PT93700A - Processo para a preparacao de mercapto-acilamino-acidos - Google Patents

Description

r 1 \ t

0 presente inventa relaciona-se com marcaoto-acilami-no-ácidos ateis no tratamento de lesSes cardiovasculares de con~ diçSes de dor.

As condiçSes cardiovasculares, que podem ser tratadas com compostos do presente invento, incluem a hipertensão, a falha cardíaca por congestão e edema e a insuficiência renal*

Hipertensão humana representa uma doença de etiologias múltiplas entre elas está incluída uma hipertensão devido a uma forma de renina inferior dependente do volume s do sódio. Dragas que actusia no controle de um aspecto da hípertenao não são necessariamente eficazes no controle do outro. A encefalina é um agonista do receptor opiático natural, que é conhecido por produzir uma analgêsio profunda, quando injectado no ventrículo cerebral dos ratos. é também do conhecimento neste ramo que a encefalina é actuada por um grupo de enzimas, conhecidas genericamente como encefsilinas.es, que também ocorrem naturalmente, e é inactívada por esse meio.

Uma série de mercapto-acilamino—ácidos são conhecidos-como ínibidores da encetaiinase úteis como analgésicos e na tratamento da hipertensão. A maior parte são alfa amino-àcidos, contudo o pedido de Patente Europeia 136.883, publicada em Abril 10, 1985 s a Patente dos E»U=A* 4.774.256 descrevem, inter alia, compostos de fórmula k-.r Γ R,

HS-CH2-CH-C0-NH-CH-C CH2> p-COOH em que n é 1 — IS e R,^ s R_, são vários grupos arilo,, arilalquilo a hetero-arilalquilo» Os compostos slão descritos como tenda actividade inibidora da encefalinase.

Recentemente foi descoberto que o coração segrega uma série de hormonas peptidicas chamadas factares nstridiurêticas atriais (FNA) que ajudam a regular a pressão sanguínea3 α volume do sangue e a SKcreçSo de áqua? de sódio e de potássio,. Desço— briu-se que os FNA produzem uma redução num pequena período da pressão cardíaca s são úteis no tratamento da falha cardíaca por congestão. Ver P» Needlsman et al5 "Atriopeptins A Cardiac: Hormona Intimately Involved in Fluid* Electrolyte and Blood-Prss-surs Homeostasis" 3 N, Enal, J, Med,, 514, 13 (19865 pp„ S2Q-034, e N„ Cantin et al in "The Heart as an Endocrins BIand% Scienti-fic American, 554 (19865 p-g., 7681,

Uma classe de drogas conhecidas como sendo eficazes no tratamento de alguns tipos de hipertensão é inihidorss de EGA cujos compostos são úteis no bloqueamento do aumento da pressão sanguíneas causada pelo aumento na resistência vascular e no volume de fluído,, devido à formação da angioiensina II a partir da angiontensina 1= Para uma revisão dos inibidores de ECAP ver M» Wyvratt e A, Patchett, "Recent Deveiopmenis in the Design of Angiatensin Converting Enzyms Inhibitors” in Ivled, Res« Rev, vol„ 5, no3 4 (Í985) pp= 483-531, aumário do Invento

Os novos· compostos do presente invento sio representadas pela fórmula seguinte

sai que Q é hidrogénio ou RfCO-§ R" á alquilo inferior,* ciclo-alquilo inferior,, arilo ou heteroarilop é hidrogénios alquilo Inferior! ciclo-alquilo inferior? alquilo inferior substituído com hidrPKÍ5 alcoxi inferior,, mercaptos slquiltio inferior,* arilo ou hstero-arilo? arilos ou hetero-arilo! R3 é -Oi-P ou ~NR5RÔ?

4· v ' H R' s H' são independentemente -CO-UI^R" n coca a condiçSo de _ 4 9 “ Ώ· θ’ que quando K e R' torest ambos hidrogênio? R”" s bifenilo5 fenoKi- fenilo5 fsniltiofeniloj naftila5 hetero-arilo5 ou alquilo inferior substituído com hidroKi5 alcoKi inferior5 msrcapto ou slquiltio inferiorf K" e R'~' slo independentemente ssleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio? alquilo irtfsric;r3 hidroKi-al-quilo inferior,, sIcdkí inferior-alquilo inferior s aril-alquilo

inferior5 ou R’~ e R~' sm conunto com d átomo de azoto ao qual sles estio ligados, formam um anel de 5-7 membros§ •7

R' é hidrogénio, alquilo inferior ou arzlop R é hidrogénio, hidroKi, alcoxi inferior, msrcapto, alquil-tio inferior, arilo ou hetero-arilop n é i ou 2 p ρ é Θ ou 1p q é 0 3 1 ou 2p 0 t è Θ OU 13 s de seus sais farmac§uticsmente aceitáveis.

Um grupo preferido de compostos do presente invento e um sm que t é zero, sendo compostos em que ρ s t sSo ambos zero os mais preferidos. Outro grupo de compostos preferidos é um sm ã que K' è hidrogénio, hidroKi, metoxi, temi o ou Denzilo. Ainda outro grupo preterido é um sm que §-f è hidrogénio ou tisnilo. Porções da amino-ácida preferidos dos compostas de fórmula Cl) (i.s. porçSo --NH-CHíR^)-CH<R4)-~(CH^) ,.-CCHRV5 ^COR'3 sSo aqueles em —_ 2 . . ~ ^ ’4 que p e t slo cada um li, R é hidrogénio e R ‘ é hidroxi ou metoxi <e.g. isoserins ou isaserina de O-meiilo/g aqueles em que té ri, •"3 jjf' ρ é 0, R"' è hidrogénio e R! é hidroxi íe.g. homo-isoserina> % _ O ã aqueles em que ρ e t são cada um 0= K" é tienilo e R‘ è hidrogénio Ce.g. |l-tienilo—B-alanina) s a aqueles sm que ρ e t s§o cada um 03 R”' é hidrogénio e R~* é fenilo ou benzi lo.

Outros compostos preferidos da fórmula Cl) slo aqueles em que Q é hidrogénio ou acilo. Ainda outros compostos preferidos são aqueles em que Rx é fenilo, ou alquil inferior—fenila substituído, por exemplo tolilo. Ainda outro grupo preferido de compostos é aquele em que R-’ è hidroxi ou alcoxi inferior. Um valor preferido para n é i„ ϊ

Compostos especialmente preferidos de fórnsula (I> são aquelas sm que Q é hidrogénio ou acilap Rrlf é fenilo ou tolílos n é 1; Rr2f * hidrogénio ou «anilo;; Rré é hidrDgénÍDi hidro!{i, metoxi, fenilo ou henzílos p é m K~ ê hzdroKX ou alcoxx inferior=

Exemplos da compostos especialmente preferidos de fórmula £ I) ? em que n é 1 e p â zero, estão apresentados no Quadro 1 seguintes

Quadro 1

Composto t Q FU R2 R2 Rá a 0 H Ph H OH OH b 0 H Ph H OH Ph c 0 Ac Ph 3-Tienilo OMe H d 0 H Ph 3-Tienilo OH H e 1 Ac Ph H OMe OH f 0 Ac o-Tol H OEt OH g 0 Ac o-Tol H OEt Benzilo h 1 H Ph H OH OH i 0 H o-Tol H OH OH j 0 H o-Tol H OH OMe 0 invento também se relaciona co® o irsãamento de doenças cardiovasculares, com a combinação ds um ácido msreapto--acilamino do presente invento e de um fsetor natridiurêtico atrial (FNA) s com uma combinação de um ácido mercapto-ailamina do presente invento e de um inibidor do enzima tíe conversão da angiotsnsina CECA)*

Outros aspectos do invento relacionam-se com composi-coes farmacfuticas, que compreendem um ácido mercapta-aorilamino

deste invento sósinho ou em combinação com um inibidor ds EGA ou um FNA, e com os métodos de tratamento de doenças cardiovasculares;, que compreendem a administração de um ácido mercapto-acil-Éinino deste invento, sócinho ou em combinação com um inibidor de EGA ou um FNA, a um mamífero em necessidade desse tratamento»

Ainda outro aspecto do invento relaciona-se com um método de tratamento de condições de dor, através da administração as um ácido marcapto acilamino deste invento, que por este meio inibe a acção da encefalinase, num mamífero e obtenção gradual de um efeito analgésico» Composições farmac^uticas analgésicas, que compreendem os referidos compostos de marcapto--acilamino, são também contemplados»

Descrido Detalhada

Como aqui usado, o termo “alquilo inferior55 significa cadeia de alquila ramificados ou lineares de la 6 átomos de carbono, e 55alcoxi inferior55, identicamente refere-se a grupos alcoxi com 1 a b átomos de carbono, Cicloalquilo inferior significa grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, “Arilo55 significa grupos aromáticos carboxílicos mona cíclico ou bicíclico de anéis fundidos com ê a 1®· membros no anel e "hefceroarilo” significa grupos aromáticos monocíclicos ou bíciclicos de anéis fundidos com 5-1© membros no anel? em que 1-2 memros no anal 5 são independsntemente azoto., oxigénio ou enxofi-s, snt que os membros do anel de carbono dos grupos arilo ou hetero-arila estão substituídos por zero a tr'ã's substituintss seleccio-nados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior5 hidro-xi5 halogéneo, alcoxi inferior^ trifluorometila, fenilo5 fsnaxi, ou feniltio, Exemplos de grupos arilo carbociclicos são fenilo» α-naftilo e fl-naf tilo, e exemplos de grupos arilo heterociclicos são furilo, tieniloj pirroliIo, bensofurilo, benzotieniio, indolilo e piridilo, Todos os isémeros estruturais, e,g» 2-piri-dilo? 3--piridilo? slo contempladas, i3Halo55 refere-se a radicais fluorsio, brometo ou iodeto.

