JPH07593B2 - メルカプト―アシルアミノ酸 - Google Patents
メルカプト―アシルアミノ酸Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は心臓血管障害及び疼痛状態の治療において有用
なメルカプト−アシルアミノ酸に関する。
なメルカプト−アシルアミノ酸に関する。
本発明の化合物で治療することができる心臓血管障害に
は、高血圧症、うっ血性心不全、浮腫及び腎不全が含ま
れる。
は、高血圧症、うっ血性心不全、浮腫及び腎不全が含ま
れる。
ヒトの高血圧症は複数の病因による疾患を意味する。こ
れらの中に、ナトリウム及び容積依存性の低レニン型高
血圧症が含まれる。高血圧症の一面を調節する作用を持
つ薬物が他の一面の調節において有効である必要はない
であろう。
れらの中に、ナトリウム及び容積依存性の低レニン型高
血圧症が含まれる。高血圧症の一面を調節する作用を持
つ薬物が他の一面の調節において有効である必要はない
であろう。
エンケファリンは、ラットの脳室中に注入すると深い痛
覚脱失をもたらすことが知られている天然のアヘン受容
体作用薬である。当技術分野においてエンケファリン
が、同様に天然に存在する。エンケファリナーゼの一般
名で知られる酵素群の影響を受け、またそれらにより不
活性化されることも知られている。
覚脱失をもたらすことが知られている天然のアヘン受容
体作用薬である。当技術分野においてエンケファリン
が、同様に天然に存在する。エンケファリナーゼの一般
名で知られる酵素群の影響を受け、またそれらにより不
活性化されることも知られている。
種々のメルカプトアシルアミノ酸が、鎮痛薬として、並
びに高血圧症の治療に有用なエンケファリナーゼ阻害剤
として知られている。ほとんどはアルファアミノ酸であ
るが、欧州特許出願第136,883号（1985年４月10日公
開）及び米国特許第4,774,256号は、とりわけ以下の式 （式中、ｎは１−15を示し、R2及びR3は種々のアリール
基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基
を示す）の化合物を開示している。該化合物はエンケフ
ァリナーゼ阻害活性を有することが開示されている。
びに高血圧症の治療に有用なエンケファリナーゼ阻害剤
として知られている。ほとんどはアルファアミノ酸であ
るが、欧州特許出願第136,883号（1985年４月10日公
開）及び米国特許第4,774,256号は、とりわけ以下の式 （式中、ｎは１−15を示し、R2及びR3は種々のアリール
基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基
を示す）の化合物を開示している。該化合物はエンケフ
ァリナーゼ阻害活性を有することが開示されている。
近年、心臓が血圧、血液量並びに水、ナトリウム及びカ
リウムの排泄を調節するのを助ける心房ナトリウム排泄
増加因子（ANF）と呼ばれる一連のペプチドホルモンを
分泌することが見出されている。ANFは血圧に短期の低
下をもたらし、うっ血性心不全の治療において有用であ
ることが見出された。P.−ニードルマンら（P.Needlema
n et al.），“アトリオペプシン：体液、電解質及び血
圧のホメオスタシスに深く関わる心臓ホルモン",ニュー
イングランド ジャーナル オブ メディスン（N.Eng
l.J.Med.）,314巻の13,1986年，第828−834頁，及びM.
キャンティンら（M.Cantin et al.），“内分泌腺とし
ての心臓",サイエンティフィック・アメリカン（Scient
ific American）,254巻,1986年，第7681頁，を参照のこ
と。
リウムの排泄を調節するのを助ける心房ナトリウム排泄
増加因子（ANF）と呼ばれる一連のペプチドホルモンを
分泌することが見出されている。ANFは血圧に短期の低
下をもたらし、うっ血性心不全の治療において有用であ
ることが見出された。P.−ニードルマンら（P.Needlema
n et al.），“アトリオペプシン：体液、電解質及び血
圧のホメオスタシスに深く関わる心臓ホルモン",ニュー
イングランド ジャーナル オブ メディスン（N.Eng
l.J.Med.）,314巻の13,1986年，第828−834頁，及びM.
キャンティンら（M.Cantin et al.），“内分泌腺とし
ての心臓",サイエンティフィック・アメリカン（Scient
ific American）,254巻,1986年，第7681頁，を参照のこ
と。
いくつかの型の高血圧症の治療に有効であることが知ら
れているある種の薬物はACE阻害剤であり、これらの化
合物は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIの
形成による血管抵抗及び体液量の増加によって起きる血
圧の上昇を遮断するのに有用である。ACE阻害剤の概説
としては、M.ウィヴラット及びA.パチェット（M.Wyvrat
t and A.Patchett），“アンギオテンシン転換酵素阻害
剤の設計における最近の進展",メディカル リサーチ
レビュー（Med.Res.Rev.）第５巻の4,1985年，第483−5
31頁，を参照のこと。
れているある種の薬物はACE阻害剤であり、これらの化
合物は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIの
形成による血管抵抗及び体液量の増加によって起きる血
圧の上昇を遮断するのに有用である。ACE阻害剤の概説
としては、M.ウィヴラット及びA.パチェット（M.Wyvrat
t and A.Patchett），“アンギオテンシン転換酵素阻害
剤の設計における最近の進展",メディカル リサーチ
レビュー（Med.Res.Rev.）第５巻の4,1985年，第483−5
31頁，を参照のこと。
発明の要約 本発明の新規化合物は以下の式 （式中、 Ｑは水素原子若しくはR7CO−基を示し、 R1はアリール基若しくはアルキルアリール基を示し、 R2は水素原子、アリール基、アリール置換アリール基若
しくはヘテロアリール基を示し、 R3はOR5基を示し、 R4は−（CH2)qR8基を示し、 R5は水素原子若しくは低級アルキル基を示し、 R7は低級アルキル基若しくはアリール基を示し、 R8は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基若しくはアリ
ール基を示し、 ｎは１を示し、 ｔおよびｐは０を示し、 ｑは０若しくは１を示し； ただし、上記定義は、 R2が水素原子を示す場合、R4は低級アルコキシ基、ベン
ジル基若しくはアリール基を示し、 R4が水素原子を示す場合、R2はアリール基、アリール置
換アリール基若しくはヘテロアリール基を示す） を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本
発明の別の好ましい化合物群は、式中R4が水素原子、水
酸基、メトキシ基、フェニル基若しくはベンジル基を示
すものである。さらに別の好ましい群は、式中R2が水素
原子若しくはチエニル基を示すものである。式Ｉの化合
物の好ましいアミノ酸部分（すなわち、−NH−CH（R2）
−CH（R4）−（CH2)t−（CHR9)q−COR3部分）は、式中
ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、R2が水素原子を示し、か
つR4が水素基若しくはメトキシ基を示すもの（例えば、
イソセリン若しくはｏ−メチルイソセリン）；式中ｐ及
びｔがそれぞれ０を示し、R2がチエニル基を示し、かつ
R4が水素原子を示すもの（例えば、β−チエニル−β−
アラニン）；並びに式中ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、
R2が水素原子を示し、かつR4がフェニル基若しくはベン
ジル基を示すものである。
しくはヘテロアリール基を示し、 R3はOR5基を示し、 R4は−（CH2)qR8基を示し、 R5は水素原子若しくは低級アルキル基を示し、 R7は低級アルキル基若しくはアリール基を示し、 R8は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基若しくはアリ
ール基を示し、 ｎは１を示し、 ｔおよびｐは０を示し、 ｑは０若しくは１を示し； ただし、上記定義は、 R2が水素原子を示す場合、R4は低級アルコキシ基、ベン
ジル基若しくはアリール基を示し、 R4が水素原子を示す場合、R2はアリール基、アリール置
換アリール基若しくはヘテロアリール基を示す） を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本
発明の別の好ましい化合物群は、式中R4が水素原子、水
酸基、メトキシ基、フェニル基若しくはベンジル基を示
すものである。さらに別の好ましい群は、式中R2が水素
原子若しくはチエニル基を示すものである。式Ｉの化合
物の好ましいアミノ酸部分（すなわち、−NH−CH（R2）
−CH（R4）−（CH2)t−（CHR9)q−COR3部分）は、式中
ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、R2が水素原子を示し、か
つR4が水素基若しくはメトキシ基を示すもの（例えば、
イソセリン若しくはｏ−メチルイソセリン）；式中ｐ及
びｔがそれぞれ０を示し、R2がチエニル基を示し、かつ
R4が水素原子を示すもの（例えば、β−チエニル−β−
アラニン）；並びに式中ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、
R2が水素原子を示し、かつR4がフェニル基若しくはベン
ジル基を示すものである。
他の好ましい式Ｉの化合物は、式中Ｑが水素原子若しく
はアシル基を示すものである。さらに他の好ましい化合
物は、式中R1がフェニル基、若しくは例えばトリル基等
の低級アルキル置換フェニル基を示すものである。なお
別の好ましい化合物群は、式中R3が水酸基若しくは低級
アルコキシ基を示すものである。
はアシル基を示すものである。さらに他の好ましい化合
物は、式中R1がフェニル基、若しくは例えばトリル基等
の低級アルキル置換フェニル基を示すものである。なお
別の好ましい化合物群は、式中R3が水酸基若しくは低級
アルコキシ基を示すものである。
特に好ましい式Ｉの化合物は、式中Ｑが水素原子若しく
はアシル基を示し；R1がフェニル基若しくはトリル基を
示し;nが１を示し；R2が水素原子若しくはチエニル基を
示し；R4が水素原子、水酸基、メトキシ基、フェニル基
若しくはベンジル基を示し;pが０を示し；かつR3が水酸
基若しくは低級アルコキシ基を示すものである。
はアシル基を示し；R1がフェニル基若しくはトリル基を
示し;nが１を示し；R2が水素原子若しくはチエニル基を
示し；R4が水素原子、水酸基、メトキシ基、フェニル基
若しくはベンジル基を示し;pが０を示し；かつR3が水酸
基若しくは低級アルコキシ基を示すものである。
式中ｎが１を示し、ｐが０を示す、特に好ましい式Ｉの
化合物の例を以下の表１に示す（但し、ｔ＝０であ
る）： 本発明はまた、本発明のメルカプト−アシルアミン酸及
び心房ナトリウム排泄増加因子（ANF）の組み合わせ、
並びに本発明のメルカプト−アシルアミン酸及びアンギ
オテンシン転換酵素（ACE）阻害剤の組み合わせによる
心臓血管疾患の治療に関する。
化合物の例を以下の表１に示す（但し、ｔ＝０であ
る）： 本発明はまた、本発明のメルカプト−アシルアミン酸及
び心房ナトリウム排泄増加因子（ANF）の組み合わせ、
並びに本発明のメルカプト−アシルアミン酸及びアンギ
オテンシン転換酵素（ACE）阻害剤の組み合わせによる
心臓血管疾患の治療に関する。
本発明の他の一面は、本発明のメルカプト−アシルアミ
ン酸を、単独で若しくはANF或いはACE阻害剤と組み合わ
せて含む医薬用組成物；及び本発明のメルカプト−アシ
ルアミノ酸を、単独で若しくはANF或いはACE阻害剤と組
み合わせて、そのような治療が必要な哺乳動物に投与す
ることを含む、心臓血管疾患の治療方法に関する。
ン酸を、単独で若しくはANF或いはACE阻害剤と組み合わ
せて含む医薬用組成物；及び本発明のメルカプト−アシ
ルアミノ酸を、単独で若しくはANF或いはACE阻害剤と組
み合わせて、そのような治療が必要な哺乳動物に投与す
ることを含む、心臓血管疾患の治療方法に関する。
本発明のさらに別の一面は、本発明のメルカプト−アシ
ルアミノ酸を投与し、それによって哺乳動物におけるエ
ンケファリナーゼの作用を阻害して鎮痛作用を誘導する
ことによる、疼痛状態の治療方法に関する。同様に当該
メルカプト−アシルアミノ化合物を含む鎮痛性医薬用組
成物に関する。
ルアミノ酸を投与し、それによって哺乳動物におけるエ
ンケファリナーゼの作用を阻害して鎮痛作用を誘導する
ことによる、疼痛状態の治療方法に関する。同様に当該
メルカプト−アシルアミノ化合物を含む鎮痛性医薬用組
成物に関する。
詳細な説明 本明細書中での使用に際して、“低級アルキル基”とい
う用語は１ないし６個の炭素原子から成る直鎖若しくは
分枝アルキル鎖を意味し、“低級アルコキシ基”は同様
に１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味
する。シクロ低級アルキル基は３ないし６個の炭素原子
から成る環状アルキル基を意味する。
う用語は１ないし６個の炭素原子から成る直鎖若しくは
分枝アルキル鎖を意味し、“低級アルコキシ基”は同様
に１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味
する。シクロ低級アルキル基は３ないし６個の炭素原子
から成る環状アルキル基を意味する。
“アリール基”は６ないし10環員による単環式若しくは
縮合環二環式の炭素環式芳香族基を意味し、“ヘテロア
リール基”は１−２環員が互いに無関係に窒素原子、酸
素原子若しくはイオウ原子である、５−10環員による単
環式若しくは縮合環二環式の芳香族基を意味し、該アリ
ール基及び該ヘテロアリール基の炭素環員は、低級アル
キル基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基若しく
はフェニルチオ基から成る群から選択される０ないし３
個の置換基によって置換されている。炭素環式アリール
基の例としてはフェニル基、α−ナフチル基及びβ−ナ
フチル基があり、複素環式アリール基の例としてフリル
基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾフリル基、ベンゾ
チエニル基、インドリル基及びピリヂル基がある。位置
異性体、例えば２−ピリヂル基、３−ピリヂル基等は全
て含まれる。
縮合環二環式の炭素環式芳香族基を意味し、“ヘテロア
リール基”は１−２環員が互いに無関係に窒素原子、酸
素原子若しくはイオウ原子である、５−10環員による単
環式若しくは縮合環二環式の芳香族基を意味し、該アリ
ール基及び該ヘテロアリール基の炭素環員は、低級アル
キル基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基若しく
