TW199139B - - Google Patents

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TW199139B TW080109946A TW80109946A TW199139B TW 199139 B TW199139 B TW 199139B TW 080109946 A TW080109946 A TW 080109946A TW 80109946 A TW80109946 A TW 80109946A TW 199139 B TW199139 B TW 199139B
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Description

A 6 Ιί 6 199139 五、發明説明（1) -?先間^背而之泌-节項禆项為 '- 發明背# : 本發明係關於能有效治療心血管失調及其疼痛吠況的 N -(菰垸基）酵胺。 使用本發明來治療的心血管失調包括高血壓•鬱血性心 衰竭，水腫及腎機能不足。 人類的高血壓是一種多種病因的疾病。這些因素中有一 種是依靠納及體積的低腎酵素所形成的高血壓。能夠控制 某一種的高血壓的藥物並不一定能有效的控制另外一種的 高血壓。 .腦啡肽（E n k e p h a 1 i η )是一種自然的ΪΙ片接受體的作用劑 ，已知將腦啡呔注射進老鼠的腦室會產生一種深的止痛作 用。在該技藝中同時也知道一姐已知靥於腦啡呔酶 (enkephalinases)的酵素作用-於腦啡肽上，腦啡肽酶是自 然產生的，且因此而使腦啡肽不活丨b。 U.S. 4,513,009到Roques等揭示具有該公式的化合物類
R 1 I (CH2) „ 0 R2 0
I II I II
HS-CH2-CH-HH-C-CH-C-0H 經濟部中央榀準而Π工消作合作社印51 其中R1包括烷基和任意被取代的笨基，m是0或1 & R2包 括笨基和被取代的烷基。由R 〇 q u e s等揭示該化合物主要具 有腦啡呔酶的抑制活性，但也被認為有抗高血®的作用 歐洲專利申謫察1 6丨，7 6 9揭示腦啡呔_抑剌劑的公式 R2 0 R 3 0
I 丨Μ II
HS-CH2-CH-NH-C-CH-(CH2»n-C-OH -4- 本紙5fc尺度边用中a Η家iMCNS) 規格（210x297公及) ΐ9913ί Λ 6 Π 6 經濟郎屮央標準一:m工消费合作社印5i 五、發明説明（2 ) 其中R2包括烷基·芳香基及芳香烷基；R3包括氫，烷基， 芳香基，雜環芳香基，芳香垸基及雜環芳香烷基，和η是 1-15 〇 已知心識會分泌出一组稱為心房納尿素因子（A N F )的胜 肽荷爾蒙，該因子可協助調整血壓，血液的體積及水，納 ，鉀的排泄。AMF被發現可產生短暫的血壓下降及有效的 治療繫血性心臟衰竭。閱讀P. Needleman等，“心房牲狀 (A t r i 〇 p e p t U ): —棰心臟的荷爾蒙密切的參與在液體，電 解質和血壓的锞定性中” ，N. Fngl. .1. MftH. , 314. 13 (1986) pp. S28-834，及 M. Cantin 等在“心臟如同一種 內分泌腺體”中，Scientific Aniftrinan. 2 54 (1 986 ) 口8.7681,11.5.4,740,499到0145揭示一種延長心房胜 呔作用的方法包括與一種心房胜肽同時给予噻奧芬 -(t h i 〇「p h a η )(在U . S . 4 , 5 1 3 , 0 0 9中的範圍的一棰化合物） 或可拉它芬（kelatorphan)。 已知可有效治療某些型式高血壓的一類藥物是ACE抑制 . 劑，該化合物可有效的阻斷由於由血管收縮素工形成的血 管收縮素II所造成的血管抵抗力及液體的fl積增加而產生 的血壓上升。在復習A C E的抑制劑，間1« M . W y v r a 11及 A . P a t c h e 11 , “設計血管收縮素轉換酵素抑制劑的近代發 展”在 Med . Res . Rev. Vo 1 . 5 , Ho. 4 ( 1 9 8 5 ) p p . 483-531 - 狩明摘要： 本發明的新穎化合物以該公式表示：
(-先閱^背而之尤-事項#'填，1{ S 本紙5fc尺度边用中國國家標準（CNS)TM規格（210X297公没） 199x^9 Λ Η 6 經濟部屮央標半杓A工消"合作社印51 五、發明説明（3 ) Ri (CH2)m Ο I K R2 H 其中 Rx是低碳烷基，環低碳烷基，芳香基或雜環芳香基； 1?2是（(：01?3)-芳香基•雜環芳香基，被取代的（COR3)_ 芳香基或被取代的雜環芳香基，其中該取代基是1-3 取代基選自包括羧基，烷氧羰基•低碳烷基，羥基， 鹵素基|低碳烷氧基，環低碳烷氧基，氰基|三氟甲 基，笨基，笨氧基及笨硫基； 尺3是或 NR4iU ； 114和1?5是任意地選自包括氫•低碳烷基，羥低碳烷基， 低碳烷氧基低碳烷基和芳香基低碳烷基，或伴隨著氮 的和R5聯胺而成的一種5-· 6 -或7-個成員的環； 0_是氫或ReCO-; Ra是fi，低碳综基或芳香基；及 m是1或2 ; 及其藥理學上可接受的證類。 公式I的一姐較佳的化合物是其中R 2是（C 0 R 3 )-笨基， 硝基或羧基一被取代的（C 0 R 3 )-笨基或吡啶基的fb合物」 另外其它公式I的一姐較佳的化合物是其中R 3是羥基，低 碳烷氣基或芳香基低碳垸氣基的化合物。 較有價值的Q是氫或醯基。