JP2511625B2 - Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド - Google Patents
Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドInfo
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- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、心臓血管障害および痛み症状の治療におい
て有用なＮ−（メルカプトアルキル）アミドに関する。
て有用なＮ−（メルカプトアルキル）アミドに関する。
本発明の化合物によって治療することができる心臓血
管障害としては、高血圧症、うっ血性心不全、水腫およ
び腎不全がある。
管障害としては、高血圧症、うっ血性心不全、水腫およ
び腎不全がある。
ヒトの高血圧症は多数の病因を有する疾患である。こ
れらに含まれるものとしては、ナトリウムおよび容積依
存低レニン型高血圧症がある。高血圧症の一つの態様を
制御するように作用する薬剤は、別の態様を制御する場
合には必ずしも有効ではない。
れらに含まれるものとしては、ナトリウムおよび容積依
存低レニン型高血圧症がある。高血圧症の一つの態様を
制御するように作用する薬剤は、別の態様を制御する場
合には必ずしも有効ではない。
エンケファリンは、ラットの脳室中に注入された場合
に深い無痛覚を生じることが知られている天然のアヘン
剤受容体アゴニストである。当該技術分野において、更
に、エンケファリンは天然にも存在するエンケファリナ
ーゼとして一般的に知られている一群の酵素によって作
用し且つそれによって失活することが知られている。
に深い無痛覚を生じることが知られている天然のアヘン
剤受容体アゴニストである。当該技術分野において、更
に、エンケファリンは天然にも存在するエンケファリナ
ーゼとして一般的に知られている一群の酵素によって作
用し且つそれによって失活することが知られている。
ロークス（Roques）らによる米国特許第4,513,009号
明細書は、式 （式中、R1としてはアルキルおよび置換されていてもよ
いフェニルがあり、ｎは０または１であり、そしてR2と
してはフェニルおよび置換アルキルがある）を有する化
合物を開示している。その化合物はロークらにより、主
としてエンケファリナーゼ阻害活性を有すると開示され
ているが、抗高血圧性であるともいわれている。
明細書は、式 （式中、R1としてはアルキルおよび置換されていてもよ
いフェニルがあり、ｎは０または１であり、そしてR2と
してはフェニルおよび置換アルキルがある）を有する化
合物を開示している。その化合物はロークらにより、主
としてエンケファリナーゼ阻害活性を有すると開示され
ているが、抗高血圧性であるともいわれている。
欧州特許出願第161,769号明細書は、式 （式中、R2としてはアルキル、アリールおよびアリール
アルキルがあり、R3としては水素、アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロア
リールアルキルがあり、そしてｎは１〜15である） を有するエンケファリナーゼ阻害剤を開示している。
アルキルがあり、R3としては水素、アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロア
リールアルキルがあり、そしてｎは１〜15である） を有するエンケファリナーゼ阻害剤を開示している。
心臓は、血圧、血液容積並びに水、ナトリウムおよび
カリウムの排泄を調節するのを助ける心房性ナトリウム
排泄増加性因子（ANF）と称する一連のペプチドホルモ
ンを分泌することが知られている。ANFは、血圧の短期
間の低下を生じ且つうっ血性心不全の治療において有用
であることが分かった。P.ニードルマン（Needleman）
ら、「アトリオペプチン：体液、電解質および血圧の恒
常性に密接に関係した心臓ホルモン（Atriopeptin:A Ca
rdiac Hormone Intimately Involved in Fluid,Electro
lyte and Blood−Pressure Homeostasis）」，N.Engl.
J.Med.，314,13（1986）828〜834頁およびM.カンティン
（Cantin）ら、「内分泌腺としての心臓（The Hesrt as
an Endocrine Gland）」，Scientific American，254
（1986）7681頁を参照されたい。オリンス（Olins）ら
による米国特許第4,740,499号明細書は、チオルファン
（thiorphan）（米国特許第4,513,009号明細書の範囲内
の化合物）またはケラトルファン（Kelatorphan）を心
房性ペプチドと一緒に同時投与することを含む心房性ペ
プチドの作用を延長する方法を開示している。
カリウムの排泄を調節するのを助ける心房性ナトリウム
排泄増加性因子（ANF）と称する一連のペプチドホルモ
ンを分泌することが知られている。ANFは、血圧の短期
間の低下を生じ且つうっ血性心不全の治療において有用
であることが分かった。P.ニードルマン（Needleman）
ら、「アトリオペプチン：体液、電解質および血圧の恒
常性に密接に関係した心臓ホルモン（Atriopeptin:A Ca
rdiac Hormone Intimately Involved in Fluid,Electro
lyte and Blood−Pressure Homeostasis）」，N.Engl.
J.Med.，314,13（1986）828〜834頁およびM.カンティン
（Cantin）ら、「内分泌腺としての心臓（The Hesrt as
an Endocrine Gland）」，Scientific American，254
（1986）7681頁を参照されたい。オリンス（Olins）ら
による米国特許第4,740,499号明細書は、チオルファン
（thiorphan）（米国特許第4,513,009号明細書の範囲内
の化合物）またはケラトルファン（Kelatorphan）を心
房性ペプチドと一緒に同時投与することを含む心房性ペ
プチドの作用を延長する方法を開示している。
ある種の高血圧症を治療するのに有効であることが知
られている薬剤の一つの種類はACE阻害剤であり、この
化合物は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンII
の生成による血管抵抗および体液容積の増加によって引
き起こされた血圧の上昇を阻止するのに有用である。AC
E阻害剤の論評に関しては、M.ワイブラット（Wyvratt）
およびA.パチェット（Patchett）、「アンギオテンシン
変換酵素阻害剤の設計における最近の開発（Recent Dev
elopments in the Design of Angiotensin Converting
Enzyme Inhibitors）」，Med.Res.Rev.第５巻，第４号
（1985）483〜531頁を参照されたい。
られている薬剤の一つの種類はACE阻害剤であり、この
化合物は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンII
の生成による血管抵抗および体液容積の増加によって引
き起こされた血圧の上昇を阻止するのに有用である。AC
E阻害剤の論評に関しては、M.ワイブラット（Wyvratt）
およびA.パチェット（Patchett）、「アンギオテンシン
変換酵素阻害剤の設計における最近の開発（Recent Dev
elopments in the Design of Angiotensin Converting
Enzyme Inhibitors）」，Med.Res.Rev.第５巻，第４号
（1985）483〜531頁を参照されたい。
発明の概要 本発明の新規化合物は、構造式： ［式中、R1はシクロ低級アルキル、低級アルキル置換フ
ェニルまたはヘテロアリールであり； R2は（COR3）−アリールまたは置換（COR3）−アリール
であり、ここで置換基は、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、低
級アルコキシ、シクロ低級アルキル、シアノ、トリフル
オロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェニルチオ
から成る群より選択される１−３個の置換基であり； R3は−OR4または−NR4R5であり； R4およびR5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
ルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよびアリール低