はフェニルチオ基から成る群から選択される０ないし３
個の置換基によって置換されている。炭素環式アリール
基の例としてはフェニル基、α−ナフチル基及びβ−ナ
フチル基があり、複素環式アリール基の例としてフリル
基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾフリル基、ベンゾ
チエニル基、インドリル基及びピリヂル基がある。位置
異性体、例えば２−ピリヂル基、３−ピリヂル基等は全
て含まれる。
“ハロ”はフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨ
ウ素原子基を意味する。本発明のある種の化合物、例え
ばカルボキシル基を有する化合物、は酸性である。これ
らの化合物は無機及び有機塩基とともに医薬上許容しう
る塩を形成する。そのような塩の例としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金
塩及び銀塩がある。また、アンモニア、アルキルアミン
類、ヒドロキシアルキルアミン類、Ｎ−メチルグルカミ
ン等の医薬上許容しうるアミン類と形成される塩も含ま
れる。
ウ素原子基を意味する。本発明のある種の化合物、例え
ばカルボキシル基を有する化合物、は酸性である。これ
らの化合物は無機及び有機塩基とともに医薬上許容しう
る塩を形成する。そのような塩の例としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金
塩及び銀塩がある。また、アンモニア、アルキルアミン
類、ヒドロキシアルキルアミン類、Ｎ−メチルグルカミ
ン等の医薬上許容しうるアミン類と形成される塩も含ま
れる。
該塩類は、遊離の酸若しくは塩基の形態の生成物を１当
量以上の適当な塩基若しくは酸と、該塩を溶かさない溶
媒或いは触媒中で反応させるか、若しくは水のような溶
媒中で反応させた後に該溶媒を減圧或いはフリーズドラ
イにより、若しくは存在する塩の陽イオンを適当なイオ
ン交換樹脂上の他の陽イオンに交換することにより除去
する等の一般的方法により形成してもよい。
量以上の適当な塩基若しくは酸と、該塩を溶かさない溶
媒或いは触媒中で反応させるか、若しくは水のような溶
媒中で反応させた後に該溶媒を減圧或いはフリーズドラ
イにより、若しくは存在する塩の陽イオンを適当なイオ
ン交換樹脂上の他の陽イオンに交換することにより除去
する等の一般的方法により形成してもよい。
式Ｉの化合物は最低１個の不斉炭素原子を持ち、それゆ
えに多様な立体異性体を含む。本発明はこのような異性
体を全て、純粋な形態及び、ラセミ混合物を含む混合物
の形態の両方について含む。
えに多様な立体異性体を含む。本発明はこのような異性
体を全て、純粋な形態及び、ラセミ混合物を含む混合物
の形態の両方について含む。
本発明の化合物はANFと組み合わせて使用することがで
きる。ニードルマンら（Needleman et al.）が示唆した
ように、多数のANFがこれまでに単離されており、それ
らは全てシスティンジスルフィド架橋中に17アミノ酸か
らなる同等のコア配列を有するが、Ｎ末端の長さが異な
る。これらのペプチドは一般的な前プロホルモン（ヒト
及びラットのものはそれぞれ151及び152アミノ酸から成
る）のＮ−末端が切断された断片（21−48アミン酸）を
表わす。ヒト、ブタ及びウシのカルボキシ末端の28アミ
ノ酸ペプチドは同等であるが、ラット及びマウスの同じ
ペプチドとは異なっており、すなわち前者は12位にメチ
オニン基を含むのに対して、後者はイソロイシン基を含
む。天然に存在するANFの種々の合成アナログも同等の
生物学的活性を有することが見出されている。本発明に
おける使用が企図されているANFの例としては、αヒトA
P21（アトリオペプチンＩ），αヒトAP28,αヒトAP23
（アトリオペプチンII若しくはAPIII）、αヒトAP24,α
ヒトAP25,αヒトAP26,αヒトAP33,及び上記のそれぞれ
に対応する、Met12がIleであるラット配列がある。該ペ
プチド類の比較には表IIを参照のこと。
きる。ニードルマンら（Needleman et al.）が示唆した
ように、多数のANFがこれまでに単離されており、それ
らは全てシスティンジスルフィド架橋中に17アミノ酸か
らなる同等のコア配列を有するが、Ｎ末端の長さが異な
る。これらのペプチドは一般的な前プロホルモン（ヒト
及びラットのものはそれぞれ151及び152アミノ酸から成
る）のＮ−末端が切断された断片（21−48アミン酸）を
表わす。ヒト、ブタ及びウシのカルボキシ末端の28アミ
ノ酸ペプチドは同等であるが、ラット及びマウスの同じ
ペプチドとは異なっており、すなわち前者は12位にメチ
オニン基を含むのに対して、後者はイソロイシン基を含
む。天然に存在するANFの種々の合成アナログも同等の
生物学的活性を有することが見出されている。本発明に
おける使用が企図されているANFの例としては、αヒトA
P21（アトリオペプチンＩ），αヒトAP28,αヒトAP23
（アトリオペプチンII若しくはAPIII）、αヒトAP24,α
ヒトAP25,αヒトAP26,αヒトAP33,及び上記のそれぞれ
に対応する、Met12がIleであるラット配列がある。該ペ
プチド類の比較には表IIを参照のこと。
本発明の化合物はACE阻害剤と組み合わせて使用するこ
とができる。
とができる。
ACE阻害剤の例としては、先に引用したウィヴラットら
（Wyvrattet al.）の論文、及び以下の米国特許： 米国特許第4,105,776号、第4,468,519号、第4,555,506
号、第4,374,829号、第4,462,943号、第4,470,973号、
第4,470,972号、第4,350,704号、第4,256,761号、第4,3
44,949号、第4,508,729号、第4,512,924号、第4,410,52
0号及び第4,374,847号、これらは全て参考文献としてこ
こに組み込まれている； 並びに以下の外国特許若しくは公開されている特許出願
に開示されているものがある： 英国明細書第2095682号、1982年10日６日公開、は、ア
ルギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の
式 （式中、 （Ａ）Rb及びR9 bはOH基,1−6Cアルコキシ基,2−6Cアル
ケニルオキシ基，ジ−（１−6Cアルキル）アミノ−（１
−6C）アルコキシ基,1−6Cヒドロキシアルコキシ基，ア
シルアミノ−（１−6C）アルコキシ基，アシルオキシ−
（１−6C）アルコキシ基，アリールオキシ基，アリール
オキシ−（１−6C）アルコキシ基，NH2基，モノ−或い
はジ−（１−6Cアルキル）アミノ基，ヒドロキシアミノ
基若しくはアリール−（１−6C）アルキルアミノ基を示
し；R1 b−R5 b，R7 b及びR8 bは１−20Cアルキル基,2−20C
アルケニル基,2−20Cアルキニル基，アリール基,7−12C
を有するアリール−（１−6C）アルキル基若しくは７−
12Cを有するヘテロサイクリル−（１−6C）アルキル基
を示し； R6 bはシクロアルキル基、ポリシクロアルキル基，部分
的飽和シクロアルキル基或いはポリシクロアルキル基,3
−20Cを有するシクロアルキル−（１−6C）アルキル基,
6−10Cアリール基，アリール−（１−6C）アルキル基，
アリール−（２−6C）アルケニル基若しくはアリール−
（２−6C）アルキニル基を示す；か或いは R2 b及びR3 bがそれらが結合しているＣ及びＮ原子と共
に、若しくはR3 b及びR5 bがそれらが結合しているＮ及び
Ｃ原子と共に３−5C若しくは２−4C及びＳ原子を含むＮ
−ヘテロサイクルを形成し； 全てのアルキル基，アルケニル基及びアルキニル基はOH
基,1−6Cアルコキシ基，チオ基（原文ノママ）,1−6Cア
ルキルチオ基，NH2基，モノ−或いはジ（１−6Cアルキ
ル）アミノ基，ハロゲン原子若しくはNO2基で置換され
ていてもよく； 全てのシクロアルキル基（ポリ及び部分的不飽和を含
む）はハロゲン原子,1−6Cヒドロキシアルキル基,1−6C
アルコキシ基，アミノ−（１−6Cアルキル）アミノ基，
ジ（１−6Cアルキル）アミノ基,SH基,1−6Cアルキルチ
オ基，NO2基若しくはCF3基で置換されていてもよく；か
つアリール基はOH基,1−6Cアルコキシ基，NH2基，モノ
−或いはジ−（１−6Cアルキル）アミノ基,SH基,1−6C
アルキルチオ基、１−6Cヒドロキシアルキル基,1−6Cア
ミノアルキル基,1−6Cチオアルキル基，NO2基，ハロゲ
ン原子、CF3基，OCH2O基，ウレイド基若しくはグアニジ
ノ基で置換されていてもよい；か若しくは （Ｂ）Rb及びR9 bは水素原子若しくは１−6Cアルコキシ
基を示し； R1 b及びR2 bは水素原子、１−6Cアルキル基,7−12Cを有
するアリール−（１−6C）アルキル基若しくは６−12C
を有するヘテロサイクリル−（１−6C）アルキル基を示
し； R3 b−R5 b，R7 b及びR8 bは水素原子若しくは１−6Cアルキ
ル基を示し； R6 bはシクロアルキル基，ポリシクロアルキル基，部分
的飽和シクロアルキル基或いはポリシクロアルキル基、
３−20Cを有するシクロアルキル−（１−6C）アルキル
基，アリール基若しくはアリール−（１−6C）アルキル
基を示し；かつアリール基は６−10Cを有し、１−6Cア
ルキル基,2−6Cアルケニル基,2−6Cアルキニル基、OH
基,1−6Cアルコキシ基，NH2基，モノ−或いはジ−（１
−6Cアルキル）アミノ基,SH基、１−6Cアルキルチオ基,
1−6Cヒドロキシアルキル基,1−6Cアミノアルキル基,1
−6Cチオアルキル基，NO2基，ハロゲン原子、CF3基，OC
H2O基，ウレイド基若しくはグアニジノ基で置換されて
いてもよい； のいずれかである）を有するＮ置換−Ｎ−カルボキシア
ルキルアミノカルボニルアルキルグリシン誘導体を開示
している； 欧州特許出願第0050800号,1982年５月５日公開、はアン
ギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式 ［式中、Rc及びR6cは同等か若しくは異なっており、水
酸基，低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，ジ
低級アルキルアミノ低級アルコキシ基，アシルアミノ低
級アルコキシ基，アシルオキシ低級アルコキシ基，アリ
ールオキシ基，アリール低級アルコキシ基，アミノ基，
低級アルキルアミノ基，ジ低級アルキルアミノ基，ヒド
ロキシアミノ基，アリール低級アルキルアミノ基，若し
くは置換基がメチル基，ハロゲン原子或いはメトキシ基
である置換アリールオキシ基或いは置換アリール低級ア
ルコキシ基を示し；R1cは水素原子、１ないし10炭素原
子から成るアルキル基，置換基が水酸基，低級アルコキ
シ基，アリールオキシ基，置換アリールオキシ基，ヘテ
ロアリールオキシ基，置換ヘテロアリールオキシ基，ア
ミノ基，低級アルキルアミノ基，ジ低級アルキルアミノ
基，アシルアミノ基，アリールアミノ基，置換アリール
アミノ基，グアニジノ基，イミダゾリル基，インドリル
基，低級アルキルチオ基，アリールチオ基，置換アリー
ルチオ基，カルボキシ基，カルバモイル基，低級アルコ
キシカルボニル基，アリール基，置換アリール基，アラ
ルキルオキシ基，置換アラルキルオキシ基，アラルキル
チオ基若しくは置換アラルキルチオ基であり、当該置換
アリールオキシ基，置換ヘテロアリールオキシ基，置換
アリールアミノ基，置換アリールチオ基，置換アリール
基，置換アラルキルオキシ基，置換アラルキルチオ基の
アリール若しくはヘテロアリール部分がハロゲン原子，
低級アルキル基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ
基，アミノメチル基，カルボキシル基，シアノ基若しく
はスルファモイル基から選択される基によって置換され
ている置換低級アルキル基を示し；R2c及びR7cは同等か
若しくは異なっており、水素原子若しくは低級アルキル
基を示し；R3cは水素原子，低級アルキル基，フェニル
低級アルキル基，アミノエチルフェニル低級アルキル
基，ヒドロキシフェニル低級アルキル基，ヒドロキシ低
級アルキル基，アシルアミノ低級アルキル基，アミノ低
級アルキル基，ジメチルアミノ低級アルキル基，グアニ
ジノ低級アルキル基，イミダゾリル低級アルキル基，イ
ンドリル低級アルキル基，若しくは低級アルキルチオ低
級アルキル基を示し；R4c及びR5cは同等か若しくは異な
っており、水素原子、低級アルキル基或いはZcを示す
か、若しくはR4c及びR5cが合わせてQc，Uc，Vc，Yc，Dc
或いはEcで表わされる基を形成する；但し、Zcは以下の
式 ｛式中、X1c及びX2cは互いに独立しており、酸素原子、
イオウ原子若しくはCH2基を示し；R8c及びR9cは互いに
独立しており、低級アルキル基，低級アルケニル基，低
級アルキニル基,3ないし８個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基，若しくは−
（CH2)n cAr c基（式中ncが0,1,2若しくは３を示し、Ar c
が非置換或いは置換フェニル基，フリル基，チエニル基
若しくはピリジル基を示し、当該置換フェニル基，フリ
ル基，チエニル基若しくはピリジル基が、C1ないしC4ア
ルキル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ基，ハ
ロゲン原子，CF3基及び水酸基から独立に選択される最
低１個の置換基で置換されている）を示すか、若しくは
R8c及びR9cが合わせて架橋Wcを形成し、Wcは単結合若し
くは、X1c及びX2cのうちの最低１個がメチレン基である
場合には、メチレン橋或いは置換メチレン橋を示すか、
若しくはWcは２或いは３炭素原子を有するアルキレン橋
或いは置換アルキレン橋を示し、当該置換メチレン橋或
いは当該置換アルキレン橋は低級アルキル基，アリール
基及びアリール低級アルキル基から選択される１或いは
２個の置換基を有し、かつpcは0,1若しくは２である；
但しR4c及びR5cのうち最低１個はZcを示すこと、R4cがZ
cを示しかつPcが０である場合には、X1c及びX2cは両方
ともメチレン基を示さねばならないこと、及びX1c及びX
2cが両方ともメチレン基を示す場合には、R8c及びR9cは
アルキレン橋Wcを形成しなければならないことを条件と
する｝で示され；Qcは以下の式 （式中、R8c，R9c，X1c及びX2cは先に定義したものを示
し、pcは0,1或いは２であり、qcは0,1或いは２である；
但し、pc及びqcの合計は1,2或いは３でなければならな
いこと、pcが０である場合には、X1c及びX2cはメチレン
基を示さなければならないこと、及びX1c及びX2cがメチ
レン基を示す場合にはR8c及びR9cは合わせて、先に定義
したような架橋Wcを形成すること条件とする）で示さ
れ； Vcは以下の式 （式中、R8c，R9c，X1c及びX2cは先に定義したものを示
し、pcは0,1或いは２であり、qcは0,1或いは２である；
但し、pc及びqcの合計は1,2或いは３であること、X1c及
びX2cがCH2基を示す場合には、R8c及びR9cは合わせて、