其它較好的化合物是這些其 -6 - 本紙張尺度边用中a S家揲毕（CNS)TM規tM210x297公没) "先閱-背而之：^-事項^如乂 3 199138 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標毕，-? A工消作合作杜印51 五、發明説明（4) 中Ri是笨基或低碳烷基一被取代的笨基•洌如甲苯基。m 是1是比較有價值。 公式I特別好的化合物是這些化合物其中是笨基或甲 苯基，m是1 ，是（COR3)-苯基，硝基或羧基一被取代 的（COi?3)-笨基，或吡啶基及R3是羥基或烷氧基。 該發明係闞於治療心麻血管疾病是利用合併一種本發明 的N-(巯烷基）醸胺與一棰心房納尿素因子（ANF)來治療 及合併一種本發明的N-(巯烷基）醯胺與一種血管收縮素 |丨|丨_| 入 . 轉換酵素抑制劑（A_c E )來治療。 .該發明的另一方面係關於製藥學的組成•該組成包括一 種該發明的N-(巯烷基）醯胺，單獨或與一種AHF或一種 AC E抑制劑合併•及關於治療心血管疾病的方法包括给予 需要此種治療方法的哺乳動物本發明的N-(巯烷基）鹾胺 —，單獨給予或每一種A N F或一種A C E抑钊萷合併给予。 該發明的另外一方面係關於给予本發明的一種(巯烷 基）醯胺來治療疼痛吠況的方法，係在一種哺乳動物中抑 制腦啡肽酶的作用而誘發出一種止痛效果：止痛劑製藥學 上的成分也期待包括上述的N-(葫烷基）睦胺， 該發明另外附加的方面係關於给予本發明的N -(巯烷基 )醯胺來治療腎毒性的一種方法除涇由免疫抑制來治療--詩明說明： 在本文中，術語“低碳烷基”指1到S個碳原子的直鏈 或支鏈烷基•及“低碳烷氧基”同樣解釋為有1到S個碳 原子的烷氣基。環低碳烷基意思為3到6画碳原子的環烷 -7- 本紙5良尺度边用中8 81家標準（〇化）'?>4規格（210父297公龙） (諳先閲請背而之注悉市項洱塡^^
19918S Λ 6 Π 6 經濟部屮央桴準而Π工消"合作社印5i 五、發明説明（5 ) 基。 “芳香基”指有6到10個環成員的單一環或由二®環碳 環芳香基融合而成的環，及“雜環芳香基”意思為有5到 10個環成員的單一環或由二個環碳環芳香基融合而成的環 ，其中1到2個環成員任意地是氮|氧或硫，其中的芳香 基及雜環芳香基的碳環成員由0到3個取代基所取代，該 取代基選自包拮羧基，烷氧羰基*硝基，低碳烷基 > 羥基 ，鹵素基，低碳烷氧基，環低碳烷基，氰基*三氟甲基， 笨基*苯氧基或苯硫基。碳環芳香基的範例是笨基，α-萘基及/3 -萘基，和雑環芳香基的範例是呋喃基，噻吩基 ，吡咯啉基，笨并呋喃基，苯并噻吩基，苯并吡咯啉基及 吡啶基。期待所有的位置異構物，例如，2 -吡啶基，3 -吡 啶基。 — “鹵素基”解釋為氟，氯，溴或碘基。 該發明的某些化合物是酸性的，例如，擁有羧基的這些 化合物。這些化合物與一些無機及有媸基質形成藥學上可 接受的鹽類。這些鹽類的範例是納，鉀，钙，铝，金及银 盩類。同時也包括這些與藥學上可接受的胺形成的盩類* 例如氨•烷基胺，羥烷基胺，Μ -甲基胺基葡萄楗及其類Μ 物。 利用傅统的方法來製造該謅類 > 在一種溶媒或介質中該 產物的自由酸型式與一個或多個等價的適當的鹼產生反應 而製備，該鹽不溶解於上述溶媒或介質中，或是該溶液· 例如水，可在真空中移除或利用冷涑乾馋法或在一種合適 -8 - 本紙5fc尺度通用中國Η家榣準（匚吣）〒1!規格（210x297公没）
19918S Λ β Η 6 五、發明説明（6) 的離子交換樹脂中，使用另一種陰雜子來交換一種存在鹽 的陰離子而移除。 公式I的化合物至少包含一個不對稱的碳原子，因此包 含了不同的立體異構物。該發明包括了所有純的或混合的 這些異構物，包括消旋混合物。 上述本發明的另一方面是描述闞於公式I的一種化合物 與一種ANF的合併。如同由Needleman等所指出的，到現 在為止有很多的ANF被分離出來，所有的ANF在一個半恍 氨酸雙硫键中有17個胺基酸有相同核的順序，但有不同的 H-终點長度。這些胜肽是一種普通的前荷爾蒙原（人類和 大白鼠分別是151和152個胺基酸）的N -尾端切斷的部份 (2卜48個胺基酸）。人的《豬的•牛的羧基-尾端的 28個胺基酸胜呔是相同的而與在大白鼠及小白鼠中相似的 胜肽是有差別的，前者在第12位包含一個甲硫氨酸基而後 者包含異白氨基酸。自然產生的A H F的類似物的不同的合 成品也發現有可比較的生物活性。期待使用在本發明的 ANF範例是α人的AP 21(心房胜狀I (atriopeptin I))， α人的AP 28 ，c(人的23 (心房胜呔I或ΑΡ Κ ) ，α人的 ΑΡ 24 ，c(人的 ΑΡ 25 ，α 人的 ΑΡ 26 ，α 人的 ΑΡ 33 ， (^先閲-^背而之心*^^#-塡*<«) 裝 線· M濟部屮央桴半杓员工消疔合作社印驭 中 其 序 順 的 鼠 3 白呔 大胜 的些 對這 相較 勺 b 6 t 個來 一 I 每表 述下 上見 及 ο 是 本紙张尺度边用中HS家榣準（CNS)TM規tM2〗0x297公龙） χ931 ο Λ 6 It 6 五 發明说明（7 ) AP 33 AP 28 AP 26 AP 25 AP 24 AP 23 AP 21 人的胖狀 ^ ··= 4 lagprslrrsscfggrmdrigaqsglgcksfry SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY RRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY RSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY SSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY SSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRr SSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRf ih 先 Hi! 