級アルキルから成る群より独立して選択され、またはR4
およびR5はこれらが結合している窒素と一緒になって５
員、６員もしくは７員環を形成し； Ｑは、水素またはR6CO−であり； R6は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；そし
て ｍは１または２である］ およびその薬学的に許容しうる塩によって表わされる。
ェニルまたはヘテロアリールであり； R2は（COR3）−アリールまたは置換（COR3）−アリール
であり、ここで置換基は、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、低
級アルコキシ、シクロ低級アルキル、シアノ、トリフル
オロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェニルチオ
から成る群より選択される１−３個の置換基であり； R3は−OR4または−NR4R5であり； R4およびR5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
ルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよびアリール低
級アルキルから成る群より独立して選択され、またはR4
およびR5はこれらが結合している窒素と一緒になって５
員、６員もしくは７員環を形成し； Ｑは、水素またはR6CO−であり； R6は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；そし
て ｍは１または２である］ およびその薬学的に許容しうる塩によって表わされる。
ここで、（COR3）−アリールとは−Ｃ（Ｏ）R3基で置
換されたアリール、例えば を表わす。
換されたアリール、例えば を表わす。
式Ｉを有する好ましい群の化合物は、R2が（COR3）−
フェニル、ニトロ若しくはカルボキシ置換（COR3）−フ
ェニルまたはピリジルであるものである。式Ｉを有する
更に別の好ましい群の化合物は、R3がヒドロキシ、低級
アルコキシまたはアリール低級アルコキシであるもので
ある。
フェニル、ニトロ若しくはカルボキシ置換（COR3）−フ
ェニルまたはピリジルであるものである。式Ｉを有する
更に別の好ましい群の化合物は、R3がヒドロキシ、低級
アルコキシまたはアリール低級アルコキシであるもので
ある。
Ｑの好ましい意味は、水素およびアシルである。他の
好ましい化合物は、R1がフェニルまたは低級アルキル置
換フェニル、例えば、トリルであるものである。ｍの好
ましい意味は１である。
好ましい化合物は、R1がフェニルまたは低級アルキル置
換フェニル、例えば、トリルであるものである。ｍの好
ましい意味は１である。
式Ｉを有する特に好ましい化合物は、R1がフェニルま
たはトリルであり、ｍが１であり、R2が（COR3）−フェ
ニル、ニトロ若しくはカルボキシ置換（COR3）−フェニ
ルまたはピリジルであり、そしてR3がヒドロキシまたは
アルコキシであるものである。
たはトリルであり、ｍが１であり、R2が（COR3）−フェ
ニル、ニトロ若しくはカルボキシ置換（COR3）−フェニ
ルまたはピリジルであり、そしてR3がヒドロキシまたは
アルコキシであるものである。
本発明は、更に、本発明のＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドと心房性ナトリウム排泄増加性因子（ANF）
との組合わせおよび本発明のＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドとアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤
との組合わせによる心臓血管障害の治療に関する。
ル）アミドと心房性ナトリウム排泄増加性因子（ANF）
との組合わせおよび本発明のＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドとアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤
との組合わせによる心臓血管障害の治療に関する。
本発明の他の態様は、本発明のＮ−（メルカプトアル
キル）アミドを単独でまたはANF若しくはACE阻害剤との
組合わせで含む薬剤組成物、並びに心臓血管障害の治療
を必要としている哺乳動物に対して本発明のＮ−（メル
カプトアルキル）アミドを単独でまたはANF若しくはACE
阻害剤との組合わせで投与することを含む該治療方法に
関する。
キル）アミドを単独でまたはANF若しくはACE阻害剤との
組合わせで含む薬剤組成物、並びに心臓血管障害の治療
を必要としている哺乳動物に対して本発明のＮ−（メル
カプトアルキル）アミドを単独でまたはANF若しくはACE
阻害剤との組合わせで投与することを含む該治療方法に
関する。
本発明の更にもう一つの態様は、本発明のＮ−（メル
カプトアルキル）アミドを投与し、それによって哺乳動
物におけるエンケファリナーゼの作用を阻害し且つ鎮痛
作用を引き出すことによる痛み症状を治療する方法に関
する。前記のＮ−（メルカプトアルキル）アミドを含む
鎮痛性薬剤組成物も包含される。
カプトアルキル）アミドを投与し、それによって哺乳動
物におけるエンケファリナーゼの作用を阻害し且つ鎮痛
作用を引き出すことによる痛み症状を治療する方法に関
する。前記のＮ−（メルカプトアルキル）アミドを含む
鎮痛性薬剤組成物も包含される。
本発明の更に別の態様は、免疫抑制療法の結果生じた
腎毒性を本発明のＮ−（メルカプトアルキル）アミドの
投与によって治療する方法に関する。
腎毒性を本発明のＮ−（メルカプトアルキル）アミドの
投与によって治療する方法に関する。
詳細な説明 本明細書中で用いられる「低級アルキル」という用語
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アル
キル鎖を意味し、同様に、「低級アルコキシ」は１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。シクロ
低級アルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環状アル
キル基を意味する。
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アル
キル鎖を意味し、同様に、「低級アルコキシ」は１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。シクロ
低級アルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環状アル
キル基を意味する。
「アリール」は、６〜10個の環員を有する単環式また
は縮合環二環式炭素環状芳香族基を意味し、「ヘテロア
リール」は、１〜２個の環員が独立して窒素、酸素また
は硫黄である、５〜10個の環員を有する単環式または縮
合二環式芳香族基を意味し、ここでアリール基およびヘ
テロアリール基の炭素環員は、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハ
ロ、低級アルコキシ、シクロ低級アルキル、シアノ、ト
リフルオロメチル、フェニル、フェノキシまたはフェニ
ルチオから成る群より選択される０〜３個の置換基で置
換されている。炭素環状アリール基の例は、フェニル、
α−ナフチルおよびβ−ナフチルであり、複素環式アリ
ール基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ベンゾフ
リル、ベンゾチエニル、インドリルおよびピリジルであ
る。位置異性体、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル
はいずれも包含される。
は縮合環二環式炭素環状芳香族基を意味し、「ヘテロア
リール」は、１〜２個の環員が独立して窒素、酸素また
は硫黄である、５〜10個の環員を有する単環式または縮
合二環式芳香族基を意味し、ここでアリール基およびヘ
テロアリール基の炭素環員は、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハ
ロ、低級アルコキシ、シクロ低級アルキル、シアノ、ト
リフルオロメチル、フェニル、フェノキシまたはフェニ
ルチオから成る群より選択される０〜３個の置換基で置
換されている。炭素環状アリール基の例は、フェニル、
α−ナフチルおよびβ−ナフチルであり、複素環式アリ
ール基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ベンゾフ
リル、ベンゾチエニル、インドリルおよびピリジルであ