先に定義したような架橋Wcを形成することを条件とす
る）で示され； Ucは以下の式 ｛式中、Wcは（X1c及びX2cが酸素原子或いはイオウ原子
を示す場合にメチレン橋を示してもよいことを除いて）
先に定義したものを示し、X1c及びX2cは先に定義したも
のを示し、pcは0,1或いは２であり、qcは0,1或いは２で
ある；但し、pc及びqcの合計は１或いは２であること、
及びpcは０である場合には、X1cはCH2基を示さなければ
ならないことを条件とする｝で示され； Ycは以下の式 （式中、ac及びbcの合計が5,6或いは７であることを条
件として、Gcが酸素原子、イオウ原子或いはCH2基を示
し、acは2,3或いは４であり、かつbcは1,2,3,4或いは５
であるか、若しくは、ac及びbcの合計が1,2或いは３で
あることを条件として、GcがCH2基を示し、acは0,1,2或
いは３であり、bcは0,1,2或いは３である；但し、R1cが
アラルキルチオ基若しくはアラルキルオキシ基で置換さ
れた低級アルキル基を示す場合にのみ、ac及びbcの合計
が1,2或いは３でもよいことを条件とする）で示され； Dcは以下の式 （式中、Fcは酸素原子或いはイオウ原子を示し、jc及び
kcはその合計が1,2或いは３でなければならないことを
条件としてjcが0,1或いは１であり、かつkcが0,1或いは
２であり、mc及びtcはその合計が2,3或いは４でなけれ
ばならないことを条件としてmcが1,2或いは３であり、
かつtcが1,2或いは３である）で示され； Ecは以下の式 （式中、Lcは酸素原子或いはイオウ原子を示し、uc及び
vcはその合計が１或いは２でなければならないことを条
件としてucが0,1或いは２であり、かつvcが0,1或いは２
であり、hc及びscはその合計が２或いは３でなければな
らないことを条件としてhcが１或いは２であり、かつsc
が１或いは２である）で示される］ 若しくはその医薬上許容しうる塩で示されるカルボキシ
アルキルジペプチド誘導体を開示している； 欧州特許出願第0079522号,1983年５月25日公開、はアン
ギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式 ［式中、 Rd及びR2dは互いに無関係に水素原子、低級アルキル
基，アラルキル基若しくはアリール基を示し； R1dは水素原子；分枝或いは直鎖のC1-12アルキル基及び
アルケニル基；C3−C9シクロアルキル基及びベンゼン環
結合アルキル基；置換基がハロゲン原子、水酸基、低級
アルコキシ基，アリールオキシ基，アミノ基，モノ−或
いはジ低級アルキルアミノ基，アシルアミノ基，アリー
ルアミノ基，グアニジノ基，メルカプト基，低級アルキ
ルチオ基，アリールチオ基，カルボキシ基，カルボキシ
アミド基若しくは低級アルコキシカルボニル基である置
換低級アルキル基；アリール基；置換基が低級アルキル
基，低級アルコキシ基或いはハロゲン原子である置換ア
リール基；アリール低級アルキル基；アリール低級アル
ケニル基；ヘテロアリール低級アルキル基；ヘテロアリ
ール低級アルケニル基；アリール置換基及びヘテロアリ
ール置換基がハロゲン原子，ジハロゲン原子，低級アル
キル基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ基，アミノ
低級アルキル基，アシルアミノ基，モノ−或いはジ低級
アルキルアミノ基，カルボキシル基，ハロ低級アルキル
基，ニトロ基，シアノ基若しくはスルホンアミド基であ
り、かつアリール低級アルキル基の低級アルキル部分が
アミノ基，アシルアミノ基若しくは水酸基で置換されて
いてもよい置換アリール低級アルキル基，置換アリール
低級アルケニル基，置換ヘテロアリール低級アルキル
基，若しくは置換ヘテロアリール低級アルケニル基を示
し； 若しくは （式中、 R4dは水素原子；低級アルキル基；アリール基若しくは
置換アリール基を示し； R5dは水素原子；低級アルキル基；アリール基若しくは
置換アリール基を示し； ndは１ないし３であり； Wdは存在しないか；−CH2−若しくは を示し； Zdは、Wdが存在しない時に同時にmdが０であってはなら
ないことを条件として、 mdが０ないし２である−（CH2)m dを示し；かつ R6dは水素原子；低級アルキル基；ハロゲン原子；若し
くはOR4d基を示す）であり； R2dは−（CH2)r d−Bd−（CH2)s d−NR7dR15d （式中、 rd及びsdは互いに無関係に０ないし３であり； Bdは存在しないか；酸素原子、イオウ原子若しくは、式
中R8dが水素原子、低級アルキル基，アルカノイル基或
いはアロイル基を示すNR8d基を示し；かつ 式中、 R9dは低級アルキル基；アラルキル基；アリール基；ヘ
テロアリール基；或いはヘテロアリール低級アルキル
基；及び、水酸基，低級アルコキシ基或いはハロゲン原
子で置換されたこれらの置換基類；カルボキシ基；カル
ボキシアミド基；若しくはニトロメテニル基を示し； R10dは水素原子，低級アルキル基；アリール基若しくは
アミジノ基を示し； R11dは水素原子，低級アルキル基；シアノ基，アミジノ
基，アリール基，アロイル基，低級アルカノイル基， −NO2，−SO2NH2若しくは−SO2R13dを示し； R12dは水素原子，低級アルキル基，ハロゲン原子，アラ
ルキル基，アミノ基，シアノ基，モノ−或いはジ低級ア
ルキルアミノ基若しくはOR4dを示し； R13dは水素原子，低級アルキル基若しくはアリール基を
示し； R15dは水素原子，低級アルキル基，アラルキル基若しく
はアリール基を示し； は５或いは６原子による塩基性ヘテロ環若しくはそのベ
ンゼン環結合アナログを構成し、アミノ基，低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基，低級アルコキシ
基若しくはアラルキル基で置換されていてもよい、１−
３個の窒素原子,1酸素原子,1イオウ原子,1S＝0,若しく
は１SO2基を含んでいてもよい）を示し； R3dはC3-8シクロアルキル基及びベンゼン環結合C3-8シ
クロアルキル基；過水素ベンゼン環結合C3-8シクロアル
キル基；アリール基；置換アリール基；ヘテロアリール
基；置換ヘテロアリール基を示し； R14dは水素原子若しくは低級アルキル基を示す］ 及びその医薬上許容しうる塩であるＮ−カルボキシメチ
ル（アミジノ）リジル−プロリン化合物を開示してい
る； 欧州特許第79022号,1983年５月18日公開、は以下の式 ［式中、環内の１及び５位に水素原子は互いにシスの位
置を取り、３位のカルボキシ基はエンド配向を取り； R1eは水素原子，アリル基，ビニル基若しくは保護され
ていてもよい天然に存在するα−アミノ酸の側鎖を示
し； R2eは水素原子、１−6Cアルキル基,2−6Cアルケニル基
若しくはアリール（１−Ｃアルキル）基を示し； Yeは水素原子或いは水素基を示し、かつZeは水素原子を
示すか、若しくはYe及びZeが合わせて酸素原子を示し； Xeは１−6Cアルキル基,2−6Cアルケニル基,5−9Cシクロ
アルキル基,6−12Cアリール基｛１ないし３個の１−4C
アルキル基或いはアルコキシ基，水酸基，ハロゲン原
子、ニトロ基，アミノ基（１或いは２個のアルキル基で
置換されていてもよい）若しくはメチレンジオキシ基で
置換されていてもよい｝若しくはインドール−３−イル
基を示す］で示されるＮ−アミノアシル−アザビシクロ
オクタンカルボン酸誘導体を開示している； 欧州特許第46953号,1982年３月10日公開、はアンギオテ
ンシン転換酵素阻害剤であり、以下の式 （式中、nfは０或いは１であり； はベンゼン環若しくはシクロヘキサン環であり； R1 f及びR2 fはそれぞれ１−6Cアルキル基、２−6Cアルケ
ニル基、５−7Cシクロアルキル基、５−7Cシクロアルケ
ニル基、７−12Cシクロアルキルアルキル基、部分的に
水素化されていてもよい６−10Cアリール基、７−14Cア
ラルキル基、若しくは１或いは２個のＳ或いはＯ及び／
又は１−４個のＮ原子を含む５−７員単環式或いは８−
10二環状ヘテロサイクリル基を示し；全てのR1 f基及びR
2 f基は置換されていてもよく； R3 fは水素原子、１−6Cアルキル基、２−6Cアルケニル
基若しくは７−14Cアラルキル基を示す）で示されるカ
ルボン酸Ｎ−アミノアシル−インドリン及びカルボン酸
テトラヒドロイソキノリンを開示している。
（Wyvrattet al.）の論文、及び以下の米国特許： 米国特許第4,105,776号、第4,468,519号、第4,555,506
号、第4,374,829号、第4,462,943号、第4,470,973号、
第4,470,972号、第4,350,704号、第4,256,761号、第4,3
44,949号、第4,508,729号、第4,512,924号、第4,410,52
0号及び第4,374,847号、これらは全て参考文献としてこ
こに組み込まれている； 並びに以下の外国特許若しくは公開されている特許出願
に開示されているものがある： 英国明細書第2095682号、1982年10日６日公開、は、ア
ルギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の
式 （式中、 （Ａ）Rb及びR9 bはOH基,1−6Cアルコキシ基,2−6Cアル
ケニルオキシ基，ジ−（１−6Cアルキル）アミノ−（１
−6C）アルコキシ基,1−6Cヒドロキシアルコキシ基，ア
シルアミノ−（１−6C）アルコキシ基，アシルオキシ−
（１−6C）アルコキシ基，アリールオキシ基，アリール
オキシ−（１−6C）アルコキシ基，NH2基，モノ−或い
はジ−（１−6Cアルキル）アミノ基，ヒドロキシアミノ
基若しくはアリール−（１−6C）アルキルアミノ基を示
し；R1 b−R5 b，R7 b及びR8 bは１−20Cアルキル基,2−20C
アルケニル基,2−20Cアルキニル基，アリール基,7−12C
を有するアリール−（１−6C）アルキル基若しくは７−
12Cを有するヘテロサイクリル−（１−6C）アルキル基
を示し； R6 bはシクロアルキル基、ポリシクロアルキル基，部分
的飽和シクロアルキル基或いはポリシクロアルキル基,3
−20Cを有するシクロアルキル−（１−6C）アルキル基,
6−10Cアリール基，アリール−（１−6C）アルキル基，
アリール−（２−6C）アルケニル基若しくはアリール−
（２−6C）アルキニル基を示す；か或いは R2 b及びR3 bがそれらが結合しているＣ及びＮ原子と共
に、若しくはR3 b及びR5 bがそれらが結合しているＮ及び
Ｃ原子と共に３−5C若しくは２−4C及びＳ原子を含むＮ
−ヘテロサイクルを形成し； 全てのアルキル基，アルケニル基及びアルキニル基はOH
基,1−6Cアルコキシ基，チオ基（原文ノママ）,1−6Cア
ルキルチオ基，NH2基，モノ−或いはジ（１−6Cアルキ
ル）アミノ基，ハロゲン原子若しくはNO2基で置換され
ていてもよく； 全てのシクロアルキル基（ポリ及び部分的不飽和を含
む）はハロゲン原子,1−6Cヒドロキシアルキル基,1−6C
アルコキシ基，アミノ−（１−6Cアルキル）アミノ基，
ジ（１−6Cアルキル）アミノ基,SH基,1−6Cアルキルチ
オ基，NO2基若しくはCF3基で置換されていてもよく；か
つアリール基はOH基,1−6Cアルコキシ基，NH2基，モノ
−或いはジ−（１−6Cアルキル）アミノ基,SH基,1−6C
アルキルチオ基、１−6Cヒドロキシアルキル基,1−6Cア
ミノアルキル基,1−6Cチオアルキル基，NO2基，ハロゲ
ン原子、CF3基，OCH2O基，ウレイド基若しくはグアニジ
ノ基で置換されていてもよい；か若しくは （Ｂ）Rb及びR9 bは水素原子若しくは１−6Cアルコキシ
基を示し； R1 b及びR2 bは水素原子、１−6Cアルキル基,7−12Cを有
するアリール−（１−6C）アルキル基若しくは６−12C
を有するヘテロサイクリル−（１−6C）アルキル基を示
し； R3 b−R5 b，R7 b及びR8 bは水素原子若しくは１−6Cアルキ
ル基を示し； R6 bはシクロアルキル基，ポリシクロアルキル基，部分
的飽和シクロアルキル基或いはポリシクロアルキル基、
３−20Cを有するシクロアルキル−（１−6C）アルキル
基，アリール基若しくはアリール−（１−6C）アルキル
基を示し；かつアリール基は６−10Cを有し、１−6Cア
ルキル基,2−6Cアルケニル基,2−6Cアルキニル基、OH
基,1−6Cアルコキシ基，NH2基，モノ−或いはジ−（１
−6Cアルキル）アミノ基,SH基、１−6Cアルキルチオ基,
1−6Cヒドロキシアルキル基,1−6Cアミノアルキル基,1
−6Cチオアルキル基，NO2基，ハロゲン原子、CF3基，OC
H2O基，ウレイド基若しくはグアニジノ基で置換されて
いてもよい； のいずれかである）を有するＮ置換−Ｎ−カルボキシア
ルキルアミノカルボニルアルキルグリシン誘導体を開示
している； 欧州特許出願第0050800号,1982年５月５日公開、はアン
ギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式 ［式中、Rc及びR6cは同等か若しくは異なっており、水
酸基，低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，ジ
低級アルキルアミノ低級アルコキシ基，アシルアミノ低
級アルコキシ基，アシルオキシ低級アルコキシ基，アリ
ールオキシ基，アリール低級アルコキシ基，アミノ基，
低級アルキルアミノ基，ジ低級アルキルアミノ基，ヒド
ロキシアミノ基，アリール低級アルキルアミノ基，若し
くは置換基がメチル基，ハロゲン原子或いはメトキシ基
である置換アリールオキシ基或いは置換アリール低級ア
ルコキシ基を示し；R1cは水素原子、１ないし10炭素原
子から成るアルキル基，置換基が水酸基，低級アルコキ
シ基，アリールオキシ基，置換アリールオキシ基，ヘテ
ロアリールオキシ基，置換ヘテロアリールオキシ基，ア
ミノ基，低級アルキルアミノ基，ジ低級アルキルアミノ
基，アシルアミノ基，アリールアミノ基，置換アリール
アミノ基，グアニジノ基，イミダゾリル基，インドリル
基，低級アルキルチオ基，アリールチオ基，置換アリー
ルチオ基，カルボキシ基，カルバモイル基，低級アルコ
キシカルボニル基，アリール基，置換アリール基，アラ
ルキルオキシ基，置換アラルキルオキシ基，アラルキル
チオ基若しくは置換アラルキルチオ基であり、当該置換
アリールオキシ基，置換ヘテロアリールオキシ基，置換
アリールアミノ基，置換アリールチオ基，置換アリール
基，置換アラルキルオキシ基，置換アラルキルチオ基の
アリール若しくはヘテロアリール部分がハロゲン原子，
低級アルキル基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ
基，アミノメチル基，カルボキシル基，シアノ基若しく
はスルファモイル基から選択される基によって置換され
ている置換低級アルキル基を示し；R2c及びR7cは同等か
若しくは異なっており、水素原子若しくは低級アルキル
基を示し；R3cは水素原子，低級アルキル基，フェニル
低級アルキル基，アミノエチルフェニル低級アルキル
基，ヒドロキシフェニル低級アルキル基，ヒドロキシ低
級アルキル基，アシルアミノ低級アルキル基，アミノ低