背 而 之 * I 項 >2^ 經濟部中央榀準而κχ工消仲合作社印製 這裡 的 胺 基 酸 被 設 計 為 使 用 它 們 單一 - 字 母 的 縮 寫 « 即 A Ala 胺 基 丙 酸 Μ Met 甲 硫 胺 酸 C C y s 半 胱 胺 酸 •Η As η 天 門 冬 睦 胺 訂 D Asp 天 門 冬 胺 酸 鹽 Ρ Pro 脯 胺 酸 線 F Phe 笨 胺 基 丙 酸 Q Gin 麩 胺 酸 m 胺 G G 1 y 甘 胺 酸 R A r g 精 胺 酸 r lie 異 白 胺 酸 S S e r 絲 胺 酸 L Leu 白 胺 酸 Y T y r 酪 胺 酸 Μ" 在大 白 鼠 的 胜 肽 中 被 I (I 1 e ) 所 取代 ； 而 二 個 C ‘ (C y s ) m · 殘 基由 — 個 雙 硫 m 來 連 接 0 本發 明 的 另 — 方 面 是 給 予 — 種 ACE itfl 制 m 與 — 種 公 式 I 的 化合 物 的 合 併 劑 〇 下 表 二 列 出 使 用在 與 本 m 明 併 用 中 較 好 的ACE 抑 制 劑 0
MO 本紙张尺度边用中a B家捩準（CNS) 規格(210x297公龙） X99138 Λ 6 η 6 五、發明説明（8 ) 表工工 較佳的ACE抑制劑 COOR i R2 r _ - NH - CH - C - R, 經濟郎屮央從準而A工消1Ϊ·合作社印製 R Ri 螺旋抵咯 C6nsCE2CEz- Et ch3 腦轉 CeH5CH2CH2- Et ch3 雷咪4 CeHsCH2CH2- Et ch3 迫哆§tt咯 ch3ch2ch2- Et ch3 吲哚m咯 cshsch2ch2- Et ch3 賴胺賊_咯 c6h5ch2ch2- H nh2(ch2), 喳哪itt咯 c6h5ch2ch2- Et ch3 戊轉 CM 3 Et ch3 西拉乍itt路 c6h5ch2ch2- H h 9, -CH-C-R -1 1 - R2.
N 丄 COOH
COOH
(ΐ:-π先閲1?背而之：办*事項#*塡〜 i 卜紙it尺度边用中困Η家榣毕（CNS)'iM規怙（210x297公龙） α 五、發明説明（9) RS - CH,
3 Η Η CIC
R - 9C
R R2 卡卜多的咯 Η 左泛諾Srt略 C6H5CO- 特戊取咯 0 (ch3)3c-c- 丙基 sc6h5 Λ -Ν—L-cooh9 -n-ch2.cooh 先 κι 讀 背 而 之 A 寧 項 # * 裝 π
L R：
R-P-CH, - C-N-^- COOH
0RX 線
R R-
Ri 弗細諾_ 經濟部屮央標準/(οΛ工消设合作杜印51 C6H5-(CH2)4- (CH3)2 CH 0 —CH — 0 — C — CH 2 CH 3 C 6 H 5 ~ 可利用在本技藝中已热知的這些技術的方法來製造本發 明的化合物。在下面展示出一種合成的方法的一個範例2 -12- 本紙張尺度遴用中8«家標毕（[旧）肀<1規格（2丨0乂297公犮) 1991C8 Λ 6 Π 6 五、發明說明（1〇 ) 酸1轉換成異氰酸鹽ΙΕ ，例如，在一權鹼，例如三乙胺的 存在下在一種溶媒，洌如甲笨，中在高溫下（例如80t) 與二苯磷醚叠氮化物產生反麽。不锊赛將異氰酸鹽分離出 來。使用苄酵處理該異氰酸鹽jl而產生苄氨基甲酸鹽W。 再將該窄氨基甲酸萆轉換成一種胺靆V ’例如在醋酸的存 在下用HBr處理。然後在一棰不活性洚媒例如一氯甲烧在 一種鐮例如三乙胺的存在下在室溫與公式的一種 化合物反應而獲得公式I的化合物： (-先閱-背而之--市項#蜞^3 (CH2)m COOH π
平1 (CH2)m QS NCO ΠΙ I工工 (CH2)m 〇 NH-^ 〇CH2C6Hs
IV 經將部屮央榀準工消作合作社印51
IV
h (CH2)m QS NH: V HBr
0 z^r2 VI 其中Q，Ri，卩^及⑺的定義同上’且其中Z是一種酸活化 萌例如氣’ #郑挤或馆·氣锻知·棋' 任選其一的，z是控基，在這個範例中可利用一種胜呔耦 13- Γ,ϋ用中㈣賴(210x297讀) 199189 Λ 6 η 6 經濟部屮央#準劝U工消t合作杜印¾ 五、發明説明（11) 合製劑，例如一種碳雙醯亞胺。 很明顯的會使用在此技苞中已熟知的一些技術的方法， 可利用Q和，或R3雯數的適當反®將公式I的化合物轉換 成公式I的不同化合物，例如一種硫酯可轉換成一種硫醇 ，及一種酸可轉換成一種醯胺或一種酯轉換成一種酸。 公式I和VI的化合物在此項技藝中是已知的或可利用在此 項技蓊中已热知的方法來製備。 我們發現本發明的新穎化合物能有效治療心血管的失調 例如鬱血性心衰竭，水腫，腎機能不足以及不同型式的高 血壓，特別是容積擴大的高血壓。這些新穎的化合物能同 時加強抗高血壓製劑的作用及持績時間和内生性AHF的納 尿素作用。