Alguns compostos do invento são ácidos e,g, aqueles compostos que possuem um grupo carboxílo, Estes compostos formam sais íarmaCtuticamente aceitáveis com bases inorgânicas du orgânicas. Exemplo desses sais são sais de sódio, de potássio, de cálcio, de alumínio, de ouro s de prata, Estão também incluídos os sais formados com antinas farmaceuticamente aceitáveis como

i 1 — amónio, alquilsminas, hidroxi, alquilaminas, M—mefciIglucamina e semelhante»

Os sais podem ser formados a partir de meios convencionais coínc através da reacção das formas de ácido ou base livres do produto5 com um ou mais equivalentes de base ou ácido apropriado ? num solvente ou num meio em que o sal seja insolúvel, ou num solvente como a água, que è depois removida em vácuo ou por secagem por congelação ou por permuta dos catiBes de um sal existente por outro' catião, numa resina de permuta iénica adequada

Os compostos de fórmula (1) têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico s por conseguinte incluem vários esteraisóme-ros» 0 invento inclui também estes isómeros em ambas as formas pura s em mistura, incluindo misturas racémicas»

Um aspecto do presente invento descrito acima rslaciona-se com a combinação de um composto de fórmula (1) com ucn FNA, como indicado por Needleman et al„, um número do FNA foram isolados até agora, tendo todos a mesma sequência central de 17 amino-ácidos numa ponte de dissulfureto de cisteina, mas tendo comprimentos diferentes tís N~terminai » Estes peptidsos representam fragmentos truncados de M-terminal (21-4B amino-ácidos) de uma prepro-hcrmona vulgar <151 s 152 amino-ácidos para o homem s ratos, respeeiivamente)Os psptídeos do amino—ácido 28 de carboxi terminal de humanos, porcos e de bovinos slo idênticos s diferem dos peptideos similares de ratos e ratinhos, em que o formador contém um grupo metionina na posição 12, enquanto que a último contém isoleucina» Foi também descoberto que vários anáogos sintéticos do FNA, que ocorre naturalmsnte, fêm activida-de biolégia comparável» Exemplos de FNA contemplados para serem utiUsadas neste invento são a—AP21 humano <atriopeptina 1)

S-AP28 hu-nano, α-ΑΡΞ-3 humano Catriopeptina II ou APII), a-AP24 humano3 a~-AP25 humano, a~AP2è humano,α-APhumano, s a sequência em ratos correspondente de cada um dos anteriores em que Metí2 é 11= Ver Quadro II para uma comparação dos peptltísos.

Quadro II $ •EH S-t •H o· a- I ----EH U Ή u t-< U --—*1*4 ,—-- u —--a I· i

Peptideo Humano AP Jí Μ M ·- AP 2t AP 25 AP 24 AP 2Ϊ AP 2X ...... * Ile no peptideo

Outro aspecto do invento é a administração de uma combinação de um inibidor de ECA a de um composto de fórmula CI>„

Exemplos de inibidores de ECA são os descritos no artigo de Wyvratt et al = , citado acima, e as patentes dos E.U. seguintess Patentes dos E.U. 4.105.776, 4.468.519, 4.555.506, 4.374.829, 4.462.943, 4=470.973, 4.470=972. 4=350.704, 4.256.761= 4.344.949, 4.508.729, 4.512.924, 4.410.520 s 4=374=847, todos incorporados aqui como referências e as patentes estrangeiras seguintes ou as aplicações de patentes publicadas seguir-tess \

LBpecif icaçlo Britânica Ncs* 2Θ95682 publicada em Outubro 6? 1982« descreve derivados de glicina de N—substituído— •••M-rarboxi""âlquil~âffiinacarbonil~alquíloy que são indicados como sendo inibidores do enzima de conversão da angiotensina5 e têm a fórmula

N \ ^>COR

R b8 b9 ous (h) Ru e R u são 0H« alcoxi Li alcsniloKi , C| i — c=' *£·—o ' diCalquil C1 _ii)amino--alcoKi í _^ ) 5 hidrOKi-alcoKiC^ _ _^5 acilamino-alcoxiC^^p aciloxi-alcoKiC,5 ariloxí 5 ariloKi--alcoKi (C1__í.) 5 NH~? mono- csu tíiCalquil C* )asnino5 hidroKi-amino ou aril-alquilamino(C« ; alquilaminoíC.,

i —O ' A — O f«\ ?-£ rí 1 5 K5 5 n7 5 nQ sSd alquilo alceniloC7_opsg aloini™ arilo5 aril-alquilo(C1 ) tendo C7_ í;, ou hstsroci-cli l-alquiloCC^ com “ é cic:loalquilo? poIicielo~alquiIo5 ciclo-alquilo ou policicloalquilo parcialmente saturados^ cicloalquilo-alqui-loíC^..^) tenda C^.„2^5 arilo íC1 ^> 5 aril-alquiloCC^^;; aril--alcenila{C?_^) ou aril-alcinila(Cr>_A) ^ ou !-t k e Fu3‘= em conjunto com os átomos de C e de N as quais eles estia ligados ou R^“ e RE_"' em conjunto com as átomos de

*J: 'J N e C as quais eles estia ligados5 formam um N-heteracicloy que contêm C_ ou C._ „ e um átomo de Bq -i~D .i—-¾ todos alquilo,. alcenilo e alcinilo são opcionalmente substituídos por OH5 alcoKX<C, _^) 5 txoCsic)3 alquil tioCC^^) s N!~L5 mono- ou dl<alqui1C,_^>amina, halogénso ou todos grupos “ciclo—alqui loÍS (incluindo poli ou pare ia imante insaturades) sSo opcionalments substituídos por haiogénea5 hidroKi-alquiloCC. , alconiCC.. aminD~CaIauiIo<C, , )- 1 * i o 1 aminoj di(alquil C., _^>aminQ,, SB* alquiltioC.5NO^ ou s grupos arilo sSo opcional mente substituídas por 0H=. alcoKi-C, , , r#i^„ mano- ou diCalquilC., ,lamino, SH, alquiltioC, , , i '"*£>* ’ JL*“*Q * &~~0 ‘ hidroKi-alquilo C1_i3 amino-al.quiloC1 __L , tioaiquiloC, , NCL, s halogénso, C^.s OCH^Os ureítío ou guanidinop ou (B) R“ s R J sao ou alcoxi C, .:= q · l-t>' R,lJ e R.-,b sSo H, alquiloíC, = aril~alquilo<C, ,

i. £, * 1 ~‘0 ' 1 -“O tendo ou heterociclií-alqui 1CC1 _à> tendo R-J35 R.S3 R_jb,3 RRb sSo H ou alquilo 0,_Λι R4u é cicloalquilo, policicloalquilo? cicloalquilo ou po 1 i c i c 1 o a 1 q u i 1 o pa r c i a 1 men te sa t u rad o s c i c I oa. 1 q u i 1 o- a 1 q u i -lo() tendo arilo ou aril— alquiloCC, ) s e arilo tem CA.„1lS s está opcionalments substituído por alquila Cj_6,: alcenilo alciniloC^^g OH* alcoxi* NH7? aIceniloC7_An alciníloCg^s OH* alcoKÍC1 ? mono- ou di~<alquiiC^^^aminOp SH, alquiltioC1 , hidroxi-alquiloC., , sn5inoaiquiloC1 _L , tioaIquiIoC1_^5 NCL-,, halogénso, CF-,.. 0C!-L,0, ureído ou guanidinoj

Aplicação cia Patente Europeia ΦπΘοίί^ΒΘΘ publicada em (laxo 5, 1982 descreva derivados ds dipeptídeos de earbocialquilo que são referidos como sendo inibidores do encima de conversão da angioisnsina e têm a formula

0 R c M 1 Rc-C —C lc

»3C -NH- ,2c TCH—C—Nj)

4C R5c 0 I H -c--c-Í7c ,6c r* iHf~ ou ucrs seu sal farmacêutlcamente aceitável em que R~ e R_~ são o mesmo ou diferente s são hidroKi, alcoxi inferior, alceníloxi inferior, di-alquilamino inferior—alcoxi inferior, acilamino-al— cdkí inferior, aciloxi-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoKi inferior, amino, alquilamino inferior, di-aiquilamino inferior, hidroxiamino, aril-alquilami.no inferior, ou ariloxi substituído ou aril-alcoxi inferior substituído, em que o substituinls á metilo, halo ou metoxi; R·1'" é hidrogénio, alquilo com desde 1 s. 1Φ átomos de carbono alquilo inferior substituído, em que o substituinte é hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, amino, alquil-amino inferior, dialquilamino inferior, acilamino, arilamino, arilami.no substituído, guanidino, imidasolilc, indolilo, slquil-tia inferior, ariltio, ariltio substituído, aralciloxi, aralciioxi substituído» ar&lquiltio ou aralquiltio substituído, srn que a porção arilo ou hsteroarilo dos referidos grupos arilo-xi, hetsroariloxi, arilamino, ariltio, arilo, aralciioxi, arai-quiltio substituído está substituído com um grupo ssleccionado a partir de halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amime, aminoiBstilo, carboxilo, ciana, ou sul f amoiloji R~=~ e R^" sSo o mssíno ou diferentes e sao hidrogénio ou alquilo infsriors Ν'" ‘ é hidrogénio, alquilo inferior, fsni 1-alquilo inferior, aminoetiifsnil-alquilo inferior, hidroxifeni1-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, aeilamino-aiquilo inferior, amino-alqui— lo inferior, dimetilamino-alquilo inferior, guanidino-alquilo inferior, imidaaoiil-alquilo inferior, indoli1-alquilo inferior, cm alquiltxo inferior-slquilo inferiorj R‘~ e K'~’~ sao o mesmo ou r* *£!·»“ difersntres e s3o hidrogénio, alquilo inferior ou Z~, ou R"“ considerados em conjunto formam um oruoo reoresentado oar Q5-= U“» VC, Yc, D1' ou L· em que-p