級アルキル基，ジメチルアミノ低級アルキル基，グアニ
ジノ低級アルキル基，イミダゾリル低級アルキル基，イ
ンドリル低級アルキル基，若しくは低級アルキルチオ低
級アルキル基を示し；R4c及びR5cは同等か若しくは異な
っており、水素原子、低級アルキル基或いはZcを示す
か、若しくはR4c及びR5cが合わせてQc，Uc，Vc，Yc，Dc
或いはEcで表わされる基を形成する；但し、Zcは以下の
式 ｛式中、X1c及びX2cは互いに独立しており、酸素原子、
イオウ原子若しくはCH2基を示し；R8c及びR9cは互いに
独立しており、低級アルキル基，低級アルケニル基，低
級アルキニル基,3ないし８個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基，若しくは−
（CH2)n cAr c基（式中ncが0,1,2若しくは３を示し、Ar c
が非置換或いは置換フェニル基，フリル基，チエニル基
若しくはピリジル基を示し、当該置換フェニル基，フリ
ル基，チエニル基若しくはピリジル基が、C1ないしC4ア
ルキル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ基，ハ
ロゲン原子，CF3基及び水酸基から独立に選択される最
低１個の置換基で置換されている）を示すか、若しくは
R8c及びR9cが合わせて架橋Wcを形成し、Wcは単結合若し
くは、X1c及びX2cのうちの最低１個がメチレン基である
場合には、メチレン橋或いは置換メチレン橋を示すか、
若しくはWcは２或いは３炭素原子を有するアルキレン橋
或いは置換アルキレン橋を示し、当該置換メチレン橋或
いは当該置換アルキレン橋は低級アルキル基，アリール
基及びアリール低級アルキル基から選択される１或いは
２個の置換基を有し、かつpcは0,1若しくは２である；
但しR4c及びR5cのうち最低１個はZcを示すこと、R4cがZ
cを示しかつPcが０である場合には、X1c及びX2cは両方
ともメチレン基を示さねばならないこと、及びX1c及びX
2cが両方ともメチレン基を示す場合には、R8c及びR9cは
アルキレン橋Wcを形成しなければならないことを条件と
する｝で示され；Qcは以下の式 （式中、R8c，R9c，X1c及びX2cは先に定義したものを示
し、pcは0,1或いは２であり、qcは0,1或いは２である；
但し、pc及びqcの合計は1,2或いは３でなければならな
いこと、pcが０である場合には、X1c及びX2cはメチレン
基を示さなければならないこと、及びX1c及びX2cがメチ
レン基を示す場合にはR8c及びR9cは合わせて、先に定義
したような架橋Wcを形成すること条件とする）で示さ
れ； Vcは以下の式 （式中、R8c，R9c，X1c及びX2cは先に定義したものを示
し、pcは0,1或いは２であり、qcは0,1或いは２である；
但し、pc及びqcの合計は1,2或いは３であること、X1c及
びX2cがCH2基を示す場合には、R8c及びR9cは合わせて、
先に定義したような架橋Wcを形成することを条件とす
る）で示され； Ucは以下の式 ｛式中、Wcは（X1c及びX2cが酸素原子或いはイオウ原子
を示す場合にメチレン橋を示してもよいことを除いて）
先に定義したものを示し、X1c及びX2cは先に定義したも
のを示し、pcは0,1或いは２であり、qcは0,1或いは２で
ある；但し、pc及びqcの合計は１或いは２であること、
及びpcは０である場合には、X1cはCH2基を示さなければ
ならないことを条件とする｝で示され； Ycは以下の式 （式中、ac及びbcの合計が5,6或いは７であることを条
件として、Gcが酸素原子、イオウ原子或いはCH2基を示
し、acは2,3或いは４であり、かつbcは1,2,3,4或いは５
であるか、若しくは、ac及びbcの合計が1,2或いは３で
あることを条件として、GcがCH2基を示し、acは0,1,2或
いは３であり、bcは0,1,2或いは３である；但し、R1cが
アラルキルチオ基若しくはアラルキルオキシ基で置換さ
れた低級アルキル基を示す場合にのみ、ac及びbcの合計
が1,2或いは３でもよいことを条件とする）で示され； Dcは以下の式 （式中、Fcは酸素原子或いはイオウ原子を示し、jc及び
kcはその合計が1,2或いは３でなければならないことを
条件としてjcが0,1或いは１であり、かつkcが0,1或いは
２であり、mc及びtcはその合計が2,3或いは４でなけれ
ばならないことを条件としてmcが1,2或いは３であり、
かつtcが1,2或いは３である）で示され； Ecは以下の式 （式中、Lcは酸素原子或いはイオウ原子を示し、uc及び
vcはその合計が１或いは２でなければならないことを条
件としてucが0,1或いは２であり、かつvcが0,1或いは２
であり、hc及びscはその合計が２或いは３でなければな
らないことを条件としてhcが１或いは２であり、かつsc
が１或いは２である）で示される］ 若しくはその医薬上許容しうる塩で示されるカルボキシ
アルキルジペプチド誘導体を開示している； 欧州特許出願第0079522号,1983年５月25日公開、はアン
ギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式 ［式中、 Rd及びR2dは互いに無関係に水素原子、低級アルキル
基，アラルキル基若しくはアリール基を示し； R1dは水素原子；分枝或いは直鎖のC1-12アルキル基及び
アルケニル基；C3−C9シクロアルキル基及びベンゼン環
結合アルキル基；置換基がハロゲン原子、水酸基、低級
アルコキシ基，アリールオキシ基，アミノ基，モノ−或
いはジ低級アルキルアミノ基，アシルアミノ基，アリー
ルアミノ基，グアニジノ基，メルカプト基，低級アルキ
ルチオ基，アリールチオ基，カルボキシ基，カルボキシ
アミド基若しくは低級アルコキシカルボニル基である置
換低級アルキル基；アリール基；置換基が低級アルキル
基，低級アルコキシ基或いはハロゲン原子である置換ア
リール基；アリール低級アルキル基；アリール低級アル
ケニル基；ヘテロアリール低級アルキル基；ヘテロアリ
ール低級アルケニル基；アリール置換基及びヘテロアリ
ール置換基がハロゲン原子，ジハロゲン原子，低級アル
キル基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ基，アミノ
低級アルキル基，アシルアミノ基，モノ−或いはジ低級
アルキルアミノ基，カルボキシル基，ハロ低級アルキル
基，ニトロ基，シアノ基若しくはスルホンアミド基であ
り、かつアリール低級アルキル基の低級アルキル部分が
アミノ基，アシルアミノ基若しくは水酸基で置換されて
いてもよい置換アリール低級アルキル基，置換アリール
低級アルケニル基，置換ヘテロアリール低級アルキル
基，若しくは置換ヘテロアリール低級アルケニル基を示
し； 若しくは （式中、 R4dは水素原子；低級アルキル基；アリール基若しくは
置換アリール基を示し； R5dは水素原子；低級アルキル基；アリール基若しくは
置換アリール基を示し； ndは１ないし３であり； Wdは存在しないか；−CH2−若しくは を示し； Zdは、Wdが存在しない時に同時にmdが０であってはなら
ないことを条件として、 mdが０ないし２である−（CH2)m dを示し；かつ R6dは水素原子；低級アルキル基；ハロゲン原子；若し
くはOR4d基を示す）であり； R2dは−（CH2)r d−Bd−（CH2)s d−NR7dR15d （式中、 rd及びsdは互いに無関係に０ないし３であり； Bdは存在しないか；酸素原子、イオウ原子若しくは、式
中R8dが水素原子、低級アルキル基，アルカノイル基或
いはアロイル基を示すNR8d基を示し；かつ 式中、 R9dは低級アルキル基；アラルキル基；アリール基；ヘ
テロアリール基；或いはヘテロアリール低級アルキル
基；及び、水酸基，低級アルコキシ基或いはハロゲン原
子で置換されたこれらの置換基類；カルボキシ基；カル
ボキシアミド基；若しくはニトロメテニル基を示し； R10dは水素原子，低級アルキル基；アリール基若しくは
アミジノ基を示し； R11dは水素原子，低級アルキル基；シアノ基，アミジノ
基，アリール基，アロイル基，低級アルカノイル基， −NO2，−SO2NH2若しくは−SO2R13dを示し； R12dは水素原子，低級アルキル基，ハロゲン原子，アラ
ルキル基，アミノ基，シアノ基，モノ−或いはジ低級ア
ルキルアミノ基若しくはOR4dを示し； R13dは水素原子，低級アルキル基若しくはアリール基を
示し； R15dは水素原子，低級アルキル基，アラルキル基若しく
はアリール基を示し； は５或いは６原子による塩基性ヘテロ環若しくはそのベ
ンゼン環結合アナログを構成し、アミノ基，低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基，低級アルコキシ
基若しくはアラルキル基で置換されていてもよい、１−
３個の窒素原子,1酸素原子,1イオウ原子,1S＝0,若しく
は１SO2基を含んでいてもよい）を示し； R3dはC3-8シクロアルキル基及びベンゼン環結合C3-8シ
クロアルキル基；過水素ベンゼン環結合C3-8シクロアル
キル基；アリール基；置換アリール基；ヘテロアリール
基；置換ヘテロアリール基を示し； R14dは水素原子若しくは低級アルキル基を示す］ 及びその医薬上許容しうる塩であるＮ−カルボキシメチ
ル（アミジノ）リジル−プロリン化合物を開示してい
る； 欧州特許第79022号,1983年５月18日公開、は以下の式 ［式中、環内の１及び５位に水素原子は互いにシスの位
置を取り、３位のカルボキシ基はエンド配向を取り； R1eは水素原子，アリル基，ビニル基若しくは保護され
ていてもよい天然に存在するα−アミノ酸の側鎖を示
し； R2eは水素原子、１−6Cアルキル基,2−6Cアルケニル基
若しくはアリール（１−Ｃアルキル）基を示し； Yeは水素原子或いは水素基を示し、かつZeは水素原子を
示すか、若しくはYe及びZeが合わせて酸素原子を示し； Xeは１−6Cアルキル基,2−6Cアルケニル基,5−9Cシクロ
アルキル基,6−12Cアリール基｛１ないし３個の１−4C
アルキル基或いはアルコキシ基，水酸基，ハロゲン原
子、ニトロ基，アミノ基（１或いは２個のアルキル基で
置換されていてもよい）若しくはメチレンジオキシ基で
置換されていてもよい｝若しくはインドール−３−イル
基を示す］で示されるＮ−アミノアシル−アザビシクロ
オクタンカルボン酸誘導体を開示している； 欧州特許第46953号,1982年３月10日公開、はアンギオテ
ンシン転換酵素阻害剤であり、以下の式 （式中、nfは０或いは１であり； はベンゼン環若しくはシクロヘキサン環であり； R1 f及びR2 fはそれぞれ１−6Cアルキル基、２−6Cアルケ
ニル基、５−7Cシクロアルキル基、５−7Cシクロアルケ
ニル基、７−12Cシクロアルキルアルキル基、部分的に
水素化されていてもよい６−10Cアリール基、７−14Cア
ラルキル基、若しくは１或いは２個のＳ或いはＯ及び／
又は１−４個のＮ原子を含む５−７員単環式或いは８−
10二環状ヘテロサイクリル基を示し；全てのR1 f基及びR
2 f基は置換されていてもよく； R3 fは水素原子、１−6Cアルキル基、２−6Cアルケニル
基若しくは７−14Cアラルキル基を示す）で示されるカ
ルボン酸Ｎ−アミノアシル−インドリン及びカルボン酸
テトラヒドロイソキノリンを開示している。
以下の表IIIは、本発明化合物と組み合わせて使用する
のが好ましいACE阻害剤の一覧である。
のが好ましいACE阻害剤の一覧である。
本発明の化合物は当技術分野において周知の方法により
作ることができる。一般通常方法は、通常のペプチドカ
ップリング条件下で、例えば塩酸１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDC）等
のカップリング剤を用いて、プロピオン酸、II、をアミ
ノエステル若しくはアミノアミド、III、と結合させる
ものである； あるいは、該プロピオン酸（II）を周知の方法（例え
ば、塩化チオニルによる処理）によって対応する酸塩化
物（IV）に転化してもよく、該酸塩化物を、トリエチル
アミン等の塩基の存在下でアミノ酸、アミノエステル若
しくはアミノアミドと反応させて式Ｉの化合物を得ても
よい； 上の反応式において、Ｑは通常アセチル基若しくはベン
ゾイル基を示し、R3は通常アルコキシ基若しくはベンジ
ルオキシ基を示す。Ｑが水素原子を示し、R3が水素基を
示す式Ｉの化合物を得るために、イオウ及び水素基保護
基を通常の方法で除去してもよい。例えば、アセチル基
若しくはベンゾイル基の除去を水酸化ナトリウムによる
処理によって行ない、その後にHClで酸性化してもよ
い。
作ることができる。一般通常方法は、通常のペプチドカ
ップリング条件下で、例えば塩酸１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDC）等
のカップリング剤を用いて、プロピオン酸、II、をアミ
ノエステル若しくはアミノアミド、III、と結合させる
ものである； あるいは、該プロピオン酸（II）を周知の方法（例え
ば、塩化チオニルによる処理）によって対応する酸塩化
物（IV）に転化してもよく、該酸塩化物を、トリエチル
アミン等の塩基の存在下でアミノ酸、アミノエステル若
しくはアミノアミドと反応させて式Ｉの化合物を得ても
よい； 上の反応式において、Ｑは通常アセチル基若しくはベン
ゾイル基を示し、R3は通常アルコキシ基若しくはベンジ
ルオキシ基を示す。Ｑが水素原子を示し、R3が水素基を
示す式Ｉの化合物を得るために、イオウ及び水素基保護
基を通常の方法で除去してもよい。例えば、アセチル基
若しくはベンゾイル基の除去を水酸化ナトリウムによる
処理によって行ない、その後にHClで酸性化してもよ
い。
R4が水酸基を示す式IIIの化合物においては、反応期間
中に例えばｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジル
オキシカルボニル基でこのような基を保護するのが望ま
しいであろう。
中に例えばｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジル
オキシカルボニル基でこのような基を保護するのが望ま
しいであろう。
式II−IVの化合物は当技術分野において周知であるか、
或いは当技術分野において周知の方法によって製造する
ことができる。
或いは当技術分野において周知の方法によって製造する
ことができる。
本発明者らは本発明の新規化合物がうっ血性心不全、浮
腫、腎不全及び多様なタイプの高血圧症、特に容積拡大
性高血圧症等の心臓血管障害の治療において有効である
ことも見出している。これらの新規化合物は、内因性AN
Fの抗高血圧作用及びナトリウム排泄増加作用の強度及
び期間の両方を増大させる。メルカプト−アシルアミノ
酸及びACE阻害剤を組み合わせて投与することにより、
メルカプト−アシルアミノ酸若しくはACE阻害剤のいず
れかを単独で用いた場合よりも大きな抗高血圧作用及び
抗うっ血心不全作用が得られる。式Ｉのメルカプト−ア
シルアミノ酸及び外因性ANF若しくはACE阻害剤を組み合
わせて投与することは、それ故に、高血圧症若しくはう
っ血性心不全の治療において特に有用である。