同時给予一棰N-(巯烷基）睦胺及一種ACE抑 制劑能提供比單獨给予H -(蓣烷基）醯胺或AC E抑制劑有 更好的抗高血壓及抗鬱血性心衮竭的效果。同時給予公式 I的N-(巯烷基）醯胺及外生·性的ANF或ACE抑制劑在治 療高血壓或鬱血性心衰竭持別有效。 除了化合物方面，本發明也是關於使用一棰公式I的 N-(薙烷基）醯胺或合併使用一種公式I的N-(菝烷基） 醯胺和一種ANF或ACE的抑制劑來治療心血管失調*這些 方法包括給予霜要此棰療法的一種哺乳動物有效的N-(蔬 烷基）醯胺的藥量來治療髙血壓或铤血性心衰竭或给予有 效最的公式I的H -(菰烷基）醯胺與A N F或A C E抑制劑的 合併藥物來治療高血顒或鬱血性心窃竭。沿好使用·-插藥 學上可接受的途徑，例如口服或是腸外給予*來給予該藥 -14- 本紙張尺度边用中S國家標準（CNS) T*)規(M210X297公没） (請先閲15U背而之如意事項少碣久 3 裝_ 線- Λ 6 Η 6 199139 五、發明説明（12) (婧先閲-背而之·上念市項.艰^X) 物或混合的藥物。該合併的藥物可Μ —種單一的姐成來共 同给予，或該合併治療的各成份分別给予=當分別,给予該 成份時，可使用任何一種方便的合併给藥型式，例如口眼 (靛烷基）醱胺/ 口服ANF ，口眼Ν-(葫垸基）醯胺/ 腸外給予AC Ε抑制萷，臈外给予Ν -(巯垸基）醯胺/ 口狠 ANF ，腸外給予Ν -(巯烷基）醯胺/腸外給予AC Ε抑制劑 Ο 當一種Ν-(巯烷基）醯胺與一種AHF的合併藥物分別给 予其成份時，最好是先給予(巯烷基）醢胺。 本發明也鬮於一種藥學的姐成包括Ν-(菰烷基）醯胺， 其用於治療高血壓或磨血性心衰竭，闞於一種藥學的组成 包括Ν-(巯烷基）醯胺及AN F二者且關於一種藥學的组成 包括N -(巯烷基）醯胺及AC E抑制劑二者。 N-(链院基）菌胺的抗高血歷效果是由下面步.課所决定 的： 經濟部屮央榀準工消"合作社印ft''4 雄性Sprague Dawley的大白鼠’重約100到150公克， 使用乙醚將其麻醉並去除其右腎c皮下植人三粒含有D〇(： 酯酸詣（去氧皮質固詷醋酸酯，D 0 C A，2 5奄克/小荜丸） 的小藥九。由手術後甦醒的老鼠’维持正常大白鼠的欧食 旦讓其任意接近用來代替水的1 %NaCl及0.2¾ KC1的—種 液體维持1 7 - 3 0天。這步驟造成持绩性的血！S上升且是梢 微修改一下已發表的步驟（例如B「〇ck等19δ2)，該步驟 會造成大¢1鼠的D0CA翻高血® ° 在做研究的這天，動物再次以乙醚麻醉且在尾部的動脈 -1 5 - 本紙张尺度逍用中HB家楳準（CNS)〒4規格（210x29/公犮） 199139 Λ 6 It 6 經濟部少央榀苹·;';ίΑ工消价合作社印51 五、發明説明（13 ) 部份插入套管來测量血壓。當持鑛灌流溶在水中的葡萄楗 ，流速為0 . 2毫升/小時，時维持尾部的動脈插管是開放 的。將動物玫回覇押的檻内|讓其在其中恢復清醒。將一 個Statham壓力傳導計接至一個Beckman示波器記錄装置 上因而由尾動脈的插管測出血壓。除此之外，使用一個心 血管監視裝置（Buxco Electronics, Inc.)及一假鍵盤電 腦來計算平均血壓。 在至少1 . 5個小時的平衡時間後，在下面四小時给予動 物皮下注射（1毫升/公斤）溶詨（甲基潘維素，Μ下為 MC)或Ν-(巯烷基）醯胺且監視其血壓。 可使用相似的步驟來決定Ν-(锍烷基）醯胺與ACE抑制 劑併用的效果。 R-(巯烷基）醯胺併用A HF的抗高血壓效果可根據下面 步驟來決定： 雄性自發性高血壓大白鼠（SttR) ，16-18週大， 270-350公克，使用乙醚麻醉且經由尾動脈插管腹主動脈 。將該動物放入覇押檻内並由麻醉中恢度（少於10分鐘之 内。）且在整個實驗中皆讓其留在裡面。經由一個壓力傳 遞計（G 〇 u 1 d P 2 3系列）相（W的血壓訊號被記錄在B e c k m a η 6 1 2的記錄器上。使用一.種B u x c o的键盤電腦而獲得平均 動脈壓。當持缅灌注5 %的葡萄楗，流速為0 . 2奄升/小 時，時該動脈插管维持開故的。讓該動物有90分鐘的平衡 時問，酋先讓動物接受一棰.4 N F ，例如心©胜肽Ι[ ( Λ Ρ II )或A Ρ 2 8 ，3 0微克/公斤靜脈注射（i v )的挑戰，在6 0分 (請先閲-背而之：^^市項‘^^3 本紙5良尺度边用中S Η家详準（CNS)TM規ift(210x297公垃)
i99iCS 經濟部屮央捣準i.iM工消作合作社印製 A 6 n 6__ 五、發明説明（14) 鐘時再皮下给予藥物的溶液或一種N-(痴烧基）篚胺° 15分鐘後再給予第二個AN F的挑戰且在下—傾90分鐘中監 視其血壓。 在SHR中N-(薙垸基）醯胺及ACE抑制劑•單獨或合併 使用，的抗高血壓作用可由下列決定： 動物用上述的方法來處理Μ測量血麽。待德定後’以皮 下给藥或口服給予動物試驗藥品或安慰劑且在下一個4小 時監視血壓。 使用上述的實驗方法，發現在DOCA鹽的模型中，-個1 牽克/公斤的劑量（口服）的3-[N-[l(R)_琉-3-(2-甲基 苯）-2-丙基]氨基羰基]笨甲酸可降低47毫米汞柱的血壓 ，而在ANF的假設步驟中可降低19毫米汞柱的血壓（30毫 克/公斤*皮下注射）。 具有公式I结構的化合物也發規能夠抑制命名為腦啡狀 酶的酵素的活性。該化合物用—於抑制腦啡狄_ A特別有效 ，該_是由大白鼠及人類二者的纹吠體衍生而來的。在轉 外實驗，熟諳此藝者热知用來測試腦啡肽酶的抑制作用的 步驟，被選出來具有公式I结構的化合物頃發現可抑剌前 述酵素的活性。