る。位置異性体、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル
はいずれも包含される。
「ハロ」は、フッ素基、塩素基、臭素基またはヨウ素
基を意味する。
基を意味する。
本発明のある種の化合物は酸性であり、例えば、カル
ボニル基を有する化合物である。これらの化合物は無機
塩基および有機塩基と一緒に薬学的に許容しうる塩を生
成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩で
ある。更に、薬学的に許容しうるアミン、例えば、アン
モニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、
Ｎ−メチルグルカミン等と一緒に生成された塩も挙げら
れる。
ボニル基を有する化合物である。これらの化合物は無機
塩基および有機塩基と一緒に薬学的に許容しうる塩を生
成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩で
ある。更に、薬学的に許容しうるアミン、例えば、アン
モニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、
Ｎ−メチルグルカミン等と一緒に生成された塩も挙げら
れる。
塩は、慣用的な手段によって、例えば、生成物からの
遊離酸と１当量またはそれ以上の適当な塩基とを、その
塩が不溶性である溶媒若しくは媒質中においてまたは引
き続き真空中で若しくは真空乾燥によって除去される水
などの溶媒中において反応させることによって、或いは
適当なイオン交換樹脂上において既存の塩の陽イオンを
別の陽イオンに交換することによって生成することがで
きる。
遊離酸と１当量またはそれ以上の適当な塩基とを、その
塩が不溶性である溶媒若しくは媒質中においてまたは引
き続き真空中で若しくは真空乾燥によって除去される水
などの溶媒中において反応させることによって、或いは
適当なイオン交換樹脂上において既存の塩の陽イオンを
別の陽イオンに交換することによって生成することがで
きる。
式Ｉを有する化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子
を有し、したがって、種々の立体異性体を含む。本発明
は、このような異性体全部を純粋な状態でおよびラセミ
混合物を含む混合物で含む。
を有し、したがって、種々の立体異性体を含む。本発明
は、このような異性体全部を純粋な状態でおよびラセミ
混合物を含む混合物で含む。
前述の本発明の態様は、式Ｉを有する化合物とANFと
の組合わせに関する。ニードルマンらによって示された
ように、多数のANFがこれまでに単離されてきており、
いずれもシステインジスルフィド橋内に17アミノ酸の同
一のコア配列を有するが、Ｎ末端長さは異なる。これら
のペプチドは共通のプレプロホルモン（ヒトおよびラッ
トのそれぞれ151および152アミノ酸）のＮ末端切除フラ
グメント（21〜48アミノ酸）である。ヒト、ブタおよび
ウシのカルボキシ末端の28アミノ酸ペプチドは同一であ
り、そしてラットおよびマウスの同様のペプチドとは、
前者が12位にメチオニン基を有し、後者がイソロイシン
を含むという点で異なる。更に、天然に存在するANF′
ｓの各種合成類似体も比較しうる生物学的活性を有する
ことが見出された。本発明での使用が考えられるANFsの
例は、αヒトAP21（アトリオペプチンＩ）、αヒトAP2
8、αヒトAP23（アトリオペプチンIIすなわちAPII）、
αヒトAP24、αヒトAP25、αヒトAP26、αヒトAP33およ
び、Met12がIleである上記のそれぞれに対応するラット
配列である。ペプチドに比較に関しては表Ｉを参照され
たい。
の組合わせに関する。ニードルマンらによって示された
ように、多数のANFがこれまでに単離されてきており、
いずれもシステインジスルフィド橋内に17アミノ酸の同
一のコア配列を有するが、Ｎ末端長さは異なる。これら
のペプチドは共通のプレプロホルモン（ヒトおよびラッ
トのそれぞれ151および152アミノ酸）のＮ末端切除フラ
グメント（21〜48アミノ酸）である。ヒト、ブタおよび
ウシのカルボキシ末端の28アミノ酸ペプチドは同一であ
り、そしてラットおよびマウスの同様のペプチドとは、
前者が12位にメチオニン基を有し、後者がイソロイシン
を含むという点で異なる。更に、天然に存在するANF′
ｓの各種合成類似体も比較しうる生物学的活性を有する
ことが見出された。本発明での使用が考えられるANFsの
例は、αヒトAP21（アトリオペプチンＩ）、αヒトAP2
8、αヒトAP23（アトリオペプチンIIすなわちAPII）、
αヒトAP24、αヒトAP25、αヒトAP26、αヒトAP33およ
び、Met12がIleである上記のそれぞれに対応するラット
配列である。ペプチドに比較に関しては表Ｉを参照され
たい。
但し、アミノ酸はそれらの一文字略語によって示されて
おり、すなわち、 A Ala アラニン M Met メチオニン C Cys システイン N Asn アスパラギン D Asp アスパラギン酸 P Pro プロリン F Phe フェニルアラニン Q Glu グルタミン G Gly グリシン R Arg アルギニン I Ile イソロイシン S Ser セリン L Leu ロイシン Y Tyr チロシン であり；M*は、ラットペプチドにおいてはＩ（Ieu）で
置き換えられ；そして二つの残基 はジスフィド橋によって結合している。
おり、すなわち、 A Ala アラニン M Met メチオニン C Cys システイン N Asn アスパラギン D Asp アスパラギン酸 P Pro プロリン F Phe フェニルアラニン Q Glu グルタミン G Gly グリシン R Arg アルギニン I Ile イソロイシン S Ser セリン L Leu ロイシン Y Tyr チロシン であり；M*は、ラットペプチドにおいてはＩ（Ieu）で
置き換えられ；そして二つの残基 はジスフィド橋によって結合している。
本発明のもう一つの態様は、ACE阻害剤および式Ｉを
有する化合物の組合わせの投与である。下記の表IIに、
本発明の組合わせで用いるのに好ましいACE阻害剤を記
載する。
有する化合物の組合わせの投与である。下記の表IIに、
本発明の組合わせで用いるのに好ましいACE阻害剤を記
載する。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって製造
することができる。合成法の一つの例を下記に示す。酸
IIは、例えば、トリエチルアミンなどの塩基存在のトル
エンなどの溶媒中における高温（例えば、80℃）でのジ
フェニルホスホリルアジドとの反応によってイソシアネ
ートIIIに変換される。イソシアネートを単離する必要
はない。イソシアネートIIIをベンジルアルコールで処
理してカルバミン酸ベンジルIVを生成する。次に、カル
バミン酸塩IVを、例えば、酢酸中のHBrでの処理によっ
てアミン塩Ｖに変換する。次に、塩Ｖを、塩化メチレン
などの不活性溶媒中においてトリメチルアミンなどの塩
基の存在下の室温で式VIの化合物と反応させて式Ｉの化
合物を得る。
することができる。合成法の一つの例を下記に示す。酸
IIは、例えば、トリエチルアミンなどの塩基存在のトル
エンなどの溶媒中における高温（例えば、80℃）でのジ
フェニルホスホリルアジドとの反応によってイソシアネ
ートIIIに変換される。イソシアネートを単離する必要
はない。イソシアネートIIIをベンジルアルコールで処
理してカルバミン酸ベンジルIVを生成する。次に、カル
バミン酸塩IVを、例えば、酢酸中のHBrでの処理によっ
てアミン塩Ｖに変換する。次に、塩Ｖを、塩化メチレン
などの不活性溶媒中においてトリメチルアミンなどの塩
基の存在下の室温で式VIの化合物と反応させて式Ｉの化
合物を得る。
式中、Ｑ、R1、R2およびｍは前記に定義の通りであり、
Ｚは酸活性化基、例えば、クロロ、アジドまたはアルコ
キシカルボニルオキシである。或いは、Ｚはヒドロキシ
であり、この場合、活性化はカルボジイミドなどのペプ
チドカップリング剤によって達成することができる。
Ｚは酸活性化基、例えば、クロロ、アジドまたはアルコ
キシカルボニルオキシである。或いは、Ｚはヒドロキシ
であり、この場合、活性化はカルボジイミドなどのペプ
チドカップリング剤によって達成することができる。
当業者に周知の方法を用いて、式Ｉを有する化合物を
Ｑおよび／またはR3変種の適当な反応によって式Ｉの種
々の化合物に変換することができることは明らかであ
り、例えば、チオエステルをメルカプタンに変換するこ
とができるし、酸をアミドにまたはエステルを酸に変換
することができる。
Ｑおよび／またはR3変種の適当な反応によって式Ｉの種
々の化合物に変換することができることは明らかであ
り、例えば、チオエステルをメルカプタンに変換するこ