腫、腎不全及び多様なタイプの高血圧症、特に容積拡大
性高血圧症等の心臓血管障害の治療において有効である
ことも見出している。これらの新規化合物は、内因性AN
Fの抗高血圧作用及びナトリウム排泄増加作用の強度及
び期間の両方を増大させる。メルカプト−アシルアミノ
酸及びACE阻害剤を組み合わせて投与することにより、
メルカプト−アシルアミノ酸若しくはACE阻害剤のいず
れかを単独で用いた場合よりも大きな抗高血圧作用及び
抗うっ血心不全作用が得られる。式Ｉのメルカプト−ア
シルアミノ酸及び外因性ANF若しくはACE阻害剤を組み合
わせて投与することは、それ故に、高血圧症若しくはう
っ血性心不全の治療において特に有用である。
該薬物若しくは薬物の組み合わせは、例えば経口投与若
しくは非経口投与用に、医薬上許容しうるキャリアー中
に含まれた形で投与されるのが好ましい。該薬物の組み
合わせは単一の組成物として同時投与してもよいし、或
いは該組み合わせ療法の成分を別々に投与してもよい。
成分を別々に投与する場合、例えば経口メルカプト−ア
シルアミノ酸／経口ANF、経口メルカプト−アシルアミ
ノ酸／非経口ACE阻害剤、非経口メルカプト−アシルア
ミノ酸／経口ANF、非経口メルカプト−アシルアミノ酸
／非経口ACE阻害剤等の投薬形態のいずれの便宜的組み
合わせを使用してもよい。
しくは非経口投与用に、医薬上許容しうるキャリアー中
に含まれた形で投与されるのが好ましい。該薬物の組み
合わせは単一の組成物として同時投与してもよいし、或
いは該組み合わせ療法の成分を別々に投与してもよい。
成分を別々に投与する場合、例えば経口メルカプト−ア
シルアミノ酸／経口ANF、経口メルカプト−アシルアミ
ノ酸／非経口ACE阻害剤、非経口メルカプト−アシルア
ミノ酸／経口ANF、非経口メルカプト−アシルアミノ酸
／非経口ACE阻害剤等の投薬形態のいずれの便宜的組み
合わせを使用してもよい。
メルカプト−アシルアミノ酸及びANFの組み合わせで該
成分を別々に投与する場合、メルカプト−アシルアミノ
酸を最初に投与するのが好ましい。
成分を別々に投与する場合、メルカプト−アシルアミノ
酸を最初に投与するのが好ましい。
メルカプト−アシルアミノ酸の抗高血圧作用は以下の方
法により測定した： 体重100−150gのオスのスプレイグ・ドーレイラットを
エーテルで麻酔し、右腎を切除した。酢酸DOC（酢酸デ
スオキシコルチコステロン、DOCA、25mg/ペレット）を
含有する３個のペレットを皮下に移植した。手術から戻
った動物を17−30日間、通常のラット用飼料で飼い、タ
ップ水の代わりに１％NaCl液及び0.2％KCl液を自由に飲
ませた。この処置から、血圧の持続性上昇がもたらされ
るもので、ラットにおけるDOCA塩高血圧をもたらすため
に使用される公表されている方法（例えば、ブロックら
（Brock et al.）,1982年）を若干修正したものであ
る。
法により測定した： 体重100−150gのオスのスプレイグ・ドーレイラットを
エーテルで麻酔し、右腎を切除した。酢酸DOC（酢酸デ
スオキシコルチコステロン、DOCA、25mg/ペレット）を
含有する３個のペレットを皮下に移植した。手術から戻
った動物を17−30日間、通常のラット用飼料で飼い、タ
ップ水の代わりに１％NaCl液及び0.2％KCl液を自由に飲
ませた。この処置から、血圧の持続性上昇がもたらされ
るもので、ラットにおけるDOCA塩高血圧をもたらすため
に使用される公表されている方法（例えば、ブロックら
（Brock et al.）,1982年）を若干修正したものであ
る。
実験当日、動物を再びエーテルで麻酔し、血圧測定用に
尾動脈にカニューレを挿入した。尾動脈カニューレの開
通性は0.2ml/時の流速でブドウ糖水を持続的に注入して
維持した。動脈は拘束ケージに入れられ、そこで意識が
回復した。血圧は、ベックマン製オシログラフ記録計に
持続したスタタン製圧力変換器を用いて尾動脈カテーテ
ルから測定した。さらに、心臓血管モニター装置（バク
スコ電子社）及びデジタルコンピュータを平均血圧の算
出に使用した。
尾動脈にカニューレを挿入した。尾動脈カニューレの開
通性は0.2ml/時の流速でブドウ糖水を持続的に注入して
維持した。動脈は拘束ケージに入れられ、そこで意識が
回復した。血圧は、ベックマン製オシログラフ記録計に
持続したスタタン製圧力変換器を用いて尾動脈カテーテ
ルから測定した。さらに、心臓血管モニター装置（バク
スコ電子社）及びデジタルコンピュータを平均血圧の算
出に使用した。
最低1.5時間の平衡期間の後、動物に賦形剤（メチルセ
ルロース、以後MC）若しくはメルカプト−アシルアミノ
酸を皮下投与（1ml/kg）し、その後４時間血圧をモニタ
ーした。
ルロース、以後MC）若しくはメルカプト−アシルアミノ
酸を皮下投与（1ml/kg）し、その後４時間血圧をモニタ
ーした。
同様の方法が、ACE阻害剤との組み合わせのメルカプト
−アシルアミノ酸の作用の測定に使用できる。
−アシルアミノ酸の作用の測定に使用できる。
ANFとの組み合わせのメルカプト−アシルアミノ酸の抗
高血圧作用は以下の方法により測定することができる： オスの内発性高血圧ラット（SHR）、16−18週齡、270−
350g、をエーテルで麻酔し、尾動脈から腹部大動脈にカ
ニューレを挿入する。動物を拘束室にその後入れ麻酔か
ら回復させ（10分以内）、実験期間を通じて中に入れて
おく。圧力変換器（グールドP23シリーズ）を通して、
アナログ血圧信号をベックマン612記録計で記録する。
バクスコデジタルコンピューターを使用して平均動脈圧
を得る。動脈カニューレの開通性は、0.2ml/時の流速で
５％ブドウ糖を持続的に注入して維持する。動物に90分
間の平衡期間を取らせる。動物は最初にアトリオペプチ
ンII（APII）若しくはAP28（30μg/kg静注）の投与を受
け、60分後に薬物賦形剤若しくはメルカプト−アシルア
ミノ酸を皮下投与される。２度目のANF投与を15分後に
行ない、その後90分間血圧をモニターする。
高血圧作用は以下の方法により測定することができる： オスの内発性高血圧ラット（SHR）、16−18週齡、270−
350g、をエーテルで麻酔し、尾動脈から腹部大動脈にカ
ニューレを挿入する。動物を拘束室にその後入れ麻酔か
ら回復させ（10分以内）、実験期間を通じて中に入れて
おく。圧力変換器（グールドP23シリーズ）を通して、
アナログ血圧信号をベックマン612記録計で記録する。
バクスコデジタルコンピューターを使用して平均動脈圧
を得る。動脈カニューレの開通性は、0.2ml/時の流速で
５％ブドウ糖を持続的に注入して維持する。動物に90分
間の平衡期間を取らせる。動物は最初にアトリオペプチ
ンII（APII）若しくはAP28（30μg/kg静注）の投与を受
け、60分後に薬物賦形剤若しくはメルカプト−アシルア
ミノ酸を皮下投与される。２度目のANF投与を15分後に
行ない、その後90分間血圧をモニターする。
SHRにおけるメルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤
の、単独及び組み合わせでの抗高血圧作用は以下のよう
に測定できる： 動物を上記のように血圧測定用に準備する。安定化させ
た後に、試験薬物若しくはプラセボを皮下注射若しくは
経口投与により動物に投薬し、その後４時間血圧をモニ
ターする。
の、単独及び組み合わせでの抗高血圧作用は以下のよう
に測定できる： 動物を上記のように血圧測定用に準備する。安定化させ
た後に、試験薬物若しくはプラセボを皮下注射若しくは
経口投与により動物に投薬し、その後４時間血圧をモニ
ターする。
構造式Ｉの化合物は、エンケファリナーゼと呼ばれる酵
素の活性を阻害することも知られている。当化合物は、
ラット及びヒトの両方の筋に由来するエンケファリナー
ゼＡの阻害について特に有用である。インビトロ試験に
おいて、エンケファリナーゼＡ阻害についての当業者に
周知の試験方法を用いて、構造式Ｉの選択された化合物
が上記の酵素活性を阻害することが見出されている。よ
って、式Ｉの化合物を用いて哺乳動物におけるエンケフ
ァリナーゼ作用を阻害し、それによって鎮痛作用を誘導
することもできる。また、式Ｉの化合物を含む鎮痛性医
薬用組成物をつくることもできる。
素の活性を阻害することも知られている。当化合物は、
ラット及びヒトの両方の筋に由来するエンケファリナー
ゼＡの阻害について特に有用である。インビトロ試験に
おいて、エンケファリナーゼＡ阻害についての当業者に
周知の試験方法を用いて、構造式Ｉの選択された化合物
が上記の酵素活性を阻害することが見出されている。よ
って、式Ｉの化合物を用いて哺乳動物におけるエンケフ
ァリナーゼ作用を阻害し、それによって鎮痛作用を誘導
することもできる。また、式Ｉの化合物を含む鎮痛性医
薬用組成物をつくることもできる。
本発明の化合物を含む組成物は、メルカプト−アシルア
ミノ酸若しくは、メルカプト−アシルアミノ酸及びANF
或いはメルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤を、
対哺乳動物投与用の医薬上許容しうるキャリアーと組み
合わせて含む。多様な医薬用形態が適当であり、好まし
くは経口投与用若しくは非経口投与用であるが、経皮投
薬形態等の機械的放出系も考慮している。
ミノ酸若しくは、メルカプト−アシルアミノ酸及びANF
或いはメルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤を、
対哺乳動物投与用の医薬上許容しうるキャリアーと組み
合わせて含む。多様な医薬用形態が適当であり、好まし
くは経口投与用若しくは非経口投与用であるが、経皮投
薬形態等の機械的放出系も考慮している。
高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療における本発明
の化合物若しくは組み合わせの一日用量は以下のようで
ある：メルカプト−アシルアミノ酸単独についての通常
投薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物
の体重に対して１ないし100mg/kgである；メルカプト−
アシルアミノ酸及びANFの組み合わせについての通常投
薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の
体重に対して１ないし100mg/kgのメルカプト−アシルア
ミノ酸プラス一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳
動物の体重に対して0.001ないし0.1mg/kgのANFである；
メルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤の組み合わ
せについての通常投薬量は一日当たり一回若しくは複数
回投与で哺乳動物の体重に対して１ないし100mg/kgのメ
ルカプト−アシルアミノ酸プラス一日当たり一回若しく
は複数回投与で哺乳動物の体重に対して0.1ないし30mg/
kgのACE阻害剤である。投与すべきいずれの成分若しく
は組み合わせも、その正確な用量はかかりつけの医師に
より決定され、投与される化合物の有効性、患者の年
令、体重、状態及び反応に依存する。
の化合物若しくは組み合わせの一日用量は以下のようで
ある：メルカプト−アシルアミノ酸単独についての通常
投薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物
の体重に対して１ないし100mg/kgである；メルカプト−
アシルアミノ酸及びANFの組み合わせについての通常投
薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の
体重に対して１ないし100mg/kgのメルカプト−アシルア
ミノ酸プラス一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳
動物の体重に対して0.001ないし0.1mg/kgのANFである；
メルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤の組み合わ
せについての通常投薬量は一日当たり一回若しくは複数
回投与で哺乳動物の体重に対して１ないし100mg/kgのメ
ルカプト−アシルアミノ酸プラス一日当たり一回若しく
は複数回投与で哺乳動物の体重に対して0.1ないし30mg/
kgのACE阻害剤である。投与すべきいずれの成分若しく
は組み合わせも、その正確な用量はかかりつけの医師に
より決定され、投与される化合物の有効性、患者の年
令、体重、状態及び反応に依存する。
一般に、高血圧若しくはうっ血性心不全のヒトを治療す
る場合、本発明の化合物若しくは組み合わせは以下の投
薬量範囲で患者に投与してもよい；メルカプト−アシル
アミノ酸単独による治療については、１回投与につき約
10ないし約500mg/1日当たり１ないし４回投与し、１日
の総投与量を約10ないし2000mgとする；メルカプト−ア
シルアミノ酸及びANFの組み合わせについては、１回投
与につき約10ないし約500mgのメルカプト−アシルアミ
ノ酸を１日当たり１ないし４回、及び約0.001ないし約1
mgのANFを１日当たり１ないし６回とする（１日の総投
与量範囲はそれぞれ10ないし2000mg及び0.001ないし6mg
となる）；メルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤
の組み合わせについては、１回投与につき約10ないし約
500mgのメルカプト−アシルアミノ酸を１日当たり１な
いし４回、及び約５ないし約50mgのACE阻害剤を１日当
たり１ないし３回とする（１日の総投与量範囲はそれぞ
れ10ないし2000mg及び５ないし150mgとなる）。組み合
わせの成分を別々に投与する場合、各成分の１日当たり
の投与回数は必ずしも等しくなくてもよい。例えば、あ
る成分の作用期間がより長いような場合は、投与頻度を
より少なくする必要があろう。
る場合、本発明の化合物若しくは組み合わせは以下の投
薬量範囲で患者に投与してもよい；メルカプト−アシル
アミノ酸単独による治療については、１回投与につき約
10ないし約500mg/1日当たり１ないし４回投与し、１日
の総投与量を約10ないし2000mgとする；メルカプト−ア
シルアミノ酸及びANFの組み合わせについては、１回投
与につき約10ないし約500mgのメルカプト−アシルアミ
ノ酸を１日当たり１ないし４回、及び約0.001ないし約1
mgのANFを１日当たり１ないし６回とする（１日の総投
与量範囲はそれぞれ10ないし2000mg及び0.001ないし6mg
となる）；メルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤
の組み合わせについては、１回投与につき約10ないし約
500mgのメルカプト−アシルアミノ酸を１日当たり１な
いし４回、及び約５ないし約50mgのACE阻害剤を１日当
たり１ないし３回とする（１日の総投与量範囲はそれぞ
れ10ないし2000mg及び５ないし150mgとなる）。組み合
わせの成分を別々に投与する場合、各成分の１日当たり
