＡ−IV 1.1ｇ
を得る。このＡＴＢＡ−Ｉ塩 (50mg) を水性酸（10％塩
酸）に接触させ、塩化メチレンで抽出すると遊離酸ＡＴ
ＢＡ−Ｉが再生成する。塩化メチレンを蒸発させると油
状のＡＴＢＡ−Ｉが32.1mg得られる。その特性を下記の
通り：〔α〕ＲＴ_D＝＋78.25 〔メタノール（１ml）中に28.5m
g〕

【００７８】(b) （Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミンを用いた分割でＡＴＢＡ−IIを得るアミンとして（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エ
チルアミンを用いること以外は実施例26(a) と同じ操作
を行う。白色の沈澱物（ＡＴＢＡ−II塩) 1.2ｇが得ら
れる。再結晶後、0.31ｇが得られる。この塩(50mg)から
油状の遊離酸（ＡＴＢＡ−II) が収率28.7mgでが再生成
する。その特性を下記の通り：〔α〕ＲＴ_D＝−79.38 〔メタノール（１ml）中に29.1m
g〕

【００７９】(c) （Ｓ）−メチルベンジルアミンを用い
た分割でＡＴＢＡ− IIIを得る２−アセチルチオメチル−３−ブタン酸（５ｇ）をエタ
ノール (35ml) に溶解し、この溶液にメタノール (10m
l) に溶かした（Ｓ）−メチルベンジルアミン(2.4ｇ）
溶液を添加する。混合物をエチルエーテルで 200mlに希
釈する。沈澱物が生成する。溶液を約０℃で約18時間冷
却する。無色の結晶生成物を濾過し、エチルエーテルで
洗浄し、乾燥させるとＡＴＢＡ−III 塩２ｇが得られ
る。生成物を酢酸エチル／エタノール（２：１）の混合
物(25ml) から２回再結晶させると、ＡＴＢＡ−III 塩
１ｇが得られる。このＡＴＢＡ−III 塩を水性酸（10％
塩酸）と接触させ、塩化メチレンで抽出すると遊離酸Ａ
ＴＢＡ−III が再生成する。メチレンを蒸発させると無
色の結晶固体としてＡＴＢＡ−IIIが0.67ｇ得られる。

【００８０】(d) （Ｒ）−メチルベンジルアミンを用い
た分割でＡＴＢＡ−IVを得る（Ｒ）−メチルベンジルアミンを用すること以外は実施
例26(c) の方法を用いて無色の結晶固体ＡＴＢＡ−IV
1.1g が得られる。

【００８１】実施例27 分割した反応体の合成カップリングによるＮ−（２−ア
セチルチオメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）
チロシンベンジルエステルの４つのジアステレオマー
（ＡＴＢＡＴ−（Ｉ〜IV))の調製 (a) Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−
フェニルブチル）チロシンベンジルエステル（ＡＴＢＡ
Ｔ−IV) 実施例26(b) の生成物（ＡＴＢＡ−IV) を塩化メチレン
（５ml）中に溶解する。この溶液に（Ｓ）−チロシン−
ベンジル−エステル−ｐ−トシレート (0.35ｇ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（0.15ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.
11ｇ）およびＮ−メチルモルフォリン(0.19 ｇ）を添加
し、混合物を20℃で18時間攪拌する。溶剤を真空除去
し、残滓を水性酸 (10％塩酸）と接触させ、酢酸エチル
で抽出する。有機相を分離した後、水 (20ml) 、飽和重
炭酸ナトリウム溶液 (20ml) および水 (20ml) で順次洗
浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させると明るい黄色の
ゴム状物を得る。このゴム状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の混合
物で溶離させると無色のゴム状物（ＡＴＢＡＴ−IV)(0.
26ｇ、65％）を得る。その特性を下記の通り：〔α〕ＲＴ_D＝＝＋98.90

【００８２】(b) Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−
オキソ−３−フェニルブチル）チロシンベンジルエ
ステル（ＡＴＢＡＴ−III) 実施例26(a) の生成物（ＡＴＢＡ−III)を出発原料とし
て実施例27(a) の方法を用いる。結晶化後に生成物（Ａ
ＴＢＡＴ−III)が得られる。その特性を下記の通り：ｍ．ｐ．＝ 151〜153 ℃ 〔α〕ＲＴ_D＝−89.7℃