とができるし、酸をアミドにまたはエステルを酸に変換
することができる。
式IIおよび式VIを有する化合物は当該技術分野におい
て知られているしまたは当該技術分野において周知の方
法によって製造することができる。
て知られているしまたは当該技術分野において周知の方
法によって製造することができる。
本発明者は、本発明の新規の化合物が、心臓血管障
害、例えば、うっ血性心不全、水腫、腎不全および様々
な種類の高血圧症、特に容積膨張型高血圧症を治療する
場合に有効であることを発見した。これらの新規の化合
物は、内因性ANFの抗高血圧およびナトリウム排泄増加
作用の大きさおよび持続期間双方を増加させる。Ｎ−
（メルカプトアルキル）アミドおよびACE阻害剤の組合
わせの投与は、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドかま
たはACE阻害剤単独よりも大きい抗高血圧作用および抗
うっ血性心不全作用を提供する。したがって、式Ｉを有
するＮ−（メルカプトアルキル）アミドおよび内因性AN
FまたはACE阻害剤の組合わせの投与は、高血圧症または
うっ血性心不全を治療するのに特に有用である。
害、例えば、うっ血性心不全、水腫、腎不全および様々
な種類の高血圧症、特に容積膨張型高血圧症を治療する
場合に有効であることを発見した。これらの新規の化合
物は、内因性ANFの抗高血圧およびナトリウム排泄増加
作用の大きさおよび持続期間双方を増加させる。Ｎ−
（メルカプトアルキル）アミドおよびACE阻害剤の組合
わせの投与は、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドかま
たはACE阻害剤単独よりも大きい抗高血圧作用および抗
うっ血性心不全作用を提供する。したがって、式Ｉを有
するＮ−（メルカプトアルキル）アミドおよび内因性AN
FまたはACE阻害剤の組合わせの投与は、高血圧症または
うっ血性心不全を治療するのに特に有用である。
化合物の態様に加えて、本発明は、したがって更に、
式Ｉを有するＮ−（メルカプトアルキル）アミドによる
またはANF若しくはACE阻害剤との組合わせでの式ＩのＮ
−（メルカプトアルキル）アミドによる心臓血管障害の
治療に関し、その方法は、このような治療を必要として
いる哺乳動物に対して、高血圧症若しくはうっ血性心不
全を治療するのに有効な一定量のＮ−（メルカプトアル
キル）アミドまたは高血圧症若しくはうっ血性心不全を
治療するのに有効な一定量のＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドおよびANF若しくはACE阻害剤の組合わせを投
与することを含む。薬剤または薬剤の組合わせは、例え
ば、経口または非経口投与用の薬学的に許容しうる担体
中で投与するのが好ましい。薬剤の組合わせは単一組成
物中で同時投与してよいしまたは組合わせ療法の成分を
別個に投与してもよい。成分を別個に投与する場合、好
都合な剤形組合わせのいずれを用いてもよく、例えば、
経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド／経口用AN
F、経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド／非経口
用ACE阻害剤、非経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）ア
ミド／経口用ANF、非経口用Ｎ−（メルカプトアルキ
ル）アミド／非経口用ACE阻害剤がある。
式Ｉを有するＮ−（メルカプトアルキル）アミドによる
またはANF若しくはACE阻害剤との組合わせでの式ＩのＮ
−（メルカプトアルキル）アミドによる心臓血管障害の
治療に関し、その方法は、このような治療を必要として
いる哺乳動物に対して、高血圧症若しくはうっ血性心不
全を治療するのに有効な一定量のＮ−（メルカプトアル
キル）アミドまたは高血圧症若しくはうっ血性心不全を
治療するのに有効な一定量のＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドおよびANF若しくはACE阻害剤の組合わせを投
与することを含む。薬剤または薬剤の組合わせは、例え
ば、経口または非経口投与用の薬学的に許容しうる担体
中で投与するのが好ましい。薬剤の組合わせは単一組成
物中で同時投与してよいしまたは組合わせ療法の成分を
別個に投与してもよい。成分を別個に投与する場合、好
都合な剤形組合わせのいずれを用いてもよく、例えば、
経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド／経口用AN
F、経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド／非経口
用ACE阻害剤、非経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）ア
ミド／経口用ANF、非経口用Ｎ−（メルカプトアルキ
ル）アミド／非経口用ACE阻害剤がある。
Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドおよびANFの組合
わせの成分を別個に投与する場合、Ｎ−（メルカプトア
ルキル）アミドを最初に投与するのが好適である。
わせの成分を別個に投与する場合、Ｎ−（メルカプトア
ルキル）アミドを最初に投与するのが好適である。
本発明は、更に、高血圧症またはうっ血性心不全を治
療するのに用いるためのＮ−（メルカプトアルキル）ア
ミドを含む薬剤組成物、Ｎ−（メルカプトアルキル）ア
ミドおよびANF双方を含む薬剤組成物並びにＮ−（メル
カプトアルキル）アミドおよびACE阻害剤双方を含む薬
剤組成物に関する。
療するのに用いるためのＮ−（メルカプトアルキル）ア
ミドを含む薬剤組成物、Ｎ−（メルカプトアルキル）ア
ミドおよびANF双方を含む薬剤組成物並びにＮ−（メル
カプトアルキル）アミドおよびACE阻害剤双方を含む薬
剤組成物に関する。
Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドの抗高血圧作用は
下記の方法によって決定された。
下記の方法によって決定された。
体重100〜150gの雄のスプラグー・ドーリー（Sprague
Dawley）ラットをエーテルで麻酔し、そして右の腎臓
を除去した。DOCアセテート含有ペレット（酢酸デスオ
キシコルチコステロン、DOCA、25mg/ペレット）３個を
皮下に植え込んだ。手術から回復した被験動物を普通の
ラット用食餌で飼育し且つ水道水の代わりに１％NaClお
よび0.2％KClの液体を17〜30日間自由に摂取させた。こ
の方法は、血圧の持続した上昇を引き起こし、ラットに
おいてDOCA塩高血圧症を発症させるのに用いられてきた
公表された方法［例えば、ブロック（Brock）ら、198
2］を僅かに改良した方法である。
Dawley）ラットをエーテルで麻酔し、そして右の腎臓
を除去した。DOCアセテート含有ペレット（酢酸デスオ
キシコルチコステロン、DOCA、25mg/ペレット）３個を
皮下に植え込んだ。手術から回復した被験動物を普通の
ラット用食餌で飼育し且つ水道水の代わりに１％NaClお
よび0.2％KClの液体を17〜30日間自由に摂取させた。こ
の方法は、血圧の持続した上昇を引き起こし、ラットに
おいてDOCA塩高血圧症を発症させるのに用いられてきた
公表された方法［例えば、ブロック（Brock）ら、198
2］を僅かに改良した方法である。
実験当日に、被験動物を再度エーテルで麻酔し、その
尾動脈に血圧測定用のカニューレを挿入した。尾動脈カ
ニューレの開存性は、水中のデキストロースを0.2ml/時
の速度で連続注入して維持された。被験動物を拘束ケー
ジ中にいれ、そこで意識を回復させた。血圧は、ベック
マン（Beckman）オシログラフ記録計に接続したスタッ
タム（Statham）圧力変換機を用いて尾動脈カテーテル
から測定された。更に、心臓血管監視装置（ブクスコ・
エレクトロニクス・インコーポレーテッド（Buxco Elec
tronics,Inc.））およびディジタル型計算機を用いて平
均血圧を計算した。
尾動脈に血圧測定用のカニューレを挿入した。尾動脈カ
ニューレの開存性は、水中のデキストロースを0.2ml/時
の速度で連続注入して維持された。被験動物を拘束ケー
ジ中にいれ、そこで意識を回復させた。血圧は、ベック
マン（Beckman）オシログラフ記録計に接続したスタッ
タム（Statham）圧力変換機を用いて尾動脈カテーテル
から測定された。更に、心臓血管監視装置（ブクスコ・
エレクトロニクス・インコーポレーテッド（Buxco Elec
tronics,Inc.））およびディジタル型計算機を用いて平
均血圧を計算した。
最低1.5時間の平衡時間の後、被験動物に賦形剤（メ