の投与回数は必ずしも等しくなくてもよい。例えば、あ
る成分の作用期間がより長いような場合は、投与頻度を
より少なくする必要があろう。
鎮痛作用を得るには、本発明の化合物を約１ないし約10
0mg/kgの投与量範囲で投与してもよい。該投与は３ない
し８時間の間隔をあけて行なうべきである。もっとも、
投薬の量と頻度は、痛みの強度、患者の一般的身体状
態、患者の年令及び体重等の因子、並びに熟練した医師
によって認められる他の因子に依存するであろう。
0mg/kgの投与量範囲で投与してもよい。該投与は３ない
し８時間の間隔をあけて行なうべきである。もっとも、
投薬の量と頻度は、痛みの強度、患者の一般的身体状
態、患者の年令及び体重等の因子、並びに熟練した医師
によって認められる他の因子に依存するであろう。
通常の経口処方には錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エ
リキシル剤及び懸濁剤が含まれる。通常の注射用処方に
は液剤及び懸濁剤が含まれる。
リキシル剤及び懸濁剤が含まれる。通常の注射用処方に
は液剤及び懸濁剤が含まれる。
上記の処方における使用について通常容認できる医薬用
キャリアーとしては以下のような例がある：ラクトー
ス、スクロース、マンニトール及びソルビトール等の種
類；とうもろこしでんぷん、タピオカでんぷん及びジャ
ガイモでんぷん等のでんぷん類；セロルース及びカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、
メチルセルロース等の誘導体類；リン酸ジカルシウム及
びリン酸トリカルシウム等のリン酸カルシウム類；硫酸
ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；
ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸マ
グネシウム及びステアリン酸カルシウム等のステアリン
酸アルカリ土類金属類；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ
油、オリーブ油及びコーン油等の植物油；非イオン性、
陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤類；エチレングリ
コールポリマー類；ベータ−シクロデキストリン；脂肪
アルコール類及び穀類加水分解固体類；さらに他の非毒
性相溶性増量剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸
化防止剤、潤滑剤、香料等の医薬用処方に広く使用され
るものが含まれる。
キャリアーとしては以下のような例がある：ラクトー
ス、スクロース、マンニトール及びソルビトール等の種
類；とうもろこしでんぷん、タピオカでんぷん及びジャ
ガイモでんぷん等のでんぷん類；セロルース及びカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、
メチルセルロース等の誘導体類；リン酸ジカルシウム及
びリン酸トリカルシウム等のリン酸カルシウム類；硫酸
ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；
ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸マ
グネシウム及びステアリン酸カルシウム等のステアリン
酸アルカリ土類金属類；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ
油、オリーブ油及びコーン油等の植物油；非イオン性、
陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤類；エチレングリ
コールポリマー類；ベータ−シクロデキストリン；脂肪
アルコール類及び穀類加水分解固体類；さらに他の非毒
性相溶性増量剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸
化防止剤、潤滑剤、香料等の医薬用処方に広く使用され
るものが含まれる。
上記活性成分を用いて高血圧症やうっ血性心不全を治療
する際に、これらの活性成分を別々に投与してもよい。
したがって、本発明化合物を含む個々の活性成分を組み
合わせたキットの形にすることもできる。すなわち、２
種のキットを企図しており、それぞれは２種の別々のユ
ニットを組み合わせるものである；第一のキットはメル
カプト−アシルアミノ酸医薬用組成物及びANF医薬用組
成物を含み、第二のキットはメルカプト−アシルアミノ
酸医薬用組成物及びACE阻害剤医薬用組成物を含む。該
キット形態は別々の成分を異なる投薬形態（例えば、経
口及び非経口）で投与しなければならない場合、或いは
異なる投薬間隔で投与する場合に特に有利である。
する際に、これらの活性成分を別々に投与してもよい。
したがって、本発明化合物を含む個々の活性成分を組み
合わせたキットの形にすることもできる。すなわち、２
種のキットを企図しており、それぞれは２種の別々のユ
ニットを組み合わせるものである；第一のキットはメル
カプト−アシルアミノ酸医薬用組成物及びANF医薬用組
成物を含み、第二のキットはメルカプト−アシルアミノ
酸医薬用組成物及びACE阻害剤医薬用組成物を含む。該
キット形態は別々の成分を異なる投薬形態（例えば、経
口及び非経口）で投与しなければならない場合、或いは
異なる投薬間隔で投与する場合に特に有利である。
以下は、式Ｉの化合物の製造方法の例である。
製造１ 塩酸（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル ベンジルアルコール（100ml）中のＮ−（４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソセリン（1
0.0g）に塩化チオニル（11.0ml）を０−５℃で滴下混合
し、該混合物を室温で暖めて、20時間撹拌する。該反応
混合物をジエチルエーテル（300ml）に注入し、固体を
取する。該固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して標題の化合物を黄褐色固体として得る、m.p.127
−130℃、▲［α］26 D▼＝−18.6°（MeOH）。
ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソセリン（1
0.0g）に塩化チオニル（11.0ml）を０−５℃で滴下混合
し、該混合物を室温で暖めて、20時間撹拌する。該反応
混合物をジエチルエーテル（300ml）に注入し、固体を
取する。該固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して標題の化合物を黄褐色固体として得る、m.p.127
−130℃、▲［α］26 D▼＝−18.6°（MeOH）。
製造２ 塩酸（Ｓ）−イソセリンエチルエステル 無水エタノール（100ml）中のＮ−（４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソセリン（5.0g）
に塩化チオニル（2.80ml）を０−５℃で滴下混合する。
該混合物を１時間加熱還流し、室温で20時間撹拌する。
該反応混合物を減圧濃縮してジエチルエーテル（300m
l）中に注入し、固体を取する。該固体をジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化合物を琥珀色の
油状物質として得る、▲［α］26 D▼＝−19.8°（MeO
H）。
ジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソセリン（5.0g）
に塩化チオニル（2.80ml）を０−５℃で滴下混合する。
該混合物を１時間加熱還流し、室温で20時間撹拌する。
該反応混合物を減圧濃縮してジエチルエーテル（300m
l）中に注入し、固体を取する。該固体をジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化合物を琥珀色の
油状物質として得る、▲［α］26 D▼＝−19.8°（MeO
H）。
同様の方法で、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル）−（Ｒ）−イソセリンを塩酸（Ｒ）−イソセリ
ンエチルエステルに転化する、淡褐色油状物質、▲
［α］26 D▼＝＋25.0°（MeOH）。
ボニル）−（Ｒ）−イソセリンを塩酸（Ｒ）−イソセリ
ンエチルエステルに転化する、淡褐色油状物質、▲
［α］26 D▼＝＋25.0°（MeOH）。
同様の方法で、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル）−（Ｒ）−イソセリンを塩酸（Ｒ）−イソセリ
ンメチルエステルに転化する、淡褐色油状物質、▲
［α］26 D▼＝＋27.2°（MeOH）。
ボニル）−（Ｒ）−イソセリンを塩酸（Ｒ）−イソセリ
ンメチルエステルに転化する、淡褐色油状物質、▲
［α］26 D▼＝＋27.2°（MeOH）。
製造2A ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−イソセリンエチルエス
テル （Ｓ）−イソセリン（30.0g）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸（57.0g）を無水エタノール（300ml）中で3.5時間
加熱還流する。該混合物を減圧濃縮する。無水エタノー
ル（100ml）を加え、該混合物を減圧濃縮する（２
回）。濃厚な油状残渣をジエチルエーテルと摩砕して
過し、標題の化合物を白色固体として得る、▲［α］26
D▼＝−13.2°（MeOH）。
テル （Ｓ）−イソセリン（30.0g）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸（57.0g）を無水エタノール（300ml）中で3.5時間
加熱還流する。該混合物を減圧濃縮する。無水エタノー
ル（100ml）を加え、該混合物を減圧濃縮する（２
回）。濃厚な油状残渣をジエチルエーテルと摩砕して
過し、標題の化合物を白色固体として得る、▲［α］26
D▼＝−13.2°（MeOH）。
製造３ α−フェニル−β−アラニンエチルエステル 方法Ａ EtOH（75ml）中のエチルフェニルシアノアセテート（4.
0g,21mol）をPtO2（2.0g）上、３気圧で３時間、水素添
加する。濃縮して、シリカ上のクロマトグラフィーにか
け、２％MeOH/Et2Oで溶出して、標題の化合物を油状物
質として得る。
0g,21mol）をPtO2（2.0g）上、３気圧で３時間、水素添
加する。濃縮して、シリカ上のクロマトグラフィーにか
け、２％MeOH/Et2Oで溶出して、標題の化合物を油状物
質として得る。
方法Ｂ ステップ1:α−ヒドロキシ−β−ニトロ−α−フェニル
プロピオン酸エチルベンゾイル蟻酸エチル（7.1g,40mmo
l）、ニトロメタン（4.9g,80mmol）及びトリエチルアミ
ン（0.8g,8mmol）を合わせる。５日後、濃縮して蒸留
し、ヒドロキシエステルを得る、b.p.125−40℃/0.5m
m。
プロピオン酸エチルベンゾイル蟻酸エチル（7.1g,40mmo
l）、ニトロメタン（4.9g,80mmol）及びトリエチルアミ
ン（0.8g,8mmol）を合わせる。５日後、濃縮して蒸留
し、ヒドロキシエステルを得る、b.p.125−40℃/0.5m
m。
ステップ2:β−アミノ−α−ヒドロキシ−α−フェニル
プロピオン酸エチル上記のヒドロキシエステルを方法Ａ
のように水素添加して、過及び濃縮の後、アミノエス
テルを油状物質として得る。
プロピオン酸エチル上記のヒドロキシエステルを方法Ａ
のように水素添加して、過及び濃縮の後、アミノエス
テルを油状物質として得る。
ステップ3:5−フェニルオキサゾリジン−２−オン−５
−カルボン酸エチル上記のアミノエステル（1.0g,4.0mm
ol）をCH3CN（60ml）中の1,1−カルボニルジイミダゾー
ル（0.72g,4.5mmol）及びトリエチルアミン（0.40g,4.1
mmol）と合わせる。18時間後、濃縮して、EtOAc及び1N
HClで分液する。該EtOAc層を乾燥して濃縮し、固体を得
る。CH2Cl2−ヘキサンから再結晶して、エステルを白色
固体として得る、m.p.114−７℃。
−カルボン酸エチル上記のアミノエステル（1.0g,4.0mm
ol）をCH3CN（60ml）中の1,1−カルボニルジイミダゾー
ル（0.72g,4.5mmol）及びトリエチルアミン（0.40g,4.1
mmol）と合わせる。18時間後、濃縮して、EtOAc及び1N
HClで分液する。該EtOAc層を乾燥して濃縮し、固体を得
る。CH2Cl2−ヘキサンから再結晶して、エステルを白色
固体として得る、m.p.114−７℃。
ステップ4:塩酸β−アミノ−α−フェニルプロピオン酸
エチル（塩酸α−フェニル−β−アラニンエチルエステ
ル）EtOH（50ml）中の上記のエステル（0.73g,3.1mmo
l）を20％Pb(OH)2/Cにより３気圧で１時間水素添加す
る。過、濃縮して、残渣の油状物質をHCl/Et2Oで処理
し、標題の塩を白色固体として得る、m.p.156−９℃。
エチル（塩酸α−フェニル−β−アラニンエチルエステ
ル）EtOH（50ml）中の上記のエステル（0.73g,3.1mmo
l）を20％Pb(OH)2/Cにより３気圧で１時間水素添加す
る。過、濃縮して、残渣の油状物質をHCl/Et2Oで処理
し、標題の塩を白色固体として得る、m.p.156−９℃。
製造４ 塩酸β−（２−ナフチル）−β−アラニンメチルエステ
ル 等モル量の２−ナフトアルデヒド及びマロン酸を、２倍
当量の酢酸アンモニウムを含む95％EtOH中で混合し、該
反応液を一晩還流する。該反応混合物を氷水で外から冷
却し、沈殿（β−（２−ナフチル）−β−アラニン）を
回収する。該沈殿を乾燥酸性化MeOH中に懸濁し、一晩再
還流する。冷却して、標題の化合物を回収する、m.p.18
8−190℃。
ル 等モル量の２−ナフトアルデヒド及びマロン酸を、２倍
当量の酢酸アンモニウムを含む95％EtOH中で混合し、該
反応液を一晩還流する。該反応混合物を氷水で外から冷
却し、沈殿（β−（２−ナフチル）−β−アラニン）を
回収する。該沈殿を乾燥酸性化MeOH中に懸濁し、一晩再
還流する。冷却して、標題の化合物を回収する、m.p.18
8−190℃。
製造５ 塩酸β−（フェニル）−イソセリンメチルエステル 等モル量のベンズアルデヒド及び塩化酢酸メチルを混合
し、０℃に冷却する。当量のＫ−OtBuの乾燥ｔ−BuOH中
スラリーを１時間かけて加える。一晩撹拌しながら室温
にさせる。減圧濃縮して、残渣をEt2Oで抽出し、揮発性
物質を除去して、淡色油状物質を得る。この油状物質を
冷EtOHに溶かし、KOHのEtOH溶液を加える。該混合物を
一晩冷却し、沈殿を回収してEtOH、次いでEt2Oで洗浄
し、乾燥して３−フェニルグリシド酸のカリウム塩を得
る。これを濃NH4OH中に溶かし、室温で一週間撹拌す
る。溶媒を濃縮して、残渣を乾燥酸性化MeOH中に溶かし
て一晩還流した後、濃縮し、残渣をMeOH/Et2Oから結晶