【００８３】(c) Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−
オキソ−３−フェニルブチル）チロシンベンジルエステ
ル（ＡＴＢＡＴ−II）実施例26(b) の生成物（ＡＴＢＡ−II) を出発原料とし
て実施例27(a) の方法を用いて、生成物（ＡＴＢＡＴ−
II) を得る。 (d) Ｎ−（２−アセチルチオメチル−１−オキソ−３−
フェニルブチル）チロシンベンジルエステル（ＡＴＢＡ
Ｔ−Ｉ）実施例26(a) の生成物（ＡＴＢＡ−Ｉ) を出発原料とし
て実施例27(a) の方法を用いる。結晶化後、生成物（Ａ
ＴＢＡＴ−Ｉ) を得る。その特性を下記の通り：ｍ．ｐ．＝ 135〜137 ℃

【００８４】実施例28 カラムクロマトグラフィを用いたＮ−（２−アセチルチ
オメチル−１−オキソ−３−フェニルブチル）チロシン
ベンジルエステルのジアステレオマー（ＡＴＢＡＴ−
（１〜４））の調製Ｎ−〔２−（アセチルメチル−１−オキソ−３−フェニ
ルブチル）チロシンベンジルエステルのジアステレオマ
ーをヒューレットパッカード社のＯＤＳハイパーシルカ
ラム（５μ、200×4.6mm 内径）を用いたカラムクロマ
トグラフィで得た。実施例１の生成物をメタノールに溶
解してカラムに入れる。0.2 ％のトリフルオロ酢酸を含
むメタノール／水 (62：38容積比）の可動相を用いて分
離する。流量は 1.0ml／分である。生成物は215nm の紫
外線で検出する。４つのジアステレオマーの保持時間は
各々22.7、 24.75、28.5および30分である。

【００８５】実施例29 Ｎ−（２−メルカプトメチルメチル−１−オキソ−３−
フェニルブチル）チロシンの２つのジアステレオマー
（ＭＴＢＴ−（Ｉ〜II)) (a) Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オキソ−３−フ
ェニルブチル）チロシン（ＭＴＢＴ−（Ｉ〜II) 水酸化リチウム水和物(18mg)をテトラヒドロフラン／メ
タノール／水（１：１：８容積比）を含む溶剤に溶解さ
せる。この溶剤を窒素ガスでパージした後、実施例27
(a) の生成物（ＡＴＢＡＴ−IV)(21mg) を添加し、20℃
で75分間攪拌する。次に、溶液を水（５ml）で希釈し、
クロロホルム（３ml）で２回洗浄し、10％塩酸（２ml）
で酸性化し、クロロホルム（４ml）で５回抽出する。合
せた有機相を硫酸マグネシム上で乾燥させ、蒸発させる
と、純度が98％以上の無色のゴム（ＭＴＢＴ−１）16mg
が残る。

【００８６】(b) Ｎ−（２−メルカプトメチル−１−オ
キソ−３−フェニルブチル）チロシン（ＭＴＢＴ−（Ｉ
〜II) 実施例27(b) の生成物（ＡＴＢＡＴ−II) を出発原料に
して実施例28(a) の方法を用いる。結晶化後、純度が98
％以上の生成物（ＭＴＢＴ−II) 9.7mg が得られる。

【００８７】一般式(I) の化合物は中性エンドペプチタ
ーゼとペプチジルジペプチターゼＡに対して二重の阻害
作用を示すので、この化合物を哺乳類に投与すると、極
めて強い抗高血圧作用を示す。ペプチジルジペプチタ
ーゼＡ阻害剤はある症状の高血圧の治療に公知の化合物
であり、それらはアンギオテンシンＩからアンギオテン
シンIIを形成することによって血管抵抗および血液の体
積が増加することを原因とする血圧の上昇を阻止する。
動脈の血圧調整に関係する他の重要なペプチドは心臓に
よって放出される心房ナトリウム排泄増加ペプチドであ
る。これは血管拡張特性を備え、利尿作用およびナトリ
ウム排泄増加作用を制御する。心房ナトリウム排泄増加
ペプチドは周辺組織内の中性エンドペプチターゼによっ
て劣化される。チオルファン等の中性エンドペプチター
ゼ阻害剤はヒトにおいてレニンおよびアルドステロンレ
ベルを増大させずに大きな利尿作用およびナトリウム排
泄増加を誘導する。このことはＡＣＥ阻害剤と組み合わ
せて一般に用いられる利尿剤で通常観察される。しか
し、単独で使用した中性エンドペプチターゼ阻害剤の血
圧に対する作用は小さい。