因此，本發明亦關於在哺轧動物中腦啡呔 酶作用的抑制方法，因而引出一種公式I的化合物的止痛 作用，及關於包括公式I化合物的止痛劑的藥學姐成。 心房納尿素胜肽與免疫抑制劑頭孢子素共同使用來治療 帑毒性由 C a f> a s s 〇 等在 ......._u.rn a 〖.….xii Hyper tens ion · 2_, 3(1990), P, 204-210 中發表 c 由於本 (請先閲請背而之泣**?-^和蜞^ K) 裝- 訂 線- -17- 本紙張尺度边θβΗ家榣if^CNS)lM規t3(210x297公龙） .99谈 Λ 6 \\6 經濟部屮央標準而Λ工消仰合作社印51 五、發明説明（15) 發明的化合物能加強内生性ANF作用，它們可單獨使用或 是與外生性A N F合併給藥來治療腎毒性。 本發明的姐成包括一種N-(菰烷基）醯胺，一種N-(铳 烷基）醯胺與一種ANF ，或一種藥理上可接受的用來給予 哺乳動物類的載萷與一種N-(葫烷基）鹾胺及一種ANF抑 制劑的合併。不同的藥學上的型式是合適的*最好是口服 或腸外给藥，雖然機械式的傳遞糸统例如穿皮吸收的劑型 也是所期待的。 用來治療高血壓或鬱血性心衰竭的化合物或本發明的合 併藥物的每天劑量如下：單獨使用(巯烷基）鹺胺每天 的典型劑量是0.1到10毫克/哺乳動物的公斤體重•單次 或分次給藥；合併使用(巯烷基）醯胺與ANF ，典型的 劑量是每天0.1到10毫克的铳烷基）睦胺/哺乳動物 —的公斤體重單次或分次给藥再加上每天0 . 0 0 1到0 . 1毫克 的A N F /哺乳動物的公斤體重單次或分次给藥；及合併使 用一種N-(葫烷基）藤胺與ACE抑制劑，典型的劑量是每 天0 . 1到1 0毫克的N -(菰烷基）醯胺/哺乳動物的公斤體 重軍次或分次给藥再加上每天0 . 1到3 0毫克的A C E抑制劑 /哺乳動物的公斤體重單次或分次給藥。住何一種成份或 混合物的正確给藥劑係決定於照顧的81生且取決於所给予 的化合物的效力，病人的年龄，體重，狀況反反應。 一般說來 > 在治療有高血壓及铤血性心衰竭的人方面， 給予病人木發明的化合物或合併藥物其劑语範圃如下：帘 獨給予一種N -(铳烷基）醯胺，大約5到大約5 0 0毫克每 -18- 本紙張尺度边用中a S家找準（CNS)<F4規tM210x297公；«;) ,0313¾ Λ 6 η 6 五、發明説明（16) 個_量一天分成1到4次給予，给予的每天缌劑量是大約 是5到2000毫克每天；合併使用一種N-(巯烷基）韹胺和 ANF ·大約5到大約500毫克N-(巯垸基）醯胺每個劑量 一天分成1到4次给予及大約0 . 0 1到大約1毫克的A N F — 天分成1到6次給予（每天所有的劑量範圍分別是5到 2000毫克每天及0.01到6奄克/天）；及合併使用N-(蔬 烷基）醯胺及一種ACE抑制劑，大約5到大約500毫克的 N-(蔬烷基）醯胺每個劑量一天分成1到4次给予及大約 5到大約50毫克的ACE抑制劑一天分成1到3次給予（每 天全部的劑量範圍分別是5到2000毫克/天及5到150毫 克/天）。當分別給予一合併藥物的成份時•每天给予每 一成分劑量的次數並不需要一樣，例如當一種成分可能有 較高的活性作用時間，因此需要给予較少的頻率。 要產生一種止痛的作用，所需要给予本發明化合物的劑 量範圍由大約1到大約1 00毫克/公斤。给藥的間隔時間 由3到8小時。無論如何，给藥量及頻率取決於這些因素 例如疼痛的嚴重度，病人的一般身體狀況，病人的年鈐和 體重，及熟練的臨床豁師所知道的其它因素。 經濟部屮央標工消费合作杜印^ -?先閲讀背而之汍*卞項斤城-- 使用免疫抑制劑治療水腫，腎功能不全或聚毒性•使用 本發明的化合物的劑量範圍與單獨使用H-(巯烷基）醯胺 或與AN F共同使用來治療高血壓的劑量相同。 典型的口腋劑型是包括錠劑，膠囊•楗漿，涵劑及ίί浮 削、' 典型的可注射劑型包括溶液及懸浮劏。 使用在上述劑型中的典型的可接受的製藥的載劑的例證 -19- 本紙張尺度边用中國Η家橒準（CNS) ΤΊ規tM210x297公货） Λ 6 It 6 經试部屮央榀芈^只工消价合作杜印51 五、發明説明U7) 是：糖類例如乳糖，蔗糖，甘兹酵及木茲醇，澱粉例如玉 米豭粉，樹薯澱粉及禺鈐薯澱粉；纖维素及其衍生物例如 羧基甲基納潘维素’乙基纖维素及甲基纖维素；磷酸钙例 如磷酸氫鈣及磷酸鈣；硫酸納；硫酸鈣；聚乙烯基氮伍園 嗣，聚乙烯基乙酵；硬脂酸；硬脂酸鹼土金鼷例如硬脂酸 鎂及硬脂酸鈣，硬脂酸；蔬菜油例如花生油，棉花子油， 芝麻油，橄攬油及玉米油；非離子，陽離子及陰離子的界 面活性劑；乙二酵聚合物；/3 -環糊精；脂肪酵及水解的 穀類固體；如同其它無毒性的適合的填充劑，固定物.崩 解物，鍰衝劑，防腐劑，抗氧化劑，潤滑劑，調味劑，及 在藥學劑型上常用的類似物。 由於本發明係SI於使用活性成分的混合物來治療高血壓 或鬱血性心衰竭，其中所說的活性物質可能可以分別给予 ’本發明也關於在一姐型式中合併分開的藥學祖成。也就 是說，期待兩種姐合，每個姐合包含二画分別的單位：— 種N-(疏烷基）藤肢的藥學姐成反一種的藥學姐成在 第一姐中及在第二姐中的~種卩-(巯烷基）鹺胺的藥學姐 成及一種ACE抑制劑的藥學姐成。當分開的姐成必須以不 同的型式（例如口眼及腸外给予）给予時或以不同的間隔 時間给藥時該姐型式是特刖具有優點的3 下列的範例是製備公式I化合物的產物， -20- 本紙張尺度边用中B S家標準(CHS) T4規怙（2丨0X297公：¢) (請先閲讀背而之：/.T-'A▼項#*碼3SSV» 裝< 訂 1991 .- Λ 6 It 6 五、發明説明（18 ) 調製品