チルセルロース、以下MC）またはＮ−（メルカプトアル
キル）アミドを皮下投与し（1ml/kg）、そして血圧をそ
の後４時間監視した。
チルセルロース、以下MC）またはＮ−（メルカプトアル
キル）アミドを皮下投与し（1ml/kg）、そして血圧をそ
の後４時間監視した。
同様の方法を用いて、ACE阻害剤との組合わせでのＮ
−（メルカプトアルキル）アミドの作用を決定した。
−（メルカプトアルキル）アミドの作用を決定した。
ANFとの組合わせでのＮ−（メルカプトアルキル）ア
ミドの抗高血圧作用は、下記の方法によって決定するこ
とができる。
ミドの抗高血圧作用は、下記の方法によって決定するこ
とができる。
雄の自発的高血圧症ラット（SHR）、16〜18週令、270
〜350gをエーテルで麻酔し、その腹部大動脈に尾動脈を
介してカニューレを挿入する。次に、被験動物を固定装
置に入れて麻酔から回復させ（10分間未満で）、実験の
間中入れたままにする。圧力変換機（グールド（Goul
d）P23系）を介して、アナログ血圧シグナルをベックマ
ン612記録計で記録する。ブクスコディジタル型計算機
を用いて平均動脈圧を得る。動脈用カニューレの開存性
は、５％デキトロースを0.2ml/時で連続注入して維持さ
れる。被験動物を90分間の平衡時間におく。最初に、被
験動物にANF、例えば、アトリオペプチンII（APII）ま
たはAP28を30μg/kg静脈内に試験投与し、そして60分間
の最後に、薬物賦形剤またはＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドを皮下に処置する。第二のANF試験投与を15
分後に投与し、そして血圧をその後90分間監視する。
〜350gをエーテルで麻酔し、その腹部大動脈に尾動脈を
介してカニューレを挿入する。次に、被験動物を固定装
置に入れて麻酔から回復させ（10分間未満で）、実験の
間中入れたままにする。圧力変換機（グールド（Goul
d）P23系）を介して、アナログ血圧シグナルをベックマ
ン612記録計で記録する。ブクスコディジタル型計算機
を用いて平均動脈圧を得る。動脈用カニューレの開存性
は、５％デキトロースを0.2ml/時で連続注入して維持さ
れる。被験動物を90分間の平衡時間におく。最初に、被
験動物にANF、例えば、アトリオペプチンII（APII）ま
たはAP28を30μg/kg静脈内に試験投与し、そして60分間
の最後に、薬物賦形剤またはＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドを皮下に処置する。第二のANF試験投与を15
分後に投与し、そして血圧をその後90分間監視する。
単独および組合わせでのＮ−（メルカプトアルキル）
アミドおよびACE阻害剤のSHRにおける抗高血圧作用は、
下記のように決定することができる。
アミドおよびACE阻害剤のSHRにおける抗高血圧作用は、
下記のように決定することができる。
被験動物を前記のように血圧測定用に調製する。安定
化後、被験動物に、試験薬剤またはプラシーボを皮下に
または経口によって投与し、そして血圧をその後４時間
監視する。
化後、被験動物に、試験薬剤またはプラシーボを皮下に
または経口によって投与し、そして血圧をその後４時間
監視する。
上記試験方法を用いて、３［Ｎ−［１（Ｒ）−メルカ
プト−３−（２−メチルフェニル）−２−プロピル］ア
ミノカルボニル］安息香酸の1mg/kg用量（経口）は、DO
CA塩モデルにおいて血圧を47mmHg降下させ且つANF相乗
作用法において血圧（30mg/kg sc）を19mmHg降下させる
ことが分かった。
プト−３−（２−メチルフェニル）−２−プロピル］ア
ミノカルボニル］安息香酸の1mg/kg用量（経口）は、DO
CA塩モデルにおいて血圧を47mmHg降下させ且つANF相乗
作用法において血圧（30mg/kg sc）を19mmHg降下させる
ことが分かった。
構造式Ｉを有する化合物は、更に、エンケファリナー
ゼと称する酵素の活性を阻害することが分かった。化合
物は、ラットおよびヒト双方の線条体から誘導されるエ
ンケファリナーゼＡの阻害に特に有用である。インビト
ロ試験において当業者に周知のエンケファリナーゼＡ阻
害に関する試験方法を用いると、構造式Ｉを有する選択
された化合物は前述の酵素の活性を阻害することが分か
った。したがって、本発明は更に、哺乳動物において式
Ｉの化合物を用いてエンケファリナーゼの作用を阻害す
ることによって鎮痛作用を引き出す方法および式Ｉの化
合物を含む鎮痛性薬剤組成物に関する。
ゼと称する酵素の活性を阻害することが分かった。化合
物は、ラットおよびヒト双方の線条体から誘導されるエ
ンケファリナーゼＡの阻害に特に有用である。インビト
ロ試験において当業者に周知のエンケファリナーゼＡ阻
害に関する試験方法を用いると、構造式Ｉを有する選択
された化合物は前述の酵素の活性を阻害することが分か
った。したがって、本発明は更に、哺乳動物において式
Ｉの化合物を用いてエンケファリナーゼの作用を阻害す
ることによって鎮痛作用を引き出す方法および式Ｉの化
合物を含む鎮痛性薬剤組成物に関する。
免疫抑制シクロスポリンに関係した腎毒性の処置にお
ける心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドの使用は、カ
パッソ（Capasso）らによってAmerican Journal of Hyp
ertension，3,3（1990）,204〜210頁に報告された。本
発明の化合物は内因性ANFを増加させるので、それらを
単独で用いて腎毒性を処置することができるし、または
それらを内因性ANFと組合わせて投与することができ
る。
ける心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドの使用は、カ
パッソ（Capasso）らによってAmerican Journal of Hyp
ertension，3,3（1990）,204〜210頁に報告された。本
発明の化合物は内因性ANFを増加させるので、それらを
単独で用いて腎毒性を処置することができるし、または
それらを内因性ANFと組合わせて投与することができ
る。
本発明の組成物は、哺乳動物に対する投与用に、Ｎ−
（メルカプトアルキル）アミド、Ｎ−（メルカプトアル
キル）アミドおよびANFまたはＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドおよびACE阻害剤を薬学的に許容しつる担体
との組合わせで含んでいる。種々の薬剤形態は、好まし
くは、経口または非経口投与用に適当であるが、機械的
デリバリーシステム、例えば、経皮性剤形も考えられ
る。
（メルカプトアルキル）アミド、Ｎ−（メルカプトアル
キル）アミドおよびANFまたはＮ−（メルカプトアルキ
ル）アミドおよびACE阻害剤を薬学的に許容しつる担体
との組合わせで含んでいる。種々の薬剤形態は、好まし
くは、経口または非経口投与用に適当であるが、機械的
デリバリーシステム、例えば、経皮性剤形も考えられ
る。
高血圧症またはうっ血性心不全の治療用の本発明の化
合物または組合わせの日用量は下記の通りである。すな
わち、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド単独に対する
典型的な投薬量は、１回または分割量で投与される一日
当り0.1〜10mg/kg（哺乳動物体重）であり;N−（メルカ
プトアルキル）アミドとANFとの組合わせに対する典型
的な投薬量は、１回または分割量で一日当りＮ−（メル
カプトアルキル）アミド0.1〜10mg/kg（哺乳動物体重）
に、１回または分割量で一日当りANF0.001〜0.1mg/kg
（哺乳動物体重）を加え；そしてＮ−（メルカプトアル
キル）アミドとACE阻害剤との組合わせに対する典型的
な投薬量は、１回または分割量で一日当りＮ−（メルカ
プトアルキル）アミド0.1〜10mg/kg（哺乳動物体重）
に、１回または分割量で一日当りACE阻害剤0.1〜30mg/k
g（哺乳動物体重）を加える。投与される任意の成分ま
たは組合わせの正確な用量は担当医師によって決定され
且つ投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、症状
および反応に依る。
合物または組合わせの日用量は下記の通りである。すな
わち、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド単独に対する
典型的な投薬量は、１回または分割量で投与される一日
当り0.1〜10mg/kg（哺乳動物体重）であり;N−（メルカ
プトアルキル）アミドとANFとの組合わせに対する典型
的な投薬量は、１回または分割量で一日当りＮ−（メル
カプトアルキル）アミド0.1〜10mg/kg（哺乳動物体重）