化して、標題の化合物を得る、m.p.153−156℃。
し、０℃に冷却する。当量のＫ−OtBuの乾燥ｔ−BuOH中
スラリーを１時間かけて加える。一晩撹拌しながら室温
にさせる。減圧濃縮して、残渣をEt2Oで抽出し、揮発性
物質を除去して、淡色油状物質を得る。この油状物質を
冷EtOHに溶かし、KOHのEtOH溶液を加える。該混合物を
一晩冷却し、沈殿を回収してEtOH、次いでEt2Oで洗浄
し、乾燥して３−フェニルグリシド酸のカリウム塩を得
る。これを濃NH4OH中に溶かし、室温で一週間撹拌す
る。溶媒を濃縮して、残渣を乾燥酸性化MeOH中に溶かし
て一晩還流した後、濃縮し、残渣をMeOH/Et2Oから結晶
化して、標題の化合物を得る、m.p.153−156℃。
製造5A 塩酸β−（３−チエニル）−イソセリンメチルエステル 製造５で述べたのと同様の方法で、チオフェン３−カル
ボキシアルデヒドを塩化酢酸エチルと合わせて、標題の
化合物を得る。
ボキシアルデヒドを塩化酢酸エチルと合わせて、標題の
化合物を得る。
製造６ 塩酸β−（ｐ−ビフェニリル）−β−アラニンメチルエ
ステル 製造４で述べたのと同様の方法で、等モル量のｐ−ビフ
ェニル−カルボキシアルデヒド及びマロン酸を、２倍当
量のNH4OAcを含む95％EtOH中に懸濁し、該反応液を36時
間還流する。該反応混合物を外から氷水で冷却し、沈殿
（β−（ｐ−ビフェニリル）−β−アラニン、m.p.222
−224℃）を回収する。乾燥酸性化MeOH中に懸濁して、
一晩還流する。冷却後、標題の化合物を沈殿として得
る、m.p.208−210℃。
ステル 製造４で述べたのと同様の方法で、等モル量のｐ−ビフ
ェニル−カルボキシアルデヒド及びマロン酸を、２倍当
量のNH4OAcを含む95％EtOH中に懸濁し、該反応液を36時
間還流する。該反応混合物を外から氷水で冷却し、沈殿
（β−（ｐ−ビフェニリル）−β−アラニン、m.p.222
−224℃）を回収する。乾燥酸性化MeOH中に懸濁して、
一晩還流する。冷却後、標題の化合物を沈殿として得
る、m.p.208−210℃。
製造７ 塩酸β−（３−チエニル）−β−アラニンメチルエステ
ル 製造４で述べたのと同様の方法で、当モル量のチオフェ
ン−３−カルボキシアルデヒド及びマロン酸を、２倍当
量のNH4OAcを含む95％EtOH中に懸濁し、該反応液を一晩
還流する。該反応混合物を外から氷水で冷却し、沈殿
（β−（３−チエニル）−β−アラニン）を回収する。
該沈殿を乾燥酸性化MeOH中に懸濁して、一晩還流する。
冷却して濃縮し、残渣をEt2Oから結晶化して、標題の化
合物を得る、m.p.121−123℃。
ル 製造４で述べたのと同様の方法で、当モル量のチオフェ
ン−３−カルボキシアルデヒド及びマロン酸を、２倍当
量のNH4OAcを含む95％EtOH中に懸濁し、該反応液を一晩
還流する。該反応混合物を外から氷水で冷却し、沈殿
（β−（３−チエニル）−β−アラニン）を回収する。
該沈殿を乾燥酸性化MeOH中に懸濁して、一晩還流する。
冷却して濃縮し、残渣をEt2Oから結晶化して、標題の化
合物を得る、m.p.121−123℃。
製造８ 塩酸β−フェニル−β−アラニンメチルエステル β−フェニル−β−アラニンを乾燥酸性化MeOH中に懸濁
し、一晩還流する。冷却して濃縮し、結晶化して標題の
化合物を得る、m.p.142−144℃。
し、一晩還流する。冷却して濃縮し、結晶化して標題の
化合物を得る、m.p.142−144℃。
製造９ 塩酸４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシブチル酸エチル
エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシブチル酸（2.57g）を塩化チエニル（2.0ml）を含
む無水エタノール（30ml）に加え、できた混合物を20時
間加熱還流する。冷却して過し、該反応混合液を減圧
濃縮して、淡黄色油状物質を得る。この油状物質を溶出
液として酢酸エチルを用いたシリカゲル（500ml）カラ
ム上のクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物を得る、
▲［α］26 D▼＝＋0.4°（MeOH）。該生成物（1.4g）を
10％Pb/C（0.50g）を含む無水エタノール（50ml）中で5
0psiで２時間水素添加する。該混合物を過し、減圧濃
縮して、標題の化合物を油状物質として得る。
エステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシブチル酸（2.57g）を塩化チエニル（2.0ml）を含
む無水エタノール（30ml）に加え、できた混合物を20時
間加熱還流する。冷却して過し、該反応混合液を減圧
濃縮して、淡黄色油状物質を得る。この油状物質を溶出
液として酢酸エチルを用いたシリカゲル（500ml）カラ
ム上のクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物を得る、
▲［α］26 D▼＝＋0.4°（MeOH）。該生成物（1.4g）を
10％Pb/C（0.50g）を含む無水エタノール（50ml）中で5
0psiで２時間水素添加する。該混合物を過し、減圧濃
縮して、標題の化合物を油状物質として得る。
製造10 塩酸（Ｓ）−ｏ−メチルイソセリンメチルエステル （Ｓ）−イソセリンをHCl飽和の乾燥MeOHに溶かし、湿
気を排除して24時間還流する。冷却して、揮発性物質を
除去する。残渣の、（Ｓ）−イソセリンメチルエステル
を含むワックス状固体（mp90−95℃）をDMF/塩化メチレ
ンに溶かし、トリエチルアミンでpHを８付近に調整し、
これをごく少量モル過剰の重炭酸ジ−ｔ−ブチルと室温
で一晩反応させる。この期間の後、揮発性物質を除去し
て、残渣を酢酸エチル及び水性クエン酸溶液で分液す
る。該水層を新しい酢酸エチルで抽出し、合わせた有機
層を蒸発させて、Ｎ−Boc−（Ｓ）−イソセリンメチル
エステルを油状物質として得る。これをジメトキシエタ
ンに溶かして、それぞれ２倍量モル過剰のヨードメタン
及び酸化銀（１）を加え、不活性ガス中で還流する。全
反応時間24時間中に必要ならば８時間おきに少量のAg2O
及びCH3Iを加えてもよい。反応混液を冷却し、残渣をソ
ックスレーシンブルで過して、酢酸エチルで抽出し
て、Ｎ−Boc−メチル−（Ｓ）−イソセリンメチルエス
テルを得る。これをジオキサン／塩化メチレン中でHCl
で、２時間室温で処理し、揮発性物質を除去して、メタ
ノール／エーテルが結晶化して標題の化合物を得る。
気を排除して24時間還流する。冷却して、揮発性物質を
除去する。残渣の、（Ｓ）−イソセリンメチルエステル
を含むワックス状固体（mp90−95℃）をDMF/塩化メチレ
ンに溶かし、トリエチルアミンでpHを８付近に調整し、
これをごく少量モル過剰の重炭酸ジ−ｔ−ブチルと室温
で一晩反応させる。この期間の後、揮発性物質を除去し
て、残渣を酢酸エチル及び水性クエン酸溶液で分液す
る。該水層を新しい酢酸エチルで抽出し、合わせた有機
層を蒸発させて、Ｎ−Boc−（Ｓ）−イソセリンメチル
エステルを油状物質として得る。これをジメトキシエタ
ンに溶かして、それぞれ２倍量モル過剰のヨードメタン
及び酸化銀（１）を加え、不活性ガス中で還流する。全
反応時間24時間中に必要ならば８時間おきに少量のAg2O
及びCH3Iを加えてもよい。反応混液を冷却し、残渣をソ
ックスレーシンブルで過して、酢酸エチルで抽出し
て、Ｎ−Boc−メチル−（Ｓ）−イソセリンメチルエス
テルを得る。これをジオキサン／塩化メチレン中でHCl
で、２時間室温で処理し、揮発性物質を除去して、メタ
ノール／エーテルが結晶化して標題の化合物を得る。
参考例１ Ｎ−［２（R,S）−アセチルチオメチル−３−フェニル
プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル ２（R,S）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピ
オン酸（0.59g）をジメチルホルムアミド（DMF）（10m
l）中の塩酸（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル（0.5
78g）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（EDC）（0.53g）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HOBT）（0.37g）及びＮ−メ
チルモルフォリン（0.80ml）に加え、できた混合物を20
時間撹拌する。該反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジク
ロロメタン／水で分液する。該ジクロロメタン溶液を乾
燥して（MgSO4）、減圧濃縮する。できた残渣をクロロ
ホルム：メタノール（19.5:1）を溶出液に用いるシリカ
ゲル（11）カラム上のクロマトグラフィーにかけ、標題
の化合物を無色の油状物質として得る、▲［α］26 D▼
＝＋12.3°（MeOH）。
プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル ２（R,S）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピ
オン酸（0.59g）をジメチルホルムアミド（DMF）（10m
l）中の塩酸（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル（0.5
78g）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（EDC）（0.53g）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HOBT）（0.37g）及びＮ−メ
チルモルフォリン（0.80ml）に加え、できた混合物を20
時間撹拌する。該反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジク
ロロメタン／水で分液する。該ジクロロメタン溶液を乾
燥して（MgSO4）、減圧濃縮する。できた残渣をクロロ
ホルム：メタノール（19.5:1）を溶出液に用いるシリカ
ゲル（11）カラム上のクロマトグラフィーにかけ、標題
の化合物を無色の油状物質として得る、▲［α］26 D▼
＝＋12.3°（MeOH）。
同様の方法で、塩酸（Ｒ）−イソセリンメチルエステル
に置き換えて、Ｎ−［２−（R,S）−アセチルチオメチ
ル−３−フェニルプロパノイル］−（Ｒ）−イソセリン
メチルエステルを無色の油状物質として得る、▲［α］
26 D▼＝−16.0°（MeOH）。
に置き換えて、Ｎ−［２−（R,S）−アセチルチオメチ
ル−３−フェニルプロパノイル］−（Ｒ）−イソセリン
メチルエステルを無色の油状物質として得る、▲［α］
26 D▼＝−16.0°（MeOH）。
参考例２ Ｎ−［２（R,S）−メルカプトメチル−３−フェニルプ
ロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン 窒素ガス下、０−５℃で参考例１の生成物（0.63g）を
メタノール（40ml）中で1N NaOH（4.70ml）で処理し、
該反応混液を０−５℃に24時間保つ。さらに1N NaOH
（1.6ml）を加え、0.5℃に24時間保つ。該混合物を窒素
下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。該
塩基性溶液を1N NClで酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。乾燥（MgSO4）させた該酢酸エチル溶液を減圧濃縮
し、標題の化合物を無色の粘性油状物質として得る、▲
［α］26 D▼＝＋6.6°（MeOH）。
ロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン 窒素ガス下、０−５℃で参考例１の生成物（0.63g）を
メタノール（40ml）中で1N NaOH（4.70ml）で処理し、
該反応混液を０−５℃に24時間保つ。さらに1N NaOH
（1.6ml）を加え、0.5℃に24時間保つ。該混合物を窒素
下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。該
塩基性溶液を1N NClで酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。乾燥（MgSO4）させた該酢酸エチル溶液を減圧濃縮
し、標題の化合物を無色の粘性油状物質として得る、▲
［α］26 D▼＝＋6.6°（MeOH）。
同様の方法で、Ｎ［２（R,S）−アセチルチオメチル−
３−フェニルプロパノイル］−（Ｒ）−イソセリンメチ
ルエステルに置き換えて、Ｎ−［２（R,S）−メルカプ
トメチル−３−フェニルプロピオニル］−（Ｒ）−イソ
セリンを無色の粘性油状物質として得る、▲［α］26 D
▼＝−3.3°（MeOH）。
３−フェニルプロパノイル］−（Ｒ）−イソセリンメチ
ルエステルに置き換えて、Ｎ−［２（R,S）−メルカプ
トメチル−３−フェニルプロピオニル］−（Ｒ）−イソ
セリンを無色の粘性油状物質として得る、▲［α］26 D
▼＝−3.3°（MeOH）。
参考例３ Ｎ−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチ
ルフェニル）−プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリンエ
チルエステル ２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（1.65g）を、DMF（10ml）中の塩酸
（Ｓ）−イソセリンエチルエステル（1.10g）、EDC（1.
51g）、HOBT（0.99g）及びＮ−メチルモルフォリン（1.
50ml）と合わせて、できた混合液を20時間撹拌する。該
反応混液を減圧濃縮して、残渣をジクロロメタン／水で
分液する。乾燥（MgSO4）させた該ジクロロメタン溶液
を減圧濃縮する。できた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン
（1:3）；酢酸エチル；酢酸エチル：メタノール（9:1）
を溶出液に用いるフラッシュシリカゲル（300ml）カラ
ム上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色
の油状物質として得る、▲［α］26 D▼＝０°（MeO
H）。
ルフェニル）−プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリンエ
チルエステル ２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（1.65g）を、DMF（10ml）中の塩酸
（Ｓ）−イソセリンエチルエステル（1.10g）、EDC（1.
51g）、HOBT（0.99g）及びＮ−メチルモルフォリン（1.