R8CX1C X2CR9C (CH2)pc ‘I -"S _ em que X"·^ e X*-6* independsntemsnte um do outro sSo u, t> ou cfu,, t F]r Φ}™ cicloalqilo tendo 3a 8 R~ e R"’ indspsndentemente um do outro sSo -alquilo ínferíor, aleenilo inferior, alcinila inferior. átomos da carbono? hldroxx-alquiio inferior,; ou -(CH^J^cAr1"., em r 2 ^ Π que n” s ‘és i 5 2 ou 3 e A e TenxIo5 turxlo5 txsnxio» ou pxndxlo insuhstituldo ou ubsiituído, em que os referidos grupos fenilo, furiIoP tienilo ou piridilo substituídos estão substituídos com pelo menos um grupo5 que é independentemente seleceianado s partir de alquilo C. a C. 5 alcoxi inferior,; alquiltio inferior^ __ “ _§c 9r nalOn UK- s hidroxig ou K e R" ~ tomados em conjunto formam uma ponte W’",, em que W'" é uma ligação simples ou uma ponte de meti leno ou uma ponte de metilena substituído,, onde pelo menos XAÍ~ s V Γ C. a~'~& mstilano,, ou W é uma ponte de alcileno ou ponte de alcileno substituído com 2 a 3 átomos de csrbonos tendo a referida ponte ds nsstilsno substituído ou a referida ponte de alcileno um ou dois substifcuintes seleccionados a partir de grupos alquilo inferior,; arilo e aril alquilo infsrior„ e p5- é Θ,, 1 ou 2p com a condição ds que pelo menos um de R s R’~““ é T~ ? coai a condição ds que se R*1'- for Z'~ s pu for 1 então X"*5” e devem ambos ser i ~ Vr- meti leno., e com a condição ds que se Xi_ e X""’ forem ambos y· íHJt - - i»—* ··» meti leno então Rwí~ e devem formar uma ponte alcileno Ww |

Qc ê

R8CX1C

X2CRR9C (CH2)pc

Sc sm que R 0 n 1 ou 2,

R 9c ic f

-1 w- e são definidos como anteriormente 5 P e . ? q~é0? i ou v5 com a condição as? que a soma Cib F ^ — de q'“ deve ser 13 2 ou 3, com condiçlo de que se p for o então *1 ϊ™ v?3~* Ί =*“* X""” e X" devem ser metileno3 e com a condição de que se X““ e X' sao msiileno então ?i e

R 9c tomados em conjunto formam uma ponte W% em que é como definido atráss R8cX1c

X2CFR9C em que H°"' 3 Rf!~3 XXL' e X^1- são definidos como antsriormsnts, p*- é i ou 2, q5- â ©3 1 ou 25 com a condição de que a soma de p5” a de q" é 13 2 ou 33 com condição de que se X”1” são mstileno então RWi" e Rfw tomados em conjunto formam uma ponte W5-3 em que Wu é como definido atrás§

Uu é

WC

(CH2)pc (CH2)(fc \ / síh que W é coma definido anieriormente ià e-Kcepção de que W'~ 1v,- pode ser também uma ponte métalano quando X" s X^ são DKigénio ou enxofre) 5 X“ s X“'~' são como definidos acima, pc e qè i ou 25 com a condiçSo de que se p’“ ê 0* XiC deve ser CHf2?

Yc é

(CH2)ac (CH2)bc \ / em que 8 é oxigénio, ou CH2r_ a= . 2_ 3 ou 4 e bc é 1, 2, 3, 4 é CHg, a° é 0. ou 5, com a condição de que a soma de ac e bc é 5, 6, ou 7 ou Gc 1 2 ou 3, b'v é 0, 1, 2 ou 3, com a condição de quea soma de a e b" é 1, 2 ou 3, com a condição de que a soma de fk 1λ a" e b'·' pode ser 1, 2 ou 3 unicamente se R for alquilo inferior substituído com aralquiltio ou aralciloxi; D é

FC (CH2)mc (CH2)tc

(CH2)f (CH2)kc \ / em que F é 0 ou S; j^' é 0, 1 ou 2 e Γ é 0, 1 ou 2, condição de que a soma de j1" ' e u deve ser 1, 2 ou 3, e mc i ou 3 e tc é, 1, 2 ou 3, com deve ser 2, 3 ou 4; a condição de que a soma de m1 E° é L.c (CH2)hc > (CH2)uc\ (CH2)sc X(CH2)vc /

Si5i que L*~ é 05 du. S, u1- é Θ? 1 ou 2 e v~ é 1 ou 2= com a condição de que a soma de u~ e ν'" deve ser Ϊ du 2= e h=" é 1 ou 2 e s'” á í ou 2, com a condição de que a som-a de e s‘~ deve ser 2 ou 3;; A aplicação de Patente Europeia €«379522 publicada em Maio 25« 1983 descreve compostos N-carhoKimetil <amidino}--11211--•prolina que são referidos como sendo inihídores do ensina de conversão da angiotensina e têm a fórmula onde i

>2d (I)d

Rld— ÇH-NH- <{:—CO-

COOR R3d INCHR14d I /9COORa (la)d em que RJ e Ri'u slo independentemente hidrogénio? alquilo inferior? aralquilos ou arilo? R"’“! ê hidrogénio? cadeia de alquilo linear ou ramificada s alcanilo? ciclaalquilo e alquilo benzofundido? alquilo inferior substituído, em que os substituintss slo halo, hidroni--alcoxi inferior, ariloKi, asnino, mono- ou di-alquilamino inferi orP aci lamino , arilamino, guariidino, msrcapto, alquiltio inferior., ariltio, carboxi, carhoxamido, ou sIcokí alconicarbani-lo inferior? arilo? arilo substituída, em que os substituintss slo alquilo inferior, alcasti inferior, ou halo? aralquilo inferior? aralcenilo inferior? hetero-aralquilo inferiors hetero-aral-csnila inferior? aralquilo inferior substituído, aralcenilo inferior substituído, hetero-aralquilo inferior substituído, ou hstsro-aralcenilo inferior substituído, em que os substituintes do arilo ou do hetero-arilo são halo, di-halo, alquilo inferior, hitíroKi, alcoKi inferior, amino, amino-alquilo inferior, acilami-no mono- ou dialquilainino inferior, carboxilo, halo-aiquilo

ι η itrog ciano OU 'ísLí χ Π ferior do araiquilo infer B.C ilamino5 ou h i d rox x11 ríH Q Li C3 a porçSo a.lqu.1 la SLl QO1Í .tuida por ãmino5

Ρ 0 ? -CH-S-; -C-CH2-; ΌΗ2·0-; S-θ'; -C-S-; R5d & ÇR4d η R4d R4d -CH2-CH-; -C-ISI-; or -CH^C-R^; 4c1 R ' é hidrogénio^ alquilo infsriors ariloj arilo substituídos H"f“ è hidrogénio? alquilo inferior? arilos arilo substituído? na é 1 a 3? 0 é ausentei] ou -C-? j j ^ á -ÍCHr.) J"* ? em que m1" é Θ s 2S com a condicãcs de que não *** *** çi pode ser Φ s que lsl~ não pode estar aosente, ao mesma tempo5 e Ròd R2d é hidrogénio? alquilo inferior? halo? ou OH ' “s ê em que R1" e Sd são independentemente & a 3s B° ê ausente? -O-s -S-s ou “NRoU? aroílo? ou em que Rod é hidrogénio? alquilo inferior? alcanoílo? a

R 7 d é

NR lld

NR lld r— >12d -:-R9d; -C-NHR10d; ou -C—K? que Rí5~ ê alquilo inferior? aralquilo? arilo? hsiero-ariXo? ou hefcero-aralquilo inferior e estes grupos estão substituídos por hidroKÍ? alcoxi inferior ou halo? carboxilo? oarboxami--· do|j nitromstsnilo* 1 ¢-5,-1 é hidrogénios alquilo infsrior; arilo? ou amidino? R”" é hidrogénio? alquilo inferior? ciano? amidAno? arilo? sroiloi alcancsilo inferior? -Ç-NHR13d;

S -C-OR13d; -N02; -SO2NH2; ϋ ou S02R13d; k‘ ' é hidrogénio? alquilo inferior? halo? aralquilo? amino? âri ciano? mono-· ou diaiquilamino inferior? ou 0R;"? •1 -5; k'"" é hidrogénio? alquilo inferior? ou srilog

Ri,-r é hidrogénio? alquilo inferior? aralquilo? ou arilo? 12d N-J4

4-#R constitui um hetsrociclo básico de 5 ou 6 átomos ou. seus análogos bensofundidos e opcionalmente contendo 1-3 átomos de M5 um oxigénio* um enxofre3 um grupo 3=0 5 ou um 80-* opcioiialfflents substituído por grupos amino„ alquilami.no inferior* dialquilamino inferior* alcoxi inferior ou arai-quilos

R"^ é cicloalquilo C.,.^ e cicloalquilo C?_Q bencofunditíos cicloalquilo C^_q por hidrohen£ofundido? -arilo, arilo substituído, heteroacilo? heteroarilo substituído? ΐ Λ d R ' ' é hidrogénio ou alquilo inferior? e um seu sal farmaceuiicamsnts aceitável aceitável? A Patente Europeia 79Θ22 publicada em Maio 1BS 1983 descreve deriavados do ácida M-amino“acilaeabicicIo~octano-carbo··-xílico que t@m a fórmula

os átomos de hidrogénio nas posiçaes do anel 1 e 5 sSo cis um em relaçlo ao outro e o grupo 3~carboxi tem a orientaçSo endo;i H^ é H, alilo? vinilo du a cadeia lateral de um c-amino-ácido que ocorre naturalments protegido? — é I-L alquilo C „ ? alcenilo C._, , ou arilCalquilo C.)s __ ~~ ^ * JL £3 j.