【００８８】中性エンドペプチターゼとペプチジルジペ
プチターゼＡとの混合阻害剤は種々の原因からくるヒト
の高血圧症を治療することができ、しかも、利尿剤を一
緒に投与せずに使用できるということが分かった。すな
わち、本発明の新規化合物はうっ血性(congestive)心不
全および各種の高血圧、特に、血液体積の増加と関係し
た高血圧の治療に極めて有効である。本発明化合物は中
性エンドペプチターゼとペプチジルジペプチターゼＡと
の両方を阻害する二重の特性を備えている。従って、こ
の混合阻害剤の奏する血圧低下作用は中性エンドペプチ
ターゼおよびペプチジルジペプチターゼＡを単独または
混合して使用して得られる作用より大きい。

【００８９】本発明化合物の阻害力は、中性エンドペプ
チターゼの場合は前記のロレンス(Llorens) 達の Bioch
em. Biophys. Res.Common., 1980, 96, 1710に記載のよ
うに[³Ｈ] −Ｄ−Ａla²−Leu−enkephalinを用いて測定
され、ペプチジルジペプチターゼＡの場合は Biochem.
Biophys. Acta., 1970, 206, 136〜142 に記載の方法
で、基質としてＺ−Phe−His−Leu を用して測定され
る。

【００９０】各化合物の抗高血圧作用は、ＤＯＣＡ／塩
の投与によって高血圧症を誘導したラットと天然高血圧
症の雄のラット（ＳＨＲ)についてトラパニ(Trapani)
達の方法 (J. Cardiovasc. Pharmacol., 1989,14, 419
〜424)で測定される。得られた結果は第１表に示した。
この表には中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）に対する
作用のみを示す極めて類似した構造のＮ−（２−メルカ
プトメチル−３−フェニル−１−オキソプロピル）グリ
シン（チオルファン）を使用した場合の結果も示してあ
る。

【００９１】

【表１】

【００９２】本発明化合物は高血圧症患者の治療に一般
に経口または非経口で投与できる。塩基または塩の形の
本発明化合物は最適経路で投与できる形態にすることが
できる。本発明はさらに、ヒトの治療また獣医学で使用
するのに適した少なくとも１種の本発明化合物を含む医
薬組成物に関するものである。この組成物は従来法で１
種または複数の薬学上許容される補助薬または賦形剤を
用いて製造できる。補助薬としては特に希釈剤、殺菌水
性媒体、各種非毒性有機溶媒が含まれる。この組成物は
錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水溶液、懸濁液、注射用液、
甘味内服薬またはシロップの形態にすることできる。薬
学上許容される調製物を得るために、甘味料、香辛料、
着色料または安定剤からなる群の中から選択される１つ
または複数の試薬を含むことができる。

【００９３】ビヒークルの選択およびその中の有効物質
の含有量は、一般に、製品の可溶性、化学特性、投与法
および医薬使用で遵守すべき投与量に応じて決定され
る。例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、燐酸ジカルシウム等の賦形剤および澱粉、アル
ギニン酸、ある種のシリケート錯体等の崩壊剤をステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ
ルク等の滑剤と組み合わせて用いて錠剤を製造すること
ができる。カプセルを製造する場合にはラクトースおよ
び高分子量ポリエチレングリコールを用いるのが好まし
い。水性懸濁液を用いた場合には、乳化剤または懸濁を
容易にする試薬を含むことができる。エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセロールおよびクロホルムまた
はこれらの混合物等の希釈剤を用いることもできる。