50ml）と合わせて、できた混合液を20時間撹拌する。該
反応混液を減圧濃縮して、残渣をジクロロメタン／水で
分液する。乾燥（MgSO4）させた該ジクロロメタン溶液
を減圧濃縮する。できた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン
（1:3）；酢酸エチル；酢酸エチル：メタノール（9:1）
を溶出液に用いるフラッシュシリカゲル（300ml）カラ
ム上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色
の油状物質として得る、▲［α］26 D▼＝０°（MeO
H）。
あるいは、該塩酸塩の代わりに、ｐ−トルエンスルホン
酸（Ｓ）−イソセリンエチルエステルを使用して、標題
の化合物を製造してもよい。
酸（Ｓ）−イソセリンエチルエステルを使用して、標題
の化合物を製造してもよい。
同様の方法で、（Ｒ）−イソセリンエチルエステルに置
換えて、Ｎ−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−
（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｒ）−ソセ
リンエチルエステルを無色の油状物質として得る、▲
［α］26 D▼＝−25.4（MeOH）。
換えて、Ｎ−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−
（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｒ）−ソセ
リンエチルエステルを無色の油状物質として得る、▲
［α］26 D▼＝−25.4（MeOH）。
実施例４ Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパノ
イル）−β−（２−ナフチル）−β−アラニンメチルエ
ステル 当モル量の塩酸β−（２−ナフチル）−β−アラニンメ
チルエステル及び２−アセチルチオメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸を、DMF中のそれぞれ1.2倍当量のEDC、
トリエチルアミン及びHOBTと混合し、一晩撹拌する。溶
媒を留去し、EtOAc及び水で分液し、有機層を濃縮す
る。エーテル／ヘキサンを用いるシリカカラムで分離
し、アセトン／ヘキサンから結晶化して標題の化合物を
得る、m.p.133−135℃。
イル）−β−（２−ナフチル）−β−アラニンメチルエ
ステル 当モル量の塩酸β−（２−ナフチル）−β−アラニンメ
チルエステル及び２−アセチルチオメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸を、DMF中のそれぞれ1.2倍当量のEDC、
トリエチルアミン及びHOBTと混合し、一晩撹拌する。溶
媒を留去し、EtOAc及び水で分液し、有機層を濃縮す
る。エーテル／ヘキサンを用いるシリカカラムで分離
し、アセトン／ヘキサンから結晶化して標題の化合物を
得る、m.p.133−135℃。
実施例４で述べたものと同様の方法を用いて、以下の、
式中ｎが１であり、かつｐがｏである式Ｉの化合物類を
得る： 実施例14 Ｎ−［２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）−
β−（２−ナフチル）−β−アラニン及びそのメチルエ
ステル 実施例４の生成物を水性アルコールK2CO3中で加水分解
する。溶媒を留去し、残渣を亜鉛及び水性酸で処理す
る。酢酸エチルで抽出して逆相クロマトグラフィーで分
離し、標題の化合物類を得る、それぞれ、FAB−MS:394
（Ｍ＋１）及びFAB−MS:408（Ｍ＋１）。
式中ｎが１であり、かつｐがｏである式Ｉの化合物類を
得る： 実施例14 Ｎ−［２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）−
β−（２−ナフチル）−β−アラニン及びそのメチルエ
ステル 実施例４の生成物を水性アルコールK2CO3中で加水分解
する。溶媒を留去し、残渣を亜鉛及び水性酸で処理す
る。酢酸エチルで抽出して逆相クロマトグラフィーで分
離し、標題の化合物類を得る、それぞれ、FAB−MS:394
（Ｍ＋１）及びFAB−MS:408（Ｍ＋１）。
実施例14で述べたのと同様の方法で、実施例５、６、８
−13および参考例７の生成物を処理して、対応するメル
カプトアシル置換アミノ酸類を得る： 実施例20 Ｎ−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロパノイ
ル）−α−フェニル−β−アラニン 製造３の生成物（0.94g,4.9mmol）を2:1CH3CN/H2O（60m
l）中のトリエチルアミン（0.54g,5.4mmol）と合わせ
る。２−（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオニル
クロライド（1.37g,5.4mmol）を加える。１時間撹拌し
て、1N HC1を加え、Et2Oで抽出する。乾燥、濃縮して、
できた油状物質を4:6Et2O−ヘキサンで溶出するシリカ
上のクロマトグラフィーにかけ、泡状のアミドを得る。
−13および参考例７の生成物を処理して、対応するメル
カプトアシル置換アミノ酸類を得る： 実施例20 Ｎ−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロパノイ
ル）−α−フェニル−β−アラニン 製造３の生成物（0.94g,4.9mmol）を2:1CH3CN/H2O（60m
l）中のトリエチルアミン（0.54g,5.4mmol）と合わせ
る。２−（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオニル
クロライド（1.37g,5.4mmol）を加える。１時間撹拌し
て、1N HC1を加え、Et2Oで抽出する。乾燥、濃縮して、
できた油状物質を4:6Et2O−ヘキサンで溶出するシリカ
上のクロマトグラフィーにかけ、泡状のアミドを得る。
上記のエステルをMeOH（6ml）中に溶解し、1.ON NaOH
（3.0ml）を加える。18時間撹拌し、濃縮して、1.ON HC
l（3.0ml）を加え、EtOAcで抽出する。乾燥させて濃縮
し、標題の化合物のジアステレオマーの混合物を無色の
泡として得る。
（3.0ml）を加える。18時間撹拌し、濃縮して、1.ON HC
l（3.0ml）を加え、EtOAcで抽出する。乾燥させて濃縮
し、標題の化合物のジアステレオマーの混合物を無色の
泡として得る。
FAB−MS:M＋１＝344。
実施例21 Ｎ−（２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチ
ルフェニル）−プロパノイル）−α−フェニル−β−ア
ラニンエチルエステル 塩酸のα−フェニル−β−アラニンエチルエステル（0.
40g,1.7mmol）を15mlDMF中の２（Ｓ）−アセチルチオメ
チル−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（0.44
g,1.77mmol）、HOBT（0.26g,1.7mmol）及びトリエチル
アミン（0.25g,2.6mmol）と合わせる。EDC（0.32g,1.7m
mol）を加え、18時間撹拌し、EtOAc−水で分液し、1N H
Cl次いでNaHCO3で洗浄する。1:1Et2O−ヘキサンで溶出
するシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合
物の1:1のジアステレオマー混合物を油状物質として得
る、▲［α］26 D▼＝−19.9°（EtOH）。
ルフェニル）−プロパノイル）−α−フェニル−β−ア
ラニンエチルエステル 塩酸のα−フェニル−β−アラニンエチルエステル（0.
40g,1.7mmol）を15mlDMF中の２（Ｓ）−アセチルチオメ
チル−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（0.44
g,1.77mmol）、HOBT（0.26g,1.7mmol）及びトリエチル
アミン（0.25g,2.6mmol）と合わせる。EDC（0.32g,1.7m
mol）を加え、18時間撹拌し、EtOAc−水で分液し、1N H
Cl次いでNaHCO3で洗浄する。1:1Et2O−ヘキサンで溶出
するシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合
物の1:1のジアステレオマー混合物を油状物質として得
る、▲［α］26 D▼＝−19.9°（EtOH）。
実施例23−25 実施例20に述べたのと同様の方法で、実施例10,11及び2
1の生成物を処理し、対応するメルカプトアシル置換ア
ミノ酸類を得る： 実施例26 ４−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチ
ルフェニル）プロピオニル−アミノ］−２（Ｓ）−ヒド
ロキシブチル酸エチルエステル 参考例３に述べたのと同様の方法を用いて、DMF（20m
l）中で２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メ
チルフェニル）プロピオン酸（1.18g）、製造９の生成
物（0.85g）、EDC（1.09g）、HOBT（0.72g）及びＮ−メ
チルモルフォリン（0.52ml）を合わせる。残渣を溶出液
としてヘキサン：酢酸エチル3:2を用いるシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を白色の固
体として得る、m.p.48−52℃、▲［α］26 D▼＝−25.9
°（MeOH）。
1の生成物を処理し、対応するメルカプトアシル置換ア
ミノ酸類を得る： 実施例26 ４−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチ
ルフェニル）プロピオニル−アミノ］−２（Ｓ）−ヒド
ロキシブチル酸エチルエステル 参考例３に述べたのと同様の方法を用いて、DMF（20m
l）中で２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メ
チルフェニル）プロピオン酸（1.18g）、製造９の生成
物（0.85g）、EDC（1.09g）、HOBT（0.72g）及びＮ−メ
チルモルフォリン（0.52ml）を合わせる。残渣を溶出液
としてヘキサン：酢酸エチル3:2を用いるシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を白色の固
体として得る、m.p.48−52℃、▲［α］26 D▼＝−25.9
°（MeOH）。
実施例27−29 参考例２で述べたのと同様の方法で、参考例３、実施例
22及び参考例26の生成物を加水分解し、対応するメルカ
プトアシルアミノ酸類を得る： 以下の処方は本発明の組成物の投与形態のいくつかを例
示するものである。各処方中の“活性化合物”という用
語は式Ｉの化合物、好ましくはＮ−［２（Ｓ）−メルカ
プトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイ
ル］−３−イソセリンを意味する。しかしながら、この
化合物は等しい効力となる量の他の式Ｉの化合物で置き
換えてもよい。
22及び参考例26の生成物を加水分解し、対応するメルカ
プトアシルアミノ酸類を得る： 以下の処方は本発明の組成物の投与形態のいくつかを例
示するものである。各処方中の“活性化合物”という用
語は式Ｉの化合物、好ましくはＮ−［２（Ｓ）−メルカ
プトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイ
ル］−３−イソセリンを意味する。しかしながら、この
化合物は等しい効力となる量の他の式Ｉの化合物で置き
換えてもよい。
医薬用投与形態例 製剤例Ａ 製造方法 No.1及び２の材料を適当なミキサー中で10−15分間混合
する。該混合物にNo.3の材料を加えて顆粒化する。湿っ
た顆粒を、必要ならば粗ふるい（例,1/4″,0.63cm）に
かけて製粉する。該湿顆粒を乾燥させる。乾燥させた顆
粒を必要ならばふるいにかけ、No.4の材料を加えて、10
−15分間混合する。No.5の材料を加えて、１−３分間混
合する。該混合物を適当な打錠機で適当な大きさ及び重
量に圧搾する。
する。該混合物にNo.3の材料を加えて顆粒化する。湿っ
た顆粒を、必要ならば粗ふるい（例,1/4″,0.63cm）に
かけて製粉する。該湿顆粒を乾燥させる。乾燥させた顆
粒を必要ならばふるいにかけ、No.4の材料を加えて、10
−15分間混合する。No.5の材料を加えて、１−３分間混
合する。該混合物を適当な打錠機で適当な大きさ及び重
量に圧搾する。
製剤例Ｂ 製造方法 No.1,2及び３の材料を適当な配合機中で10−15分間混合
する。No.4の材料を加え、１−３分間混合する。該混合
物を適当なカプセル製造機で適当なツーピース型ハード
ゼラチンカプセル中に充填する。
する。No.4の材料を加え、１−３分間混合する。該混合
物を適当なカプセル製造機で適当なツーピース型ハード
ゼラチンカプセル中に充填する。
製剤例Ｃ 再組成するために、注射用滅菌水若しくは注射用静菌水
を加える。
を加える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニュースタッド，バーナード・アール アメリカ合衆国ニュージャージー州07052, ウエスト・オレンジ，ブルク・プレース 24 (56)参考文献 特開 昭60−136554（ＪＰ，Ａ) 英国特許公開2207351（ＧＢ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．ｖｏｌ．105, 173042ｅ（1986年)
Claims (1)
- 【請求項１】以下の構造式： （式中、Ｑは水素原子若しくはR7CO−基を示し、 R1はアリール基若しくはアルキルアリール基を示し、 R2は水素原子、アリール基、アリール置換アリール基若
しくはヘテロアリール基を示し、 R3はOR5基を示し、 R4は−（CH2)qR8基を示し、 R5は水素原子若しくは低級アルキル基を示し、 R7は低級アルキル基若しくはアリール基を示し、 R8は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基若しくはアリ
ール基を示し、 ｑは０若しくは１を示し； ただし、上記定義は、 R2が水素原子を示す場合、R4は低級アルコキシ基、ベン
ジル基若しくはアリール基を示し、 R4が水素原子を示す場合、R2はアリール基、アリール置
換アリール基若しくはヘテロアリール基を示す） を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33526489A | 1989-04-10 | 1989-04-10 | |
| US335,264 | 1989-04-10 | ||
| PCT/US1990/001787 WO1990012003A1 (en) | 1989-04-10 | 1990-04-06 | Mercapto-acylamino acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04504130A JPH04504130A (ja) | 1992-07-23 |
| JPH07593B2 true JPH07593B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=23311010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2506159A Expired - Fee Related JPH07593B2 (ja) | 1989-04-10 | 1990-04-06 | メルカプト―アシルアミノ酸 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219886A (ja) |
| EP (2) | EP0393441B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07593B2 (ja) |
| KR (1) | KR920700199A (ja) |
| AT (1) | ATE89817T1 (ja) |
| AU (1) | AU633079B2 (ja) |
| CA (1) | CA2051652A1 (ja) |
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| ES (1) | ES2055207T3 (ja) |
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| IL (1) | IL94035A0 (ja) |
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| US5252601A (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors |
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| NZ334898A (en) * | 1996-10-23 | 2000-09-29 | Warner Lambert Co | Substituted gamma aminobutyric acids as pharamceutical agents |
| EP1193253B1 (en) | 1999-05-14 | 2008-06-25 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active azetidine-2-carboxylic acids |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60136554A (ja) * | 1983-10-03 | 1985-07-20 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテッド | エンケフアリナ−ゼ抑制剤 |
| GB2207351A (en) * | 1987-06-08 | 1989-02-01 | Squibb & Sons Inc | Inhibitors of neutral endopeptidase |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
| US4228077A (en) * | 1976-12-03 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4256761A (en) * | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| GB2074571B (en) * | 1980-04-11 | 1984-02-15 | Wellcome Found | Alpha-benzyl-substituted amides |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| US4329495A (en) * | 1981-05-18 | 1982-05-11 | Pfizer Inc. | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds |
| US4401677A (en) * | 1981-10-09 | 1983-08-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3271043D1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-06-12 | Merck & Co Inc | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| US4468519A (en) * | 1982-06-14 | 1984-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| DE3243370A1 (de) * | 1982-11-24 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| ZA84670B (en) * | 1983-01-31 | 1985-09-25 | Merck & Co Inc | Thiorphan analogs as enkephalinase and angiotensin converting enzyme inhibitors |
| DE3467754D1 (de) * | 1983-10-03 | 1988-01-07 | Squibb & Sons Inc | Enkephalinase inhibitors |
| US4774256A (en) * | 1983-10-03 | 1988-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of enkephalinase inhibitors as analgesic agents |
| JPS60248659A (ja) * | 1984-05-25 | 1985-12-09 | Microbial Chem Res Found | ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤 |
| US4801609B1 (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-09 | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| US4929641B1 (en) * | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4740499A (en) * | 1986-07-28 | 1988-04-26 | Monsanto Company | Method of enhancing the bioactivity of atrial peptides |
| US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
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|---|---|---|---|---|
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| GB2207351A (en) * | 1987-06-08 | 1989-02-01 | Squibb & Sons Inc | Inhibitors of neutral endopeptidase |
Non-Patent Citations (1)
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| Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．ｖｏｌ．１０５，１７３０４２ｅ（１９８６年） |
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