に、１回または分割量で一日当りANF0.001〜0.1mg/kg
（哺乳動物体重）を加え；そしてＮ−（メルカプトアル
キル）アミドとACE阻害剤との組合わせに対する典型的
な投薬量は、１回または分割量で一日当りＮ−（メルカ
プトアルキル）アミド0.1〜10mg/kg（哺乳動物体重）
に、１回または分割量で一日当りACE阻害剤0.1〜30mg/k
g（哺乳動物体重）を加える。投与される任意の成分ま
たは組合わせの正確な用量は担当医師によって決定され
且つ投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、症状
および反応に依る。
一般的には、高血圧症またはうっ血性心不全を有する
ヒトを治療する場合、本発明の化合物または組合わせを
患者に対して下記のような投与量範囲で投与することが
できる。すなわち、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド
単独での治療に対しては、約５〜約500mg/用量を一日に
１〜４回与えて、全日用量約５〜2000mg/日を与え;N−
（メルカプトアルキル）アミドとANFとの組合わせに対
しては、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド約５〜約50
0mg/用量を一日に１〜４回与え且つANF約0.01〜約1mgを
一日に１〜６回与え（全日用量範囲はそれぞれ５〜2000
mg/日および0.01〜6mg/日）；そしてＮ−（メルカプト
アルキル）アミドとACE阻害剤との組合わせに対して
は、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド約５〜約500mg/
用量を一日に１〜４回与え且つACE阻害剤約５〜約50mg
を一日に１〜３回与える（全日用量範囲はそれぞれ５〜
2000mg/日および５〜150mg/日）。組合わせの成分を別
個に投与する場合、一日に与えられる各成分の投与回数
は必ずしも同じである必要はなく、例えば、一つの成分
の活性持続期間がより長いことがある場合は、したがっ
てあまり頻繁に投与する必要はない。
ヒトを治療する場合、本発明の化合物または組合わせを
患者に対して下記のような投与量範囲で投与することが
できる。すなわち、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド
単独での治療に対しては、約５〜約500mg/用量を一日に
１〜４回与えて、全日用量約５〜2000mg/日を与え;N−
（メルカプトアルキル）アミドとANFとの組合わせに対
しては、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド約５〜約50
0mg/用量を一日に１〜４回与え且つANF約0.01〜約1mgを
一日に１〜６回与え（全日用量範囲はそれぞれ５〜2000
mg/日および0.01〜6mg/日）；そしてＮ−（メルカプト
アルキル）アミドとACE阻害剤との組合わせに対して
は、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド約５〜約500mg/
用量を一日に１〜４回与え且つACE阻害剤約５〜約50mg
を一日に１〜３回与える（全日用量範囲はそれぞれ５〜
2000mg/日および５〜150mg/日）。組合わせの成分を別
個に投与する場合、一日に与えられる各成分の投与回数
は必ずしも同じである必要はなく、例えば、一つの成分
の活性持続期間がより長いことがある場合は、したがっ
てあまり頻繁に投与する必要はない。
鎮痛作用を生じるためには、本発明の化合物を約１〜
約100mg/kgの投与量範囲で投与する。投薬は３〜８時間
間隔で投与すべきである。しかしながら、投薬の量およ
び回数は、痛みの苛酷さ、患者の全身的状態、患者の年
齢および体重並びに熟練した臨床医によって認められる
他の因子などの因子に依存する。
約100mg/kgの投与量範囲で投与する。投薬は３〜８時間
間隔で投与すべきである。しかしながら、投薬の量およ
び回数は、痛みの苛酷さ、患者の全身的状態、患者の年
齢および体重並びに熟練した臨床医によって認められる
他の因子などの因子に依存する。
免疫抑制療法に関係した水腫、腎不全または腎毒性の
治療に対する本発明の化合物の投薬量範囲は、Ｎ−（メ
ルカプトアルキル）アミドを単独でまたはANFとの組合
わせで用いることによる高血圧症の治療に関するのと同
一である。
治療に対する本発明の化合物の投薬量範囲は、Ｎ−（メ
ルカプトアルキル）アミドを単独でまたはANFとの組合
わせで用いることによる高血圧症の治療に関するのと同
一である。
典型的な経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤がある。典型的な
注射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。
ロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤がある。典型的な
注射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。
前記の製剤で用いるための典型的な許容しうる薬剤担
体は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニト
ールおよびソルビトール；デンプン、例えば、コーンス
ターチ、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプン；セル
ロースおよび誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロ
ース；リン酸カルシウム、例えば、リン酸二カルシウム
およびリン酸三カルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カル
シウム；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアリン酸塩、
例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸
カルシウム；ステアリン酸；植物油、例えば、ピーナツ
油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油；非イ
オン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤；エ
チレングリコールポリマー；β−シクロデキストリン；
脂肪アルコールおよび加水分解穀類個体；並びに製剤に
一般的に用いられる他の無毒性の相溶性賦形剤、結合
剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、着
香剤等によって代表される。
体は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニト
ールおよびソルビトール；デンプン、例えば、コーンス
ターチ、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプン；セル
ロースおよび誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロ
ース；リン酸カルシウム、例えば、リン酸二カルシウム
およびリン酸三カルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カル
シウム；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアリン酸塩、
例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸
カルシウム；ステアリン酸；植物油、例えば、ピーナツ
油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油；非イ
オン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤；エ
チレングリコールポリマー；β−シクロデキストリン；
脂肪アルコールおよび加水分解穀類個体；並びに製剤に
一般的に用いられる他の無毒性の相溶性賦形剤、結合
剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、着
香剤等によって代表される。
本発明は、活性成分を別個に投与することができる該
活性成分の組合わせによる高血圧症またはうっ血性心不
全の治療に関するので、本発明は、更に、別個の薬剤組
成物をキット形態で組合わせることに関する。すなわ
ち、２種類のキットが考えられ、それそれが２種類の別
個の単位、すなわち、一つのキットにＮ−（メルカプト