【００９４】非経口投与の場合には、ゴマ油、豆油また
はオリーブ油またはプロピレングリコールに本発明化合
物を懸濁した懸濁液または溶解した溶液および薬学上許
容される塩の無菌水溶液で使用することができる。本発
明化合物の塩の溶液は筋肉内または皮下注射の投与に特
に有効である。また、純粋な蒸留水中の塩の溶液はｐＨ
を適当に調整し、十分な量のグルコースまたは塩化ナト
リウムで正しく緩衝・等張にし、加熱またはミクロ濾過
で殺菌した後に、静脈注射として使用することができ
る。本発明方法で使用される量は改善が認められる最大
治療効果が得られる量である。一般に、高血圧の治療時
に血圧を低下させるのに有効な量を使用する。経口投与
量は通常 0.1〜100 mg／Kgであり、好ましくは１〜10mg
／Kgであり、静脈注射の投与量は0.01〜10mg／Kg、好ま
しくは 0.1〜５mg／Kgである。しかし、投与量は、年
齢、体重、健康状態および医薬の有効性に影響を与える
その他の特性等の各患者の要因に応じて各々に決定され
るということは理解できよう。

【００９５】本発明化合物は所望の治療効果を得のに必
要な頻繁で投与することができる。患者によっては或る
投与量に急速に応答するので、それより弱い保持投与量
を見付けることができる。別の患者では、その患者の生
理学的要件に応じて１日に１〜４回の投与で長期間の治
療を行うことが必要になる。一般には有効化合物を経口
で１日に１〜４回投与する。患者によっては１日に１〜
２回以上処方しないことが必要になる場合もあることは
言うまでもない。急性高血圧の緊急の場合には本発明化
合物を注射の形で使用することができる。そのような治
療の後には、有効化合物を静脈灌流して、所望の治療効
果を維持することができる。本発明は本発明の精神およ
びその本質を逸脱しない限り、上記以外の形態で実施す
ることができる。本発明の範囲は発明の詳細な説明では
なく請求の範囲によって決められるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３８０Ｃ０７Ｂ 57/00 ３８０Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ロック，ベルナール，ピエールフランス国 94410 サン−モーリスルュウージェヌドラクロワ 12 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA57 JA66 KA01 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA42 ZC20 ZC80 4H006 AA01 AA02 AB20 AB23 AC53 AC83 TN30 TN60

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式(I)の化合物：【化１】 (ここで、Ｒは下記(1a)を表し：【化２】Ｒ₁はＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ₂は未置換または置換されたフェニル基を表すか、Ｒ₁
がＲ₂のフェニル基のオルト位置の炭素原子と一緒にな
ってＣ２−８アルキレン鎖を形成し、Ｒ₃は水素原子またはヒドロキシフェニルまたはベンジ
ルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基
を表し、Ｒ’は水素原子、Ｃ１−８アルキル基またはＣ７−１８
フェニルアルキル基を表す）
【請求項２】Ｒが水素原子、アシル基、アダマントイ
ル基、パルミトイル基またはパルモイル基を表し、Ｒ₁がメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ₂が下記： (1) 必要に応じてプロパノイル鎖に結合した炭素に対
してオルト位置以外でハロゲン原子およびヒドロキシル
基から選択される１つまたは複数の同一または異なる原
子または基によって置換されていてもよいフェニル基、
または(2) プロパノイル鎖と結合した炭素原子に対し
てオルト位置の炭素原子がＲ₁と一緒になってアルキレ
ン基を形成したフェニル基、のいずれかを表しＲ₃が水
素原子か、ヒドロキシフェニル基またはベンジルオキシ
基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｒ’が水素原子またはメチル基、エチル基またはベンジ
ル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】（Ｒ，Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ，Ｓ）からなる群の中か
ら選択される立体化学構造を有する請求項１に記載の化
合物。
【請求項４】（Ｓ，Ｓ，Ｓ）または（Ｒ，Ｓ，Ｓ）の
立体化学構造を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項５】下記式(II)：【化３】のアミノ酸を下記式(III)：【化４】の酸でアシル化することを特徴とする請求項１に記載の
化合物の製造方法。
【請求項６】ＡＣＥ（ペプチジルジペプチターゼＡ）
およびＮＥＰ（中性エンドペプチターゼ）の同時阻害剤
として使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の
化合物。
【請求項７】請求項６に記載の化合物と、薬学上許容
される無毒な不活性担体とを含む高血圧用医薬組成物。