Yw é H ou OH s Z= é H, ou Y1- e Z~ em conjunto oxigénio? é alquilo C.s . s alcenilo C._, , , cicloalquilo C^. „= arilo Í Uf Smt W W **”" 7 Cé~i2 (oPcionalmsnt® substituído por um a tris alquilo Cfi-4 ou átcoxi, OH, halo, nitro, amino Copcionalmsnte substituído por um ou dois alquilo ou metilenodioxi) ou indol-3·-- -ilo? A Patente Europeia 46953 publicada em Março 1Θ, 1982 descreve ácidos N—amino-acil—indolino s tstra-hidro-isoquinolino— carboKílico5 que são inibidores do encima de conversão de anqio-tensina s t'em a fórmula

COOH

yW (CH2)nf CO-CHR1f-NH-CHR2fCOOR3f n •b é 0 ou :!. [j

Af é um anel benzeno ou ciclo-hexano; H e R são cada um alquilo alcenilo cicloalquilo £^-.-75 cicloalcenilo CÍ=._.7S cicloalquil-alquilo opcional mente arilo parcialmente hidrogsnado, aralquilo ^7-j.ã DU heterociclilo mono cíclico de 5-7 membros ou heterociclilo biciclico de Β-1Θ membros = que contfm 1 ou 2 átomos de S ou 0 e/ou 1-4 átomos de Ns todos os grupos R""‘l e -5-*7 R esi^o opcionalmente substituídos5 R é H, alquilo U, „ alcenilo , ou aralquilo C~ „ . * ã — o ' / —j.4 Q Quadro 1Ϊ1 seguinte lista os inibidores de EGA preferidos para serem utilizadas em combinação deste invento*

QUADRO III

INIBIDORES DE ECA PREFERIDOS CJOOR1R2 (j> R-CH-NH-CH-C-R3

R Ri r2 r3 espiroprilo C6H5CH2CH2- Et ch3 í*i -N-C-COOH enalaprilo C6H5CH2CH2- Et ch3 prolilo ramiprilo C6H5CH2CH2- Et ch3 Si-COOH perindoprilô CH3CH2CH2- Et ch3 d -N-C-COOH indolaprilo C6H5CH2CH2- Et ch3 d -N-C-COOH lisinoprilo C6H5CH2CH2- H NH2(CH2)4- prolilo quinaprilo C6H5CH2CH2- Et ch3 -N-C-COOH pentoprilo (NH = CH2) ch3 Et ch3 -N-C-COOH cilazaprilo C6H5CH2CH2- H &-8-R3 = ‘ Çy) C02H

captoprilo H prolilo sc6H5 zofenoprilo c6h5co- -N-C-COOH pivaloprilo (ch3)3c-$- 9 -n-ch2-cooh r2 9 9 r-p-ch2-c*n- ÒR1 -C-COOH __β_Β*_Β2_ (CH3)2

ÇH fosinoprilo C6H5-(CH2)4‘ -CH-O-Ç-CH2CH3 c6h5-

Os compostos do presente invento podem ser preparados através de métodos- bem conhecidos por aqueles- que são peritos no ramo* Um procedimento típico geral è a combinação ds um ácido propiónico3 Πϊ>5 com um amlno-éster ou smino~-amie!a? CIII)? sob candiçSes de acauplamenta peotídices típicas* usando por exemplo,; um agente de acouplamento como hidrocloreto de l-(3~dimetilamino-· prooil )-3-etilcarbodiÍ0iida (EDO s

HfeN—j-j—(CH 2), R2 R4 it—(Ah)p—S—R*

III

Em alternativa3 o ácido propiónico íll) pode ser convertido5 através ds métodos conhecidos ís„g., 3 tratamento com cloreto de tionilo)5 ao cloreto do ácido correspondente CIv), e o cloreto do ácido pode ser reagido com o amino—ácido* amxna—éster ou amino-amida» na presença de uma bass5 como trietilamina* para obter um composto de fórmula <I)s

Q

α

+ III

I ιν ο

Nas esquemas reacclanais anteriores, Q è tipicamente acetilo ou henzoilo e K" é tipicamente aicoxx ou Penziloxi, Para obter os compostos de tórmula < i í ? em que Θ ê nidragénio e R" ê OH,, OS grupas pratectores cio hidroxi e de enxofre podem ser removidas através de meios convencionais? s„g, remoção de u«s grupo acetilo ou benzeiIo pode ser conseguida pelo tratamento com hidróxido de sódio, depois acidificação com HC1, 4

Para os compostos de fórmula <1115? em que R é hidrQKi? pode ser desejável proteger esse grupo durante a reacçao e„g, com grupo t-butoxicarhoniio ou benziloxicarbonilo.

Os compostos de fórmula CU-lv) são conhecidos no ramo e podem ser preparados par métodos bem conhecidos no rama.

Descobrimos que os novos compostos do presente invento são eficazes no tataraento de lesões cardiovasculares como falha cardíaca por congestão? edema? insuficfncia renal e vários tipos de hipertensão? particularmente da hipertensão devido a expansão ds volume do sangue. Estes novos compostos aumentam ambos a magnitude s a duração dos afeitos natridiuréticos e anti-hipsrten-sores ds FNA endogenoso» A administração de uma combinação de um

ácido fiisrcapto-acilamino e de um inibidor ds ECA fornece um efeito anti-hipertensor e anti-cardiaca por congestão maior do que o ácido mercapto-acilamina ou o inibidor de ECA sásinhas. A administração de uma combinação de um ácido mercspto-acilamino de fórmula (I) s um FNA s^ogsnoãa ou um inibidor de ECA é3 por conseguinte? particularmente útil no tratamento da hipertensão ou da falha cardíaca par congestão»

Em adição ao asecto do composto,, o presente invento relaciona-se também» por conseguinte^ ao tratamento de IssSes cardiovasculares com um ácido mercapto-acilamino de fórmula (I) ou com um ácido msrcapto-acilaraina de fórmula (I) em combinação com uri FNA ou com um inibidor de ECAS cujos métodos compreendem a administração a um mamífera em necessidade desse tratamento ds uma quantidade do ácido mercapto-acilamino eficaz para o tratamento da hipertensão ou da falha cardíaca por congestão ou de uma quantidade de uma combinação de um ácido mercapto-acilamino e ds um FNA ou de um inibidor de ECA eficaz para α tratamento da hipertensão ou da falha cardíaca por congestão» A droga ou a combinação de drogas á prefarfncialmente administrada num suporte farmacêuticamente aceitávels e,g, para administração oral ou parsnieral„ As combinaçSes ds drogas devem ser co—administradas numa composição única? ou os componentes da terapia de combinação podem ser administrados separadamente» Quando as componentes sSa administrados separadamente,, qualquer combinação conveniente das formas de dosagem pode ser usada,, s = gg=5 ácido msrcapto-acilamina oral/FNA oral3 ácido mercapto-acilamino oral/inibidor de ECA parenfcerals ácido mercapto-acilamino parenteral/FNA oral» ácido mercapto-acilamino parenteral/inibidor de ECA parenteral«

Quando os componentes de uma combinação de um ácida mercapto-acilamino e de um FNA são administrados separadamente* é

preferida que c ácida mercapto-acilamina seja administrada em primeiro lugar π 0 presente invento relaciona-se também com uma composição farmacêutica= qus compreende um ácido msrcapto-acilamino para ser utilizado no tratamento da hipertensão ou da falha cardíaca par congestãocom uma composição farmacêutica que coinprsends ambos um ácido mercaoto-acilamino e um FhlA e com uma composição farmacêutica que compreende ambos um ácido roercapto-acilamina e um inibidor de EGA* 0 efeito anti-hipsrtensor dos ácidos mercapto-acilamino foi determinado de acordo coe? o procedimento seguintes

Ratos Spragus Dawlsy machos pesando i©0-150 g foram anestesiados com éter e o rim direito foi removido- Três peletes que contêm acetato ds DOC Cacetato de desonicorticesteronas DOCA* 25 mg/pêlete? foram implantados subcutâneamente- Os aniiBais recuperados da cirurgia- foram mantidas no alimento normal dos ratos e foram deixados com acesso livre a um fluido de NaCl a 1% a KCl a 0-2% sm vez ds água da torneira,, durante um período de Í7-30 dias- Desta procsdiiísento resulta uma elevação retardada na pressão sanguínea s é uma modificação ligeira dos procedimentos publicadas (e-g- Broek et al=? 1982) que foram usaos para produzir hipertensão por sal de DOCA no rato-

No dia do estudo? os animais foram novamente anestesiadas com éter e a artéria da cauda foi cafulada para a medição da pressão sanguínea- A desobstrução da artéria da cauda fai mantida com a infusão contínua ds dsxtrose sm água* a uma velocidade de 0S2 ?nl/hr= Qs animais foram colocados em caixas ds resfriamento onde eles recuperaram a consciência- A pressão sanguínea foi medida no cateter da artéria da cauda? usando um

transdutor de pressão Statham ligado a um registador oscilográ-fica Beeekmsn» Em adiçSo um dispositivo de monotorizacSo cardiovascular (Buxcq Electronics^ Inc») e um computador digital foram usados para calcular as pressSss sangineas médias»

Depois de um período de equilíbrio de pelo menos ls5 hr os animais foram doseados sabcutâneamente (1 ml/kg) com veiculo (metilcelulose=, depois identificado aqui por HO ou ácido msrcap-to-acilamino s a pressão sanguínea foi monotorisada durante as próximas 4 horas»

Um procedimento idêntico pode ser usado para a determinação do efeito dos ácidos mercapto-acilamino em condiçHes com inibidores de EGA»

Um procedimento idêntico pode ser usado para a determinação do efeito dos ácidos mareapto-aciiamino em condições com inibidores de ECA» 0 efeito anti-hipertensor dos ácidos msrcapto-acilamino em combinação com FNft pode ser determinado de acordo com os procsdimentos seguintes ?:

Ratos espontaneamente hipertensos CREH) ®acho5s de 16-18 semanas de idade» de 27Ô-35® g, foram anestesiados cora éter e a aorta abdominal é canulada através da artéria cauda» Os animais foram depois colocados em caixas de resfriamento para recuperarem da anestesia ísm menos de 1© min») e permanecem no seu interior durante todas as experiências» Através de um transdutor de pressão (Série Gould P23) sinais análogos a sinais de pressão sanguínea foram registados num registador Bsckman 612» Um computadordigital Buxco é usado para obter as pressões arteriais médias» A desobstrução da cânula arterial s rnantidads com uma infusão continua da destrose a 5% a 2 nsl/hr= Os animais foram deitados durante um período de equilíbrio de 9© minutos. Em primeiro lugar5 os animais sofreram um desafio com um FNA„ como atriopeptina IICAPII) ou APIV (28-3© g/kg> e no fim de 6Θ minutos.: foram tratados com α veículo da droga ou com um ácida mercapto-acilaminDs subscutãneamente. Um segundo desafio coil FNA é administrado 15 minutos depois., s a pressão sanguínea é snonato-risada durante os próximos 9© minutos. Q efeito anti-hipertensor em REH dos ácidos mercapto--acilamino e dos inibidores de ECA. sótinho e em combinação pode ser determinado da seguinte formas