アルキル）アミド薬剤組成物およびANF薬剤組成物、そ
して第二のキットにＮ−（メルカプトアルキル）アミド
薬剤組成物およびACE阻害剤薬剤組成物の組合わせであ
る。キット形態は、別個の成分を異なる剤形（例えば、
経口用および非経口用）で投与する必要がある場合また
は異なる投薬間隔で投与する場合に特に好都合である。
活性成分の組合わせによる高血圧症またはうっ血性心不
全の治療に関するので、本発明は、更に、別個の薬剤組
成物をキット形態で組合わせることに関する。すなわ
ち、２種類のキットが考えられ、それそれが２種類の別
個の単位、すなわち、一つのキットにＮ−（メルカプト
アルキル）アミド薬剤組成物およびANF薬剤組成物、そ
して第二のキットにＮ−（メルカプトアルキル）アミド
薬剤組成物およびACE阻害剤薬剤組成物の組合わせであ
る。キット形態は、別個の成分を異なる剤形（例えば、
経口用および非経口用）で投与する必要がある場合また
は異なる投薬間隔で投与する場合に特に好都合である。
以下は、式Ｉを有する化合物を製造する方法の実施例
である。
である。
２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフ
ェニル）プロピオン酸（6.0g＝24ミリモル）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（6.6g＝24ミリモル）およびトリエ
チルアミン（2.4g＝24ミリモル）のトルエン（90ml）中
溶液を80℃で１時間加熱する。冷却し、ベンジルアルコ
ール（3.1g＝29ミリモル）を加え、そして80℃で１時間
加熱する。真空中で濃縮し、EtOAcと1.0N NaHCO3とに分
配する。乾燥且つ濃縮して粗製Ｎ−［１（Ｒ）−アセチ
ルチオ−３−（２−メチルフェニル）−２−プロピル］
カルバミン酸ベンジルを得る。シリカゲルクロマトグラ
フィーによって2:1のヘキサン／Et2Oを用いて精製し
て、白色固体、m.p.73〜８℃、［α］D 26＝−2.0°（Et
OH）を得る。
ェニル）プロピオン酸（6.0g＝24ミリモル）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（6.6g＝24ミリモル）およびトリエ
チルアミン（2.4g＝24ミリモル）のトルエン（90ml）中
溶液を80℃で１時間加熱する。冷却し、ベンジルアルコ
ール（3.1g＝29ミリモル）を加え、そして80℃で１時間
加熱する。真空中で濃縮し、EtOAcと1.0N NaHCO3とに分
配する。乾燥且つ濃縮して粗製Ｎ−［１（Ｒ）−アセチ
ルチオ−３−（２−メチルフェニル）−２−プロピル］
カルバミン酸ベンジルを得る。シリカゲルクロマトグラ
フィーによって2:1のヘキサン／Et2Oを用いて精製し
て、白色固体、m.p.73〜８℃、［α］D 26＝−2.0°（Et
OH）を得る。
上記カルバミン酸塩（3.2g＝9.0ミリモル）を33％HBr
/HOAc（20ml）に加える。4.5時間後、真空中で濃縮す
る。固体をEt2O（200ml）で処理し、濾過し、そして乾
燥させて標題化合物を淡橙色固体、m.p.137〜８℃とし
て得る。
/HOAc（20ml）に加える。4.5時間後、真空中で濃縮す
る。固体をEt2O（200ml）で処理し、濾過し、そして乾
燥させて標題化合物を淡橙色固体、m.p.137〜８℃とし
て得る。
CH2Cl2（25ml）中の標品１の臭化水素酸塩（0.45g＝
1.5ミリモル）および塩化４−（メトキシカルボニル）
ベンゾイル（0.29g＝1.5ミリモル）に対して、CH2Cl
2（10ml）中のEt3N（0.30g＝3.0ミリモル）を加える。
１時間後に濃縮し、EtOAcと1.0N HClとに分配する。MGS
O4上で乾燥させ且つ濃縮する。固体をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーによって分離して1:1のヘキサン／Et2
Oで溶離して、標題化合物を白色固体、m.p.136〜40℃、
［α］D 26＝−19.3°（EtOH）として得る。
1.5ミリモル）および塩化４−（メトキシカルボニル）
ベンゾイル（0.29g＝1.5ミリモル）に対して、CH2Cl
2（10ml）中のEt3N（0.30g＝3.0ミリモル）を加える。
１時間後に濃縮し、EtOAcと1.0N HClとに分配する。MGS
O4上で乾燥させ且つ濃縮する。固体をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーによって分離して1:1のヘキサン／Et2
Oで溶離して、標題化合物を白色固体、m.p.136〜40℃、
［α］D 26＝−19.3°（EtOH）として得る。
MeOH（8ml、窒素パージされる）中の実施例１のエス
テル（0.14g＝0.36ミリモル）に対して、1.00N NaOH
（2.0ml、窒素パージされる）を加える。0.5時間撹拌
し、真空中で濃縮し、そして1.0N HCL（2.0ml）を加え
る。固体を集め、水で洗浄し、そして乾燥させて標題化
合物を白色固体、m.p.195〜７℃、［α］D 26＝＋64.9°
（EtOH）として得る。
テル（0.14g＝0.36ミリモル）に対して、1.00N NaOH
（2.0ml、窒素パージされる）を加える。0.5時間撹拌
し、真空中で濃縮し、そして1.0N HCL（2.0ml）を加え
る。固体を集め、水で洗浄し、そして乾燥させて標題化
合物を白色固体、m.p.195〜７℃、［α］D 26＝＋64.9°
（EtOH）として得る。
実施例１と同様の方法で、塩化３−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾイルを用いて、標題化合物、白色固体、m.
p.118℃、［α］D 26＝−22.5°（EtOH）を製造する。
ニル）ベンゾイルを用いて、標題化合物、白色固体、m.
p.118℃、［α］D 26＝−22.5°（EtOH）を製造する。
実施例２と同様の方法で、実施例３のエステルを標題
化合物、白色固体、m.p.157〜60℃、［α］D 26＝＋57.2
°（EtOH）に変換する。
化合物、白色固体、m.p.157〜60℃、［α］D 26＝＋57.2
°（EtOH）に変換する。
実施例１と同様の方法で、塩化２−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾイルを用いて、標題化合物（Et2Oで溶離さ
れる）、白色固体、［α］D 26＝−12.2°（EtOH）を製
造する。
ニル）ベンゾイルを用いて、標題化合物（Et2Oで溶離さ
れる）、白色固体、［α］D 26＝−12.2°（EtOH）を製
造する。
実施例２と同様の方法で、実施例５のエステルを標題
化合物、白色固体、［α］D 26＝＋36.3°（EtOH）、FAB
−MS:M＋１＝330に変換する。
化合物、白色固体、［α］D 26＝＋36.3°（EtOH）、FAB
−MS:M＋１＝330に変換する。
３−メトキシカルボニル−５−ニトロ安息香酸（2.0g
＝8.9ミリモル）をトルエン中においてSOCl2（2.1g＝18
ミリモル）と一緒に還流しながら１時間加熱する。濃縮
して塩化３−メトキシカルボニル−５−ニトロベンゾイ
ル、m.p.66〜８℃を得る。
＝8.9ミリモル）をトルエン中においてSOCl2（2.1g＝18
ミリモル）と一緒に還流しながら１時間加熱する。濃縮
して塩化３−メトキシカルボニル−５−ニトロベンゾイ
ル、m.p.66〜８℃を得る。
実施例１と同様の方法で、この酸塩化物を用いて標題
化合物、ガム、［α］D 26＝−13.6°（EtOH）を製造す
る。
化合物、ガム、［α］D 26＝−13.6°（EtOH）を製造す
る。
実施例２と同様の方法で、実施例７のエステルを標題
化合物、黄色固体、［α］D 26＝＋61.5°（EtOH）に変
換する。
化合物、黄色固体、［α］D 26＝＋61.5°（EtOH）に変
換する。
CH2Cl2（25ml）中の標品１の臭化水素酸塩（0.45g＝
1.5ミリモル）および４−（クロロカルボニル）フタル
酸無水物（0.31g＝1.5ミリモル）に対して、CH2Cl2（10
ml）中のEt3N（0.30g＝3.0ミリモル）を加える。２時間
後に濃縮し、EtOAcと1.0N HClとに分配する。MGSO4上で
乾燥させ且つ濃縮して、白色固体、m.p.163〜５℃を得
る。
1.5ミリモル）および４−（クロロカルボニル）フタル
酸無水物（0.31g＝1.5ミリモル）に対して、CH2Cl2（10
ml）中のEt3N（0.30g＝3.0ミリモル）を加える。２時間
後に濃縮し、EtOAcと1.0N HClとに分配する。MGSO4上で
乾燥させ且つ濃縮して、白色固体、m.p.163〜５℃を得
る。
この固体を1:1のTHF−H2O（20ml）で18時間処理す
る。濃縮して標題化合物、白色固体、［α］D 26＝−14.