NH2-HBr (-先間^背而之^--^項和填^X) 經濟部屮央樑準杓Π工消价合作社印51 在甲笨中（90奄升）中的2(S)-乙藤硫甲基-3-(2 -甲基 笨）丙酸（6.0克=2 4毫奠耳），二笨磷豳基疊氮化物（ 6.6克=24奄其耳）反三乙基胺（2.4克=24奄箅耳）的 溶液在80亡加熱一個小時。讓其冷卻加入乙酵笮（3.1克 =29毫奠耳）及在80Τ：加熱1小時。在真空中濃縮及用 EtoAC和1.0Ν的NaHC03分配。乾燥&濃縮而獲得祖產物苄 基H-[1(R)_乙醯硫- 3- (2-甲基笨基）-2 -丙基]氨基甲酸鹽 。使用2:1的己烷/ Et20的矽膠色層分析來純化而獲得一 種白色的，融點為73-8T：的物質；：α]〇2β = -2(Τ (EtOH) ο 在33%的HBr/HOAC ( 20毫升）中加人上述的氨基甲酸鹽 (3.2克= 9.0毫莫耳）。在4.5小時後，在真空中濃縮 。给予該固體E t 2 0 ( 2 0 0奄升）•過溏且乾燥而獲得淡黃 色固體|融點為1 3 7 - 8 C 的搮題產物。 2 1 本紙張尺度边用中a S家標準(CHS) Ή規格（2丨0X297公放) 裝· 訂 線- Ι9918δ Λ 6 Η 6 五、發明説明（19 ) 範例
co2ch3 在CH2CU(25奄升）中的製備品1的溴化氫（0.45克= 1.5毫蓂耳）及4-(甲氧羰基）笨甲醯氛（0.29克= 1.5 毫莫耳）中加入在CH2C12(10毫升）中的Et3N(0.30克= 3.0毫莫耳）。在1小時之後，濃縮及在EtOAC與1.0 N HCT中展開。在MsS〇4上乾烽及濃縮。在矽膠上色層分析 該固體，用1:1的Et2〇 /己烷溶離而獲得一種白色固體· 融點 136-40Ό， [a]D2e=-19.3° (EtOH)的標題產物。 範例2 (说先間^背而之汰*事項^填{|.><) 裝. 訂_ 經濟部屮央桴準Α Π工消奸合作社印5i
COOH 在M e 0 Η ( 8毫升，氮-洗滌）中的範例1的詣（〇 . 1 4克 -22 本紙尺度边用中Sffl家標準（CHS)>iH規怙（210x297公处)
X9913S 五、發明説明（20) = 0.36毫箅耳）中加入1.00 N的NaOH ¢2.0毫升，氮-洗 滌）。攪拌〇 . 5小時，在真空中濃縮及加入1 . 〇 N HC 1 ( 2.0毫升）。收集該固體，用水洗滌且乾燥而獲得一種白 色固體，融點 195-7 1， [c«]D2a=+64.9。 （EtOH)的標 題產物。 範例3
co2ch: ~與範例1相似的製法中，使用3-(甲氧羰基）苯甲豳氯 去製備一種白色固體，融點118C， [ α ] 〇2β = - 22 . 5° (EtOH)的標題化合物。 $5例4 •η 'Jt m 背 而 之 * 項 裝 玎 線 經濟部屮央栉準工消作合作社印製
COOH -23- 本紙張尺度边用中a Η家樣iMCNS) T4規tM210x29Y公A) x93iS9 Λ β W 6 五、發明説明（21) 與範洌2相似的方法中，將範例3的詣轉變成一種白色 囿體，融點 157-60 °C， [ct]D2a = + 57.23 (EtOH)的標題 化合物。 範例5
與範例1相似的方法中*使用2-(甲氧羰基）苯甲醯氯 去製餚一種白色固體，[a]D2e=— 12.2° (EtOH)的標題 產物（用Et20溶離）。 範例6 裝- 訂 線· 經濟部屮央標準χ;π工消作合作社印製
與範Μ 2類似的方法中，將範例5的品轉雯成一饨白色 固體，[ct ]〇23 = +36.3° (EtOH)，FAB-MS:M + 1= 330，的 -24- 本紙張尺度边用中a S家標半(CNS) ΤΜ規格(210X29丫公:《;) 19913^ Λ β Π 6 五、發明説明（22) 標題ib合物 範例7
co2ch3 在甲笨中加熱3 -甲氧羰基-5- 51基苯甲酸（2.0克= 8.9毫蓂耳）SSOCU (2.1克=18毫箅耳）至迴流1小時 。濃縮而獲得3 -甲氧羰基-5-晡基苯甲_氯，融點66-8T： Ο 相似於範例1的方法中，使用氯化醯製餚該慄題化合物 ，一種膠，[α:〇2β= — 13.6。 （EtOH): 範例8 經濟部屮央捣準XJH工消fr合作社印製
GOOH 25- 本紙尺度边用中困困家標毕（CHS) T4規格（210X29V公法) 五、發明説明（23) Λ 6 Η 6 相似於範例2的一種方法中，將範例7的詣轉雯成標題 化合物，一種黃色固體，[a ] d23 = +61.5° (EtOH) 〇 範冽9
COOH COOH 在CH2C12 (25毫升）中的調製品1的溴化氫化物及4-( 氯羰基）鄰笨二甲酐（0.31克=1.5奄奠耳）中加入在 CH2CU (10 毫升）中的 Et3N (.0.30 克= 3.0 毫莫耳）。2 小時之後，濃縮且在EtOAC及1.0 N HC1中分配。在 MgS〇A上乾烽及濃縮而獲得一種白色固體，融點為163-5 C。 以1:1 THF-H20(20毫升）來處理該固體18個小時。濃縮 而獲得標題化合物，一種白色固體，「_ « } D 2 a = — 1 4 . 5 3 (EtOH)- 範洌10 先 閲 in 背 而 之 注 意 t- 項 /1- 堝 iu 經濟;!|1屮央^準而0工消^:^作社印^
C00H