Os animais são preparados para a medição da pressão sanguínea5 como acima descrito. Depois de estabeIizaçlo? os animais são deseados es-ροηtaneamenteou oralmente com as drogas teste ou com placebo e a pressão sanguínea é monoiorisada durante os prcídiBos 4 hr„

Descobriu-se agora que os compostos tendo a fórmula estrutural (D inibem a áctividade das ensimas designadas por encafalinases» Os compostos são particularmente úteis para a inibição da encsfalinase A=, que é derivado de materiais estriadas de ambos ratos e humanos.. Em testes in vitror que usam procedimentos teste para a inibição da encetaiinass ft3 bem conhecidas par aqueles que são peritos no ramof seleccionam compostos que a fórmula estrutural <I>? que foram descobertos como inibida-rss da actividade da enzima acima mencionada. Por conseguinte., o resente invento também se relaciona com um método para a inibição da acção de sncefal inssss num mamíferog por conseguinte cdíii a obtenção da um efeito analgésico-., com um composto de fórmula (I)5 s com composiçSes farmaceuticas analgésicas que compreendem compostos de fórmula (I).

As composições deste invento compreendem um ácido mercaptoaci 1 aisino ou um ácido mercapto-acilamino e um FNA ou um ácido mercapto-acilamino e um inibidor de EGA, em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável para a administração a mamíferos» Uma. série de formas farmacêuticas é adequada prsfer-ia1mente para administração oral ou parsnteral5 embora sistemas de sntrégua mecânica, coma formas de dosagem transdérmica estejam também contempladas» A dose diária do composto ou das combinações deste invento, para o tratamento da hipertensão ou da falha cardíaca por congestão è a seguintes para ácidos mercapto-acilamino sozinhos a dosagem típica é 1 a 1ΘΦ mg/kg do pesa corporal da mamífero por dia, administrado em dosagem única ou dividida, para as combinações do ácido mercapto-acilamino s do FNA, a dosagem típica é a 1 a 1ΘΘ mg do ácido mercapto-acilamino de peso corporal do mamífero por dia em dosagem única ou dividida rnais ®,®©1 a ®?1 mg de FNA/Kg de peso corporal do mamífero por dia, em dosagem única ou dividida» e para a combinação de ácido siercapto-acilamino e um inibidor de ECA, a dosagem típica ê 1 a 110® mg de ácido mercapto-aciisminci/kg de peso corporal do mamífero por dia em dosagem única ou dividida mais ®51 a 3® mg de inibidor de ECA/kg de osso corporal do mamífero por dia» em dosagem única ou dividida» A dose e;;aeta de qualquer componente ou da combinação a ser administrada é determinada pelo médico de atendimento s está dependente da potância do composto administrado» da idade, do peso, da condição e da resposta do doente»

Beralmente, no tratamento de humanos que sofrem de hipertensão ou de falha cardíaca por congestão as compostos ou as combinações deste invento podem ser administrados a doentes numa gama ds dosagem como a seguintes para α tratamento com ácidos mercapto-acilamino sozinhos, cerca de 1® a cerca de 5®® mg por

dose dada 1 a 4 vssas num dia,, dando uma dose total diária de cerca da i# a 2Φ&& mg por dias para a combinação do ácido mereap-to-acilamino por dosa dada 1 a 4 vazes por dia a cerca da Θ,ΘΘΙ a cerca de 1 mg de Fr4A dada a 1 a 6 vazes por dia (dosagem diária total na gama da íô a 2ΘΦΘ mg/tíis e a ò mg /dia,, respecti— vamsntsp a para a combinação o® um ácido mercapto-acilamino e ds um inibidor de EGA, cerca ds 10 a cerca de 5ΘΘ mg ds ácido msrcapto-acilamino por dose dada a 1 a 4 vezes num dia e cerca ds S a cerca de 5# mg do inibidor de EGA dado 1 a 3 vezes num dia (dosagem diária total na gama de 1Θ a 2ΘΘ® mq/dia s 5a 15# mg/dia, respectivamente>„ Guando os componentes de uma combinação são administrados separadamenteP o número de dosagem de cada componente dadas por dia, pode não ser necessârianiente α mesmo s,= g„ onde um componente pode ter uma duração maior de actividade» a por conseguinte haverá uma necessidade,, de ser administrada, menos frequente»

Para produzir um efeito analgésico, os compostos deste inventa serão administrados numa gama de dosagem de desde cerca de 1 a crca ds 1ΦΘ mg/kg« As doses são para ser administradas em intervalas de desde 3 a 8 horas» Contudo,, a quantidade e a frsqw&ncia de dosagem dependerá de factores como a gravidade da dor, da condição física geral do paciente» da idade e do peses do doente, e de outros factores reconhecidos pelos clínicos peritos»

Formulações orais típicas incluem comprimidos, cápsulas, xaropes, elixires e suspensões» Formulações injsctáveis típicas incluem soluções a suspensões»

Os suportes farmacêuticas aceitáveis, típicos para serem utilizados nas formulações descritas acima são exemplificados pors açucares como lactose, sacarose, manitoi e sorbitol, amidos como amido de milho, amido ds tapioca e amido ds batata;]

celulose s derivados coíbq carhoximstilcelulose de sódio, etilcs-lulose e metilceluloss? fosfates de cálcio como fosfato de dicálcio e fosfata de tricâlcio? sulfato de sódio? sulfato de cálcio? polivinílpirrolidortâj álcool de polivinilo? ácido esteárico? estearatos da metal alcalino terroso como estearato de magnésio e estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais como óleo da amendoim, óleo de semente de algodão? aceita a óleo de milho? surfactantes nSo iónicos, catiónicos e aniónicos? polímeros de etileno-glicol? beta-ciclodextrina? álcoois gordos s sólidos de cereal hidrolisado? assim como outros agentes de enchimento compatíveis nlo tóxicos, agentes de ligaçlo oesinte-grantes, tampões, conservantes, anti-oxidantss, lubrificantes, agentes de gasta, s semelhante normalmente usados em formulações í a rmaceu ticas, visto que o presente invento relaciona-se com o tratamento da hipertensão ou da falha cardíaca por congestão com a combinação de ingredientes activos, em que os referidos ingredientes activos podem ser administrados separadamente, o invento também se relaciona com a combinação das composições farmacêuticas se paradas numa forma de dispositivo. Isto é3 dois dispositivos estão contemplados5 cada um combinando duas unidades separadas^ uma composição farmacêutica de ácido mercaptoacilamino e uma composição de FNA num dispositivo e uma composição farmacêutica de ácido mercapto—acilamino e uma composição farmaesutie de inibidor ds ECA, num segundo dispositivo, A forma do dispositivo é particularmente vantajosa quando os componentes em separado devem ser administrados em formas de dosagem diferentes (e,g, oral e-parenteral> ou são administrados em intervalos de dosagem diferentes. A seguir são dados exemplos de procedimentos para a preparação ds compostos de fórmula Cl),

P.reparaclo JL !lld.roclgreto_dq.....éster dg benzilo de (b^soserina

Aos 0~5°s adicionou-se clorato da tionilo (li,® ml), gota a gota, i\I~C4-ffietoKibenziloKicarbon;il >-~(8>-isoserina <1Θ~Θ g), si» álcool bsnzilicG (1Θ® ml), aquecimento da mistura à temperatura ambiente, e agitação durante 2® horas» A mistura rsaccional fax vazada em áter de distilo (3Θ® ml) e o sólido foi filtrado» Lavagem do sólido com éter de distilo e secagem in vácuo parai originar o composto em epígrafe, um sólido de cor parda, p.f. Í27~Í3®°C, Lal2òD = -18,6° CneOH).

Pregaração 2 HMroj;..!ore,tP_d,p_áster de CS)-isosgrina

Aos ©-5°3 adicionou-se cloreto de tionilo (2,8Θ ml), gota a gota, N-(4-metoHihenziiDKÍcarhonII )-CS)~i3ossrina (5,® g) == ens stsnol absoluto (1ΘΘ ml). Aquecimento da mistura sob refluxo durante 1 hora e agitação durante 2Φ horas, à temperatura ambiente = Pi mistura reaccionai foi concentrada in vácuo e vazada sm éter ds distilo <3©θ ml)= e o sólido foi filtrado» Lavagem do sólido com éter de distilo e secagem irt vácuopara originar o composto em epígrafe5 um óleo tmbar, Ια3"°0 = -19,8° (MeOH).

Numa forma idêntica, conversão da M-(4-mstoxibenzilo:ii-carbonil)-(R)-isoserina ao hidrocloreto do éster de etilo de (R-isoserina um óleo castanho claro, [a]iUD ~ -*25,0° (MeOH).

Numa forma idêntica, conversão do M—(4-mstoxibsnzilaxi-carbonil )-*(R) — isoserina ao hidrocloreto do éster de etilo ds (R-isoserína um óleo castanho claro, lal^O - +27,2° (MeOH)»

Preparado 2fí p-toluenossulfurato do éster de atilo de.jaj-i^ogerina.