5°（EtOH）を得る。
る。濃縮して標題化合物、白色固体、［α］D 26＝−14.
5°（EtOH）を得る。
実施例２と同様の方法で、実施例９のアセチル化合物
を標題化合物、白色泡、［α］D 26＝＋54.5°（EtOH）
に変換する。
を標題化合物、白色泡、［α］D 26＝＋54.5°（EtOH）
に変換する。
CH2Cl2（15ml）中の標品１の臭化水素酸塩（0.45g＝
1.5ミリモル）、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（0.3
2g＝1.8ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン
（0.18g＝1.5ミリモル）に対して、CH2Cl2（5ml）中のE
t3N（0.47g＝4.7ミリモル）を加える。0.5時間撹拌し、
濃縮し、そしてEtOAcとH2Oとに分配する。
1.5ミリモル）、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（0.3
2g＝1.8ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン
（0.18g＝1.5ミリモル）に対して、CH2Cl2（5ml）中のE
t3N（0.47g＝4.7ミリモル）を加える。0.5時間撹拌し、
濃縮し、そしてEtOAcとH2Oとに分配する。
MGSO4上で乾燥させ且つ濃縮する。油をシリカゲル上
においてクロマトグラフィーによって分離し、４％MeOH
/CH2Cl2で溶離して、標題化合物を白色固体、m.p.132
℃、［α］D 26＝−24.1°（EtOH）として得る。
においてクロマトグラフィーによって分離し、４％MeOH
/CH2Cl2で溶離して、標題化合物を白色固体、m.p.132
℃、［α］D 26＝−24.1°（EtOH）として得る。
実施例２と同様の方法で、実施例11のアセチル化合物
を標題化合物、白色固体、［α］D 26＝＋50.5°（EtO
H）に変換する。
を標題化合物、白色固体、［α］D 26＝＋50.5°（EtO
H）に変換する。
下記の製剤は、本発明の組成物の若干の剤形を例示す
る。それぞれにおいて、「活性成分」という用語は、式
Ｉを有する化合物、好ましくは、３−［Ｎ−［１（Ｒ）
−メルカプト−３−（２−メチルフェニル）−２−プロ
ピル］アミノカルボニル］安息香酸を示す。しかしなが
ら、この化合物は、式Ｉを有する他の化合物の同等の有
効量によって置き換えることができる。
る。それぞれにおいて、「活性成分」という用語は、式
Ｉを有する化合物、好ましくは、３−［Ｎ−［１（Ｒ）
−メルカプト−３−（２−メチルフェニル）−２−プロ
ピル］アミノカルボニル］安息香酸を示す。しかしなが
ら、この化合物は、式Ｉを有する他の化合物の同等の有
効量によって置き換えることができる。
製造方法 品目番号１および２を適当なミキサー中で10〜15分間
混合する。その混合物を品目番号３と一緒に造粒する。
湿った顆粒を、必要ならば荒目スクリーン（例えば、2/
4″、0.63cm）を介して微粉砕する。湿った顆粒を乾燥
させる。乾燥した顆粒を、必要ならば篩分けし、品目番
号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番号５
を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成
形機で適当な寸法および重量に圧縮する。
混合する。その混合物を品目番号３と一緒に造粒する。
湿った顆粒を、必要ならば荒目スクリーン（例えば、2/
4″、0.63cm）を介して微粉砕する。湿った顆粒を乾燥
させる。乾燥した顆粒を、必要ならば篩分けし、品目番
号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番号５
を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成
形機で適当な寸法および重量に圧縮する。
製造方法 品目番号１、２および３を適当なブレンダー中で10〜
15分間混合する。品目番号４を加え且つ１〜３分間混合
する。混合物を、適当なカプセル封入機で適当な二部分
硬質ゼラチンカプセルに充填する。
15分間混合する。品目番号４を加え且つ１〜３分間混合
する。混合物を、適当なカプセル封入機で適当な二部分
硬質ゼラチンカプセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＵ Ｃ０７Ｃ 327/30 Ｃ０７Ｃ 327/30 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81
Claims (5)
- 【請求項１】構造式： ［式中、R1はシクロ低級アルキル、低級アルキル置換フ
ェニルまたはヘテロアリールであり； R2は（COR3）−アリールまたは置換（COR3）−アリール
であり、ここで置換基は、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、低
級アルコキシ、シクロ低級アルキル、シアノ、トリフル
オロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェニルチオ
から成る群より選択される１−３個の置換基であり； R3は−OR4または−NR4R5であり； R4およびR5は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
ルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよびアリール低
級アルキルから成る群より独立して選択され、またはR4
およびR5はこれらが結合している窒素と一緒になって５
員、６員もしくは７員環を形成し； Ｑは、水素またはR6CO−であり； R6は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；そし
て ｍは１または２である］ を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】構造式： を有し、式中、 である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】有効量の請求項１記載の化合物を単独でま
たは心房性ナトリウム排泄増加性因子もしくはアンギオ
テンシン変換酵素阻害剤との組み合わせで薬学的に許容
しうる担体中に含む、心臓血管障害を治療するための医
薬組成物。 - 【請求項４】有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に
許容しうる担体中に含む、痛み症状を治療するための医
薬組成物。 - 【請求項５】有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に
許容しうる担体中に含む、免疫抑制療法から生じる腎毒
性を治療するための医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/633,696 US5232920A (en) | 1990-12-21 | 1990-12-21 | N-(mercaptoalkyl)amides |
| US633,696 | 1990-12-21 |
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|---|---|
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| ES (1) | ES2072138T3 (ja) |
| IE (1) | IE73256B1 (ja) |
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| NZ (1) | NZ241063A (ja) |
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| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
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| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) * | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
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| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| EP3282937A4 (en) * | 2015-04-14 | 2018-11-21 | Nueon Inc. | Method and apparatus for determining markers of health by analysis of blood |
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|---|---|---|---|---|
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| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| EP0161769B1 (en) * | 1984-04-02 | 1987-10-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| FR2589468B1 (fr) * | 1985-07-30 | 1987-12-31 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 2-acylamino ethanethiol 2-substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4740499A (en) * | 1986-07-28 | 1988-04-26 | Monsanto Company | Method of enhancing the bioactivity of atrial peptides |
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