COOH 26- 本紙尺度逍用中8國家槔毕（CNS)TM規岱（210x297公：¢) 1931' Λ fi η 6 五、發明説明（24 ) 相似於範例2的一種方法中，將範例9的乙醯基化合物 轉雯成標題化合物，一種白色的泡沫膠，[a : D 2 s = + 5 4 . 5。（ E t Ο Η ).) 範例1 1
(請先閲1.'|1背而之;1.意事項.艰{|条£ 裝- 經濟郎屮央辟半·-工消作合作杜印3i 在CH2CU ( 15毫升）中的調製品1的溴化氫化合物（ 0 . 45克=1 . 5毫莫耳），異菸齡酸藤基氛氫氯化合物（ 0.32克=1.8奄莫耳）及4 -二甲基胺吡啶（0.18克= 1.5 毫莫耳）中加入在c H 2 C 1 2 ( 5—毫升）中的E t 3 N ( 0 . 4 7克= 4.7奄莫耳）。攪拌0.5小時，濃縮及在EtOAC g_H2〇中 分配。在M g S 0 4上乾燥及濃縮。在矽膠上色層分析該油， 用4%的MeOH/CH2CU溶離而獲得一種白色固體，融點 1321C · [a]D2S=— 24.1° (Et〇H)的標題化合物。 範例1 2
本紙5fc尺度边用中a B家楳準（CNS)lM規格（210x297公!!:) 訂· 線·
X 99i: Λ 6 Η 6 五、發明説明（25) 經濟部屮央柃^i;IA工消作合作杜印5i 相 Μ 於 範 例 2 的 一 種 方 法 9 將範例1 1的 乙 鹺 基 化 合 物 轉 m 成 標 題 化 合 物 9 — 種 白 色 固 11 a s D 2 β + 50 .5 (EtOH) 0 下 面 的 陳 述 是 一 些 本 發 明 组 成 的 劑 型 例 證 C 在 每 一 個 中 I 該 術 語 U 活 性 原 料 ” 摘 要 一 種 公 式 I 的 化 合 物 f 比 較 好 的 是 3- [Ν -[ 1 (R) - 葫 -3-(2- 甲 基 苯 基 )- 2- 丙 基 ] 胺 羰 基 J 笨 甲 酸 〇 無 論 如 何 * 可 用 相 同 有 效 量 的 公 式 I 的 其 它 化 合 物 來 取 代 這 個 化 合 物 〇 m 例 A 錠劑 號 碼 原 料 牵 克 / 锭 劑 華 克 / 劑 1 活 性 化 合 物 100 500 2 轧 糖 USP - 122 1 13 3 玉 米 m 粉 » 食 物 级 在 30 40 纯 水 中 如 同 一 種10 %的糊 4 玉 米 m 粉 » 食 物 级 45 40 5 硬 脂 酸 m 3 7 缌 量 300 700 SL 悻 的 方 法 在 適 當 的 混 合 機 中 混 合 項 巨 號 碼 1 和 2 1 10到 15分鐘 〇 使 用 項 巨 號 碼 為 3 的 物 質 使 該 混 合 物 成 拉 吠 C 倘 若 rfr7 要 時 經 由 一 個 袓 的 蹄 網 (例如1 / 4 ” 1 0 . 63公分 ) 磨 碎 濕 的 顆 粒 〇 乾 燥 該 濕 的 顆 粒 D 若 要 時 篩 選 該 乾 η 的 m 粒 m 項 號 碼 為 4 的 混 合 且 混 合 10 -1 5 分 鐘 〇 加 入 項 百 號 碼 為 5 的 _ 2 8 _ 本紙尺度边用中a Η家標準(CNS)T4規ts(2]0x297公货） 五、發明説明（26) Λ 6 II 6 並 混 合 1 — 3 分 鐘 m 縮 該 混 合 物 至適 當 大 小 且 在一 個 合 適 的 錠 劑 Mk 橘 器 中 稱 重 0 fp B m n 號 碼 料 睪 ψ / m m 畜 克/ m ρ 1 活 性 化 合 物 100 500 2 乳 糖 USP 106 123 3 玉 米 m 粉 9 食 物 级 40 70 4 硬 脂 酸 鎂 NF 4 7 缌 量 250 700 W 诗 的 方 法 在 一 種 適 當 的 混 合 器 中 將 項-目 號 碼1 1 2 和 3 的混 合 10 -15 分 鐘 0 加 人 項 巨 號 碼 4 及 混 合1- 3 分 鐘 0 在一 個 適 當的装入膠囊的機器中將該混合物充填至合適的二Η硬膠 囊中。 節例C 陽外給箨的郸備 1_SL 毫克/小瓶 裹京/小瓶
Tk 先 閲 in 背 而 之 注 意_ 亊 項 經浒部屮央標準A A工消价合作社印5i 活性化合物滅菌粉末 100 500 加入注射用滅菌水或注射用抑菌水使其恢復原狀 使用上述的方法，獲得下列的數拇。 29 - 本紙張尺度边用中SHSUi準（CNS)IM規格（2]0X297公犮) i99i- Λ 6 Π 6 五、發明説明（27)
0 人
R 經潦部屮央標準一：τα工消"合作社印奴
RCO Q ANF & mm1 DOC-A Δ mm cm) NEP IC 50, nM AC NT 42 ( 10g服） 27 ( 1 口服） Λ: ^co2h Η 22 10 ( 10 口服） 0.5 ，co2ch3 Ac 24 NS ( 1(X 30- 本紙張尺度逍用中05 «家榣準（CNS) ΤΊ規tft(210x297公及）
X 9 9X 缌濟部屮央橾準：工消"合作杜印3i 五、發明説明（28) RCO Q ANF Διηπι1 DOC-A Amm (劑量） ΝΕΡ 1C 50, ηΜ 0 ^^^co2h H 19 48 ( 10 口月 g) 47( 1 口服） 17 ( 0.1 口服） 0.2 0 CO2CH3 AC NS 7 (l〇 娜） 0 co2h H NS 14 ( 10 口月艮） 75 Ac 11 24 ( 10 口月 g} 0 H NS 19 ( 10 口服) 1.5 0 2 CH 3 V NO 2 Ac 39 22 ( 10 口 服） -3 1- 本紙張尺度逍用中S Η家楳準(CNS)IM規IM210X297公放) (請先閲-背而之足意卞項^場^冰頁) x99i^^ Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（29)