Aquecimentcs de <S>~isoserina (3Θ5© g) e de ácido p-toiuenofosfónico (57,,0 g) em etanoi absoluto (3Φ® ml)s sob refluxo,, durante 3S5 horas= A mistura foi concentrada in. vácuo„ Adição de etanoi absoluto íi®@ ml) s a mistura foi concentrada in vácuo Cduas vs£ss>„ Trituração do resíduo oleoso espesso com éter de dietilo e filtração para obter o composto na forma de um sólido branco,, Ccsj^D = -13,,2° íMeOH),,

Preparação 3 .....«r£ioil.rârMmnji·

HidrogenaçSes de fenilcia-noacetato de etilo <45® gp 21 mmol) em Et OH (75 ml) sobre PtO^. (23© g) a 3 atm= durante 3 hr=, Concentração e cromatografia sobre silioa5 eluição com MeOH a 2%/Et^u para obter o composto em epígrafes na forma de um óIeo =

Método B

Em& is «tHidroKirB-nitro-a-feni 1 proeionato de Etilo

Combinação de banso.ilformato de etilo <7=1 gp 4Θ mmol) nitrometano (4,,? gp 8Θ mmol > s e tristilamina <θ38 g? 8 mmol)» Depois de 5 dias5 concentração s destilação para obter o hidraxi--éster? p=e= 125·~4Θ°0/® s5 mm =

|3~Ή8ΚΧ{ tU 1 η niorocien hÍCÍFO>£ X—

DfflO

O om •i 1 {· Γ3Γ 3Π .Hz tsf {·“ rcrma U.II! ÔÍ:

Passa 3s 5-heniioxazolidin-2-pna-S~carb.QKi.LatQ dg htílo

Combinação do araino-éster anterior (ί,θ α§ 4?í irnnol) com 15l-carbonildi-imidasole <®?72 gg 4,5 minol) s trietilamina (®?4€í g§ 4,1 ffi-mol) em Cf-uCn? C 6® ml). Depois de 18 hr, concentração e divisão entre EtQAc e HC1 í,N = Secagem e concentração do EtOAc: para originar um sólido, Recristaliíação a partir ds CH^Cl^-hsxano, para obter o éster na forma de um sólido branco, A- p.f. 114-7°C„

Passo 4 s Hidrocloreto de S-Amino-a-fsnil,aropionato_d®_Et 11o íhidrocloreto do éster a-Fenil-B-alanino-etil)« Hitírogenaçãa do éster anterior C®,73 gs 3,1 fumai) em EtOH (5Φ ml >, durante I hora, a 3 afcm com Ptí(OH>_ a 2©%/C„ Filtração, concentração, s tratamento do ó 1 so residual com HC1 /Et^O, paira obter o sal na forma de um sé lido branco, p=f, Í56-9°C=

Preparação 4

Hidroc loreto do éster de meti lo do jl-(2:-naf ti 1-6ra.lal.itia

Mistura de quantidades equimolarss de 2-naftaideído s de ácido malónico em EtOH a 95%, que contém dois equivalentes de acetato de amónio, s refluxo da mistura rsaccionai durante a noite, Arrefecimento da mistura reaccional externamente com água gelada s recolha do precipitado (B~íΞ-naftil-fí-alanina) , Suspensão do precipitado em MeOH acidificado seco e novamente refluxo, durante a noite, Arref-cimento a. recolha do composto em epígrafe, p.f. 188~190*C,

Mistura de quantidades squimolares de bencaideido e cloro-acetato de metilo e arrefecimsnto., aos ®°C„ Adição de uma lama de um equivalente de K-OtBu em t-BuOH seco durante 1 hr« Agitação e dsixou-ss o resíduo com Et-,0, e rsãoçlo de substâncias voláteis, para originar um óleo claro. Dissolução deste óleo em EtOH frio e adição de KOH, &m EtOH, arrefecimenta da mistura durante a nopiie, recolha do precipitado, lavagem com EtOH, depois Εΐ.-,Ο, e secagem para obter α sal de potássio do ácido 3-fenil-glicídico, Dissolução deste sal em NKgOH concentrado e agitação à temperatura ambiente, durante uma semana. Concentração do solvente, dissolução do resíduo em MeOH acidificado seco s refluxo durante a noite* depois concentração s cristalização da resíduo a partir de nsOH/Et^Os para obter o composto em epígrafe, sL ~ pBf.= i53“i56':!C== P..rePãr.a.£lB-^ft

Hidrocloreto do áster de metilo de g-(5-tienil >-isoserena

Numa mansira idêntica á descrita na Preparação 5=, combinação do 3—carfaoxaldeído com cloro-acetato de etilo para obter o composto em epígrafe*

Preparado 6 3iet.il o.....de_gzlB=MiemJ^^

Numa maneira idêntica á descrita na Preparação 4 = suspendeu-se quantidades equimolares de ρ-bifenll-carboxaldeida e de ácido malónico em EtOH a 95%3 que contém 2 equivalentes de NH„0ft . , . . . -:- c, e rsTiUKO aa mistura reaccionai 5 aurants oohr* Arrefeci- mento da mistura reaccional externamente com água gelada e recolha do precipitado ({5-<p~hiíenilr-fs-alanina, p»f = 222-224 °C > ==

Suspensão em MeOH acidificado seco e refluxo durante a noite*

Depois do arrefecimento*, recolha do composto em epígrafe na forma de um precipitado^ p»f= 208~21Θ°Ο*

Preparação 7 HMl^lgrgtQ_do__Éster ,de mgtilo . de.. fs-(3-tienil )-B~alanina

Numa maneira idêntica à descrita na Preparação 4, suspendeu-se quantidades equimolares de tiofeno-3—carboxalde£do s

da ácido malónico em 1-tOH a que contém 2 equivalentes de NH„OAc, e refluxo da mistura reaccional, durante a noite. Arrefecimento da mistura rsaccional sxtsrnaffisnts com água gelada s recolha do precipitado < fS-(3--tienil) -ft-alanina). Suspensão da precipitado em MeOH acidificado seco e refluxo durante a noite. Arrefecimentos concentração e cristalicaçlo da resídua de Et^O para a obtenção do composto em epígrafe. p„f. 121--123°Cn i

ι“*r"0 μraw aυ w Η i d roc 1 orato d d éster dg ffi0t.il d de

t:i^Sâraqlo_9

Hidrocloreto do éster de etilo do Ácido 4~afflinp-2(.S) -hidrox ibutírico

Adição da ácido 4-ben£Íl0KlcarbanIlamInD--2<8>-hidroKl~ butirico <2?57 g) a stanoi absoluto (30 ml>5 que contém cloreto de tionilo (2,0 ml) p e aquecimento da iuistura resultante., sob refluKOj durante 2Θ horas. AnrefecimsntOp filtração e concentração da mistura rasccionsl in. vácuo para originar um óleo amarelo claro., Cromatografia deste óleo numa coluna de sílica gel (50®

ml)., usando acetato de etilo como eluents. para obter um óleo 2 A amarelo lccj ~n = -f· (rleUH). Hidroqensção do produto Cl54 g> em etanol absoluto (3Θ snl > 5 que contém Pd a 1®% <β55Θ g > 3 a 5® psis durante 2 horas. Filtração da mistura e concentração da mistura in vacuo para originar o composto em epígrafe» na forma de um óleo.

Preparação 1θ

HidroçlPrato do sstsr de etilo. do C5)-UrmeU 1 ~is^s.rina.

Dissolução do íS)“isoserina esn neOH seco saturado coíií HC1 refluxo., com a exclusão da humidade5 durante 24 horas» Arrefecimento s remoção da substância voláteis» Dissolução do sólido mole residuals Cp»f» 9®-95°C>.» que contém éster de metilo de (S)-isoserina em DMF/clereto de metilenos ajuste do pH a cerca ds oitOj, com trietilamina e reacção deste com um ligeiro excesso molar de dicsrhonefco ds di-t-butilo =: á temperatura ambiente» durante a noite» Depois deste período5 remoção das substâncias voláteis s divisão do resíduo entre acetato de etilo e solução de ácido cítrico aquoso» ExtracçSo da camada aquosa,= com acetato ds etilo fresco a evaporação das camadas orgânicas combiandas» para originar éster de metilo ds M-Boc-(S)-isoserina» um óleo» Dissolução deste em d.imetQXi-etanos adição ds um excesso molar ds duas vezes de cada um de icdometano s de óxido as prata t1> e refluxo» numa atmosfera inerte» Allquôtas pequenas adicionais de Ag„0 a de CH?1 podesfi ser adicionados em intervalos ds oito horas» como necessário para um tempo reaccional ds 24 horas» Arrefecimento da mistura reaccional5 filtração do resíduo de um funil Soxhlett s sxtrseção com acetato ds etilo para originar éster ds metilo ds N-Boc-O-metil-íSl-isoserina» Tratamento com HC1 em dloxano/clorslo ds metileno à temperatura ambiente,. durante duas horas,· remoção das substâncias voláteis,, e cristalização a partir ds meiano/étsr* para obter o composto em epígrafe» exemplo. .1 éster ds .benziIo de ÍM--rK,ÍS)---açMiIo-^rlsDÃl·" -propanoil3-(3)isoserina Ácido do ácido 2(R,S>-acetilmeiil-3-feniIprapiónico í®559 g) a hidrocloreto da éster ds bensila de (8)-isoserina (0S578 g), hidrocloreto ds l-íS-dimetilaminopropil >--3-elilcarbo-diimida ÍEDC) í®353 g) i-hidroxibensotria^ale <HOBT) (Θ537 g) s N-meiilmorfoJ. ino (Θ?8Θ ml), em dimstilformsmida íDliF) í i €> ml), e agitação da mistura resultante,, durante 2® horas, Concentração da mistura rsaccions.1 in vácuo s divisão do resídua entre tíiclo---rometano/água. Concentração e secagem CrigSO*) c!a solução de dicloromstano in. vacas„ Cromatografia ds resíduo resultante numa coluna de sílica gel (1 L)s usando clorofórmios metanol 19,5hí como eluentss para originar o composto em epígrafe,; um óleo incolor, Εα12απ = 4· 1253α ÍMeOH).

Numa maneira idêntica, substituição do hidrocloreto ao éster de estilo de (S)-isoserina para obter éster de metilo de N---l2~· (R,S)-aceti 1 tiometil-3-fenil-fsnilpropanoi 1 j~ (R)-isoserinaP um óleo Incolor,, ~ ~1650° (MeOH}.„ EXEMPLO 2 áster de etilo N.r.C2 (S-acefci 1 tiometi 1-5-(2-metx 1- ÍMlili..:: aro pan o i I j - í 5) ~ i sose r i n a

Combinação do ácido 2CS)-acetiltiometi 1--3-(2--mei.ilfta~· ni1)propiónico (1,65 g) e de hidrocloreto do éster de etilo de (S)-iSDserina (ί51θ q) EDO (1551 g)5 HOBT (®y9? g) e de N-mstil-morfolino Ci35 ml) sm DíiF (1® ml) e agitação da mistura rsac--cional» durante 2Θ horas,, Concentração da mistura rsaccional in.

Concentra— Cromato- vácuo e divisão do resíduo entre diclorometano/âguâ. çla da solução de dicloromeiano seco (liçSO^) in vácuo, grafia do resíduo resultante numa coluna de sílica gel5 "flash” (3Θ0 ml),, usando acetato de atilo;:hexano (ίϊ3>μ acetato ds stilon acetato de etilosmetanol Í9sl) como eluente5 para originar o

“A composto em epígrafe,, um óleo incolor,, [a]^ = Θ* (MeOH9=, Επί alternativa^ p-tolusnosulfonato do éster de atilo de (S)-isossrina pode ser usado em vez do hidroclorsto para a preparação do compcjstcí em epígrafe.

Numa maneira idêntica,, substituição do éster de eiilo do (R)-isoserina para a obtenção do éster de etilo ds N-l2(B)--acsti1tiomstl-3-(2—metilfsnil> propanoil1-(E >—isossrina um óleo incolor,, Eí>;3~~='η ™ “25,, 4 * (MeOH) » EXEMPLO 4 (2-nafti 1)—fèalanina

Mistura ds partes iguais do hidrocloreto do éster de metiIo da 8”í2-naf til >~8alanina e do ácido 2-acetiltiomstí1~ 3--feni 1 propanoico com i s2 equivalentes de cada EDCP tristilamina s HOBT em DMF e agitação durante a noite» Evaporação do solvente ? divisão entre EtOAc e água5 equivalentes de cada EECP tristil-«sino e HOBT em DMF e agitação durante a noite» Evaporação do solvente,= divisão entre EtOAc e àgua3 e concstração da camada orgânica» Separação em sílica usando éter/hssano a cristalização a partir de acetona/hexãnD5 para a obtenção do composto em epígrafe» p»f„ 133-135C*C«

Usando um procedimento xdtntico ao descrito no Exemplo 43 para a obtenção dos compostos seguintes ds fórmula (I) em que n é 1 e p é zeros

+

S d) · ' CM vo Ό Ό to co tn 0 0 •H ^ ' o ο σ 1—1 'CO tfd ·· H cg 'fO σ o CQ H —| G LO m < 1 1 <C cn N W co co -—x «3* •H 1 O CM '•sf ' G a i 1 H — -—· CM CO —· 0) W 1—1 H H G • - · + + σ> 2 + U υ w m s a tn a rd 0 • · '—' w —' » ·. — G a a U H rd o CD 00 CM U H • · · · in o ·· CO 1 < CQ co ^ G tn «st* tu O rd T3 o 0 0 t· .. 4J — ·· rH G G cq CQ C cm CQ W d) <U < < 0) Γ' <C 0 • E E a W E ' W TS m '0 '0 1 i tu m 1 rd 4 m m w WH'-' a P a H H a a w w w T* .e SZ .c SZ x: cq CL CL 0. 0. CL

ÉSTER DE AMINO—ÁCIDO ÁCIDO PROPANÕICO + a d) ·' CM u u to CO CO o u u O 0 •Η H CM o o ^ r' H 'CO "SJ* O CN cr co '(0 00 — CN CN Η H G to H ·· rH rH 1 1 <C i—1 CQ 1 i O to C r- o ^ co • -<Z> CO W rH CN Η H '-'O ^ 1 rH (—) H '2 a • · + 00 w • · m w S VO ·' MH MH « · (Tt • «. • 4 a a υ υ σ> υ a a 0 CM o .. ·· CM .· to 00 4 · · · C CQ 00 •'T G f" C CQ 1 rd ^ 1 0 0 CO m -Ph tn 0 0 G G Γ' W G O n- G G 0) d) Cd)' d) d) E E 4 W & I" • E E Ό Ό tH 1 d) ·— m '0 '0 W W • a h • CQ (0 H H a wwx a Η H Õ õ õ õ l·— 1 H 1 H- 1 h· 1 JZ CL o O o o α o o o o N < < < < CQ co cq Φ Φ Φ Φ <-< 2 2 2 2 LU /N O O O O O o o T-** o o O O υ o o < < < < < cq X HO OH X X ir X Φ Φ cci co O f~ Ph X SZ 1- | JZ H 1 CL co CM 1 •'i- ãj m co oo σ>

Φ φ *·* Φ Φ 2 2 LU /"'v 2 2 O O O O O o o o o o φ OH 2 O N C Φ m X OH φ Φ r~ sz sz CL H H H H cò rb

O Ί— CM CO CVI T— r— T" CM (Ph=fenilo; Bz=benzoilo; o-Tol=o-Tolilo; The=tienilo)

EXEMPLO 14 N~ í 2-ÍTigrc aptornst i I -3-f en i lprD^Ãnpm.ríi-12zaa^ill~ :::Bglanina.....e.....ssu éster da metilo

HidrolisaçSo do produro do Exemplo 4 em K„Uo~ alcòolioo aquoso. Evaporação da solvente e tratamento tio residuo com zinco e ácido aquoso. Extracção com acetato de etilo s separação por cromatoqrafia em fase invertida, para a obtenção dos compostos sm spigrafs:; ΕΜ-FABs394Cn+l) e Επ-FABs40801+1) s respectivamente.

Numa maneira idêntica á descrita no Exemplo 145 tratamento dos produtos dos Exemplos 5-13 para a obtenção dos amino-- ácidos substituidos de «sercapto-aeilos txemgiq Material de Dados de Partida caracterização 15 Ex «5 Επ-FAB; 420(M+l) 16A Ex »68 EM-FABs 360(M+l) 16B £ x „ 6B EM-FABs 360ÍM+Í> 17 Ex = 7 EM-FABs 298CM+l) 18 Ex„8 EM-FABs 350(M+i) 19 Em π 13 p.f. 45-55*0 EXEMPLO 2@ en.i l arajjano u r«-fen.i.l -fl-a l.an ina

Combinação do produto da Preparação 3 (£,,94 gs 439 mmal) com trietilamina (θ?54 gs 5?4 mool) em CH^CM/H-O 2si (é# ml). Adição de cloreto de 2— Cacetiltio)-“3~fenilprapionilo Cl „37 gs 534 mmol). Aggltação de I hr? a dição de HCi 11ms e extracção com fc.t„0» Secagem, concentração, e cromatoqrafia do óleo resui-tante em sílica, eluição com Et-O-hexano 4 sé para a obtenção da amida na forma da uma espuma»

Dissolução do éster anterior em MsPH Cè ml) e adição de NaOH i50íM (3,® ml)» Agitação durante 18 hr5 concentração, adição de HCi 1ΘΝ (3,® ml), s BKtracçlo com EtOAc» Secagem e concentra-ção para a obtenção do composto em epígrafe, uma mistura de diastereáffisrosj, na forma de uma espuma incolor» EM-FABsM+i = 344» EXEMPLO 21 Éster_de_etilD_de .N-,(2,íS)-acatil tiometil-3-<2-metiifeni 1) propanoi 1 ~a~f sn i 1 -íia lan ina

Combinação do hidrociorsto do éster de etilo de a-fsnil--β-alanina (®»4® gp 1,7 mmol) com ácido 2(S)--acetiltiometil-3-(2--metilfenilípropiónico í®, 44 g 1,77 mmol), HOBT (®»26 qp i»7 mmol) e trietilamina C®,25 gi 2,6 mmol) em 15 ml de DMF. Adição de EDC C®,32 gp 1,7 mraol>3 agitação durante 10 hr» divisão da mistura com EtOAc-água, e lavagem com HCI IN,, depois MaUCCL.» ó

Cromatografia em sílica, eluição com Et^-henano 1s1 para a obtenção do composto em epígrafe, uma mistura Isl de diastereome— ros? na forma de um óleo» = -19,9 (EtuH)» aiffiLGS_23-25

Muma maneira idtntica à descrita no Εκεορίο 2Θ= tratamento dos produtos dos Exemplos i#? !1 s 21 para a obtenção dos aminoácidos substituídos de ífiercapto-acilo correspondentes^ EãimQlo Matéria l_.de Dados tis

Latida caracterisacio 2L.W Εκ* 10 pf = 55-60°C 24 Ek = 11 P-f · Ξ5 Εκ, 12 ίαΐ2 °n = -5-4Θ s 2 (EtOH) éster de E ti Io do Ácido 4"C2(^)-acetiltiometil-3-C^--fflg t i. 1 f eni.1.) P ropionil aro i no 3 -2..( S.) -hidrgKibutiricD,

Usando o procedimento idêntico ao descrito no EKamplo 3P combinação do ácido 2(S)~-acetil tiometil--3-<2-inetilfenil) pro--piénico ¢1,,18 q)s do produto da Preparação 9 (Θ?85 g> EDC (15®9 g)5 HOBT C0;; 72 g) s do N-metilmorfoiina C 0,,52 ml) em DriF <2Θ ml) B Cromatografia do residuo em sílica qel= usando hesanosacetato de stilo 3k2 como sluente para a obtenção do composto em epígrafe na forma ds um sólido hranco? pBf« 48-52°Cs 1(3326^= - 25,,9 írleOH) = EXEMPLO 27-29

Muma maneira idtntica è. descrita no Exemplo 25 hidroli-cação dos produtos dos Exemplos 3™ 22 s 26 para a obtenção dos amino-ácidos de msrcapto-scilo correspondentes; iamplo ria teria I de Partida 27a Ex»3-íR)-éster 27b Ex*3~<S>-éster

Dadiii_Jie c a rac ter i z a.c Io

Csj2òn= ---4254° <MeOH) p.f. 99-1Θ®°0? Ho: 326^= *ò25é0 (MsOH)