經濟部屮央檁準：：工消费合作社印51 -32- 本紙张尺度边用中困Η家樣準（CNS) <P4規怙（210x297公龙)

Claims (1)

  1. 7 7 7 1 A B c 六、申請專利範a Γ 7 修 /F— n 七 - t.· *：：-· 4、 ！ · ? -‘補负: 具有下列结構式之化合物
    其中 2 R2是 取代基 尺3是 R 4為 Q是 %是 m是 及其藥 根據申 經Ca-e烷基取代之苯^ ; -笨基- (COR3)或經取代之-苯基（-CQR3)，其中該 是1-3個選自包括羧基及硝基之取代基； -OR-» ； 氮或Ci-e烧基； 氫或ReC〇-; Μ或Ci-e烧基；及 1 ； 學上可接受鹽。 謫專利範園第1項之化合物，具有下列结構
    Ό
    R1 R' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裴· .訂· •線· 經濟邡中央揉準局印裝 其中： 甲 4(210X297 公沒） X 991-· AT B7 C7 D7 六、申請專利紇® CHaCO- H H C〇zCH3 H C H H H c〇2h H C CHaCO- H C〇2CH3 H H C H H c〇2h H H C CHaCO- COzCHa H H H C H CH2H H ^ H H C CHaCO- H C〇2CH3 H H〇2 C H H C〇2H H n〇2 C CHaCO- H C〇2H COzH H C H H C〇2H c〇2h H C (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· a 4. 一種用於治療高血壓之B槩姐合物，其包括有效量之根 據申請專利範圍第1項之化合物於一種藥學上可接受載 劑中。 一種製備下式化合物之方法 I I 經濟部中央標準局印製 (CH2)» 0 QS、卜 N. \ I Η 其中1U, R2, Q及m的定義如申諝專利範_第1項，選 自下列A和B之方法： (A)使用式R2C(0)Z之化合物（其中R2的定義如申請專 利範園第1項，Z是一種酸活化基·選自氯，溴，碘， 甲4(210X297 公廣） x99i } - AT B7 C7 _D7_ 六'申請專利範a 叠氮化合物及烷氧基羰氧基）醯胺化下式之胺 i 1 (ch2) „ QS^/^ HH2 或其鹽，其中^和^的定義如申請專利範匾第1項； (B使用式R2COOH之羧酸（其中R2的定義如申請專利範 圍第1項）醯胺化下式之胺 秦 Ri · I (CH2)» qs」^nh2 或其鹽，其中Rl, Q及m的定義如申請專利範圍第1項 其中在各方法後，若需要，接著分離出較佳異構物， 且若需要，移除該保護基，以產生所需產物，及若需要 ，製備其鹽。 (請先聞讀背面之注意事項再填荈本页) .装· 經濟部中央橾準局印裝 3 甲4(210X297 公廣)
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177064A (en) * 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5462964A (en) * 1993-10-20 1995-10-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
EP3282937A4 (en) * 2015-04-14 2018-11-21 Nueon Inc. Method and apparatus for determining markers of health by analysis of blood

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256761A (en) * 1979-07-13 1981-03-17 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amides
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
CA1298307C (en) * 1984-04-02 1992-03-31 Norma G. Delaney Enkephalinase inhibitors
FR2589468B1 (fr) * 1985-07-30 1987-12-31 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 2-acylamino ethanethiol 2-substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4740499A (en) * 1986-07-28 1988-04-26 Monsanto Company Method of enhancing the bioactivity of atrial peptides

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