Ex™ 22 Ex™ 26 EM-FABs M+l = 3èó

Ea326p= + 39 3 7 °(HeOH)

As formulaçSes saguínb es exemplificam algumas formas de dosagem de composição deste invento™ Em cada™ o termo “composto activo8 designa um composto de fórmula CI)5 prefer&neialmente Ν-ΕΞ (S) -sTierc ap tome ti 1-3-í 2-meti 1 f eni 1 > propanoi 13 - (S ) - i sose r i n a» Contudo» este composto pode ser substituído por quantidade igualmente eficazes de outros compostos de fórmula <I>™

Exemplos, de normas de l/asagem.,,haroiaçeuMçM EXEMPLO ft çsMiiiimMgs

No Ingrediente rog/comprimido i

Composto Activa Lactose USP Amido de Milho., Brau Alimentar» na forma tís uma Pasta a 1©% em água Pura Amido cie Milho., Brau Alimentar Estearato de magnésio 1ΘΘ122 5Θ© 113 30 45 3 4© 4© 7 7Θ0 total 30© MÉtodo......de.....Manufactura

Mistura dos Itesirs Nos» 1 ©2 num misturador adequado» durante 1Θ-15 minutos» SranulaçSo da mistura com α Item Mo» 3» Moagem dos grânulos húmidos através de um crivo para partículas grosseiras ís=g»5 1/4" § ©rt63 Cffi55 se necessário» Secagem dos grânulos húmidos» Crivagem dos grânulos secos» se necessário, e mistura deles com α Item Ma=4 durante 10-15 minutos»

A

mmELQjiQÉmmálãL·

ImEMients 4 7

Composto Activo Lactose USP Amido do riilhos Srau Alimentar Estearato de Magnésio NF 7ΘΘ tutal 200 Método de Hanufactura

Mistura dos Items Nos» 15 2 e 3 num misturador adequado 3 durante 10-15 minutos* Adição de item No* 4 e mistura durante i~3 minutos* Enchimento* pela mistura5 de cápsulas de gelatina dura. de duas pontes adequadas5 numa máquina de sncspsu·-laçSo adequada,» EXEnPUl^

Freparaclo Farenteral l0.fl£gáien.te mÍlTã^S. mg/frasco

Composto Activo em ρά5 esteriI içado 1500

Para a reconstituiçlo adicionar água ssterilIçada para injecçSo ou água bacteriostática para injecção,

Claims (1)

1. REIVINDICACÕES %·ΪΟΟ

   -62- Ia. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula estrutural: Q

   O

   R3 R2 7 1 em que Q é hidrogénio ou R C0-; R é alquilo inferior, ciclo-al-quilo inferior, arilo ou hetero-arilo; R é hidrogénio; alquilo inferior; ciclo-alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxi, alcoxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, arilo . . . 3 5 5 6 4 ou hetero-arilo; arilo; ou hetero-arilo; R é -0R ou -NH R ; R e R9 são independentemente -(CH_) R8; R5 e R6 são independente- ^ 4 mente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-al-quilo inferior e aril-alquilo inferior, ou R5 ou R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros; R é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; R é hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, arilo ou hetero-arilo; nélou2;pé0oul;qé0, 1 ou 2; e t é 0 ou 1; com a condição de que quando R for hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído com hidroxi, mercapto, alquiltio inferior, arilo ou heteroarilo e p=0, então R4 é alcoxi inferior, alcoxi inferior alquilo, mercapto, alquil -63- inferior-tio, arilo ou heteroarilo; com a condição de que quando 2 R for hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído com hidroxi, mercapto, alquiltio inferior, arilo ou hetero-. 4 9 arilo e p=l, então R e R são mdependentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo, mercapto, alquiltio inferior, arilo ou 4 9 heteroarilo, com a condição adicional de que R e R não são 4 ambos hidrogénio; com a condição de que quando p=0 e R for hidrogénio, ou quando p=l e R e R forem ambos hidrogénio, R é bifenililo, fenoxifenilo, feniltiofenilo, naftilo, heteroarilo, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, mercapto ou alquiltio inferior; e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se preparar o composto pelo processo seguinte, 1 2 4 9 3 em que Q, R , R , R , R , R , n, t e p sao como antenormente definidos, incluindo a protecção adequada: condensação de um ácido 3-tiopropiónico de fórmula (II); ou um seu derivado reactivo, com uma amina de fórmula (III): R1 I (CHán II o OH + h2n- R2 R4 -(Íh)p-2—R* III I seguido por isolamento do isómero preferido, se desejado, e remoção dos grupos protectores se necessário, para originar os produtos desejados, e se desejado, a preparação de um seu sal. -64- -64-

   Ν 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, , 1 amda caracterizado por R ser fenilo ou alquilo substituído e n ser 1. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, o ainda caracterizado por R ser hidroxi ou alcoxi inferior. 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, ainda caracterizado por n ser zero. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, ainda caracterizado por R4 ser hidrogénio, hidroxi, metoxi, fenilo ou benzilo. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 2 ou 5, ainda caracterizado por R ser hidrogénio ou tienilo. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula

   em que: -65- (C o U V •η -H E U

   Número de Estereoquimica » Estereoquii Composto Q R~1 do Propionilo _B2_R4 t_B_B9_B3_ do Amino-ái 0 u ço ço £ co P V m ns 8 O P £ W W W M 5;W í í í í 0 0 ο 1 Ρ ρ -Η § R/S Ρ Ρ •Η Ρ Ρ 4-1 •Ρ Ρ R/S ο Ρ -Ρ •Η I σι α: (ϋ φ φ Ρ X φ υ CT a: ' u o — rH I 'P —' CW N DZ X UJ φ 2 X X φ 2 φ 2 φ 2 UJ φ 2 φ 2 φ 2 X φ 2 X X X LLJ φ 2 X X X Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο CJ rvj ooooo ooooooooooooooooo ooooo ooooooooooooooooo SZ 0- SI c 0) £1 ω Is I 'Φ —· fN N CZ CQ — X oV rH 0 'Φ p 1 0) o o Ό 'Φ -Py H 'Φ 0 I P o 1 c Φ JC X X x= X X X O X X O X o O X X X X O X Ο O O Ο O U -li B ' (D | • 0 Ή Φ *H Φ Φ XI «·—* X (O O φ Φ x: SZ X IO O Φ φ φ C 1 Φ o ip (y SZ SZ Ol SZ SZ SZ Q. Q. JZ JC XI JC 'Φ —· ι l·- Z CL SZ H- 1 SZ 1- t Z • Z I CL I SZ h* 1 1— 1 SZ 1- | i—1 sz az ό CO X CM MT CL CM CL X CO CM CM Μ- Dl co χ co 0. χ CO (X CN X 0*3 rp 3C •P u C I Φ C\1 •Ρ E •P U C0 ω C0 co co co C0 (Λ C0 C0 C0 co co ί co ί ί C0 £ ί ί ί C0 C0 C0 ί ί £ í G0 CO í CO CO £ *0 ο *5 Õ Õ Õ õ Õ õ χ: Η | SZ .c Η· SZ χ: χ: JC l·- 1 1— | 1— 1 χ: XI SZ JZ H | 1- | JP | 1— SZ Ο ο Ou α. ό 0. 0l Q. Ο ο Ο ο Ο Ο 0. CL o o θ o o CL ο Ο ο ο ο Ν ο Ο ο J o α Χ < < X X < < < CQ < < < Χ χ X X X < < X X X ο CM ΓΟ ιη (Ο Γ"« 00 OJ ο CM 00 τί· «O (O r*. oo OJ o CM σ> τ- τ- τ- τ— Τ” τ— *1“ τ- 1— CSJ CM CM CM CM CM CM CM CM CM co CO 'và ω SZ 'Φ B.o ** r~H ο -P »P C •Η O •P -P m-ι a, m o c P α 'Φ5 3 α ο 2 Η •Η φ Ν &| § Ό S ο -66- 8a. - Processo para a preparação de. uma composição farmacêutica para o tratamento da hipertensão, falha cardíaca por congestão, edema, insuficiência renal ou dor renal, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, sozinho ou em , combinação com um factor natriurético atrial ou com um inibidor da enzima de conversão dos angiotensina, num suporte farmaceuti-camente aceitável. 9a. - Método para o tratamento da hipertensão, falha f cardíaca por congestão, edema, insufuciência renal ou dor renal em mamífero, caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-8, sozinho ou em combinação com um factor natriurético atrial ou com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, sendo a gama de dosagem do composto de 1 a 1900 mg por quilograma de peso corporal por dia. 10a. - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o peptídeo natriurétidco atrial ser escolhido a partir de aAP21 humano, aAP28 humano, aAP23 humano, aAP24 humano, aAP25 humano, aAP26 humano, 0-ΑΡ33 humano, e dos peptídeos atriais correspondentes, em que a metionina na posição 12 é substituída pela isoleucina. 11a. - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o inibidor da enzima de conversão da angiotensina ser espirapril, enalapril, ramipril, perindopril, indolapril, lisino-pril, quinapril, pentopril, cilazapril, captopril, zofenopril, pivalopril e fosinopril. 12â. - Equipamento ("Kit") que compreende em recipientes separados numa só embalagem composições farmacêuticas para serem utilizados em combinação no tratamento da hipertensão ou da falha cardíaca por congestão em mamíferos, caracterizado por compreender num recipiente uma composição farmacêutica contendo um mercapto-acilamino-ácido da reivindicação 1 e num segundo recipiente uma composição farmacêutica contendo um factor natriu-rético atrial. 13a. - Equipamento ("Kit") que compreende em recipientes separados numa só embalagem composições farmacêuticas para serem utilizados em combinação no tratamento da hipertensão ou da falha cardíaca por congestão em mamíferos, caracterizado por compreender num recipiente uma composição farmacêutica contendo um mercapto-acilamino-ácido da reivindicação 1 e num segundo recipiente uma composição farmacêutica contendo um inibidor da enzima de conversão da angiotensina. Lisboa, 9 de Abril de 1990

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