JP4817281B2 - パーキンソン病治療剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＴＲＨ」と略称する）またはその誘導体を含有する経口投与可能なパーキンソン病の治療または予防剤、特に、Ｌ−ＤＯＰＡとの併用により相乗効果を示すパーキンソン病の治療または予防剤に関する。
背景技術
パーキンソン病は錐体外路機能の異常を主症状とする基底核変性疾患であり、黒質−線条体ドパミン神経の変性によって基底核のドパミンが欠乏している。ドパミン補充療法が著効を奏して以来、ドパミン前駆物質としてＬ−ＤＯＰＡ（レボドパ）が使用され、その補助薬と共にドパミン作用薬が治療の主流となっている。現在パーキンソン病の治療剤として使用されているまたは開発されている薬物としては、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミンアゴニスト、ドパミン遊離促進剤（アマンタジン）、抗コリン剤、Ｌ−ＤＯＰＡ代謝阻害剤（ＭＡＯ−Ｂ，ＣＯＭＴ阻害剤）、ノルエピネフリン前駆体が挙げられる。これらは、（アマンタジン、抗コリン剤）、ドパミンアゴニスト、（Ｌ−ＤＯＰＡまたはＬ−ＤＯＰＡ＋ＭＡＯ−Ｂ，ＣＯＭＴ阻害剤）の順で使用される。Ｌ−ＤＯＰＡはｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄであるが、連用によるｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ、ｏｎ−ｏｆｆ等作用の減弱、およびジスキネジアの発現が認められることから、使用にあたっては他剤との併用によりＬ−ＤＯＰＡの使用量をできる限り少なくすることが望まれる。また、Ｌ−ＤＯＰＡは経口剤であることから、患者のＱＯＬを考えると、併用される薬剤も経口剤であることが望ましい。
ＴＲＨ（サイロトロピン放出ホルモン）として知られる、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ_２）は、視床下部から発見されたアミノ酸３個からなるホルモンである。また、その作用発現はＴＲＨ受容体を介して行われていると考えられている。ＴＲＨはＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）やプロラクチンの分泌を促進するばかりでなく、脳神経賦活作用（運動刺激作用等）、交感神経作用（血圧上昇、呼吸促進等）、脊髄作用（脊髄運動神経刺激等）、中枢神経系作用（抗うつ作用等）、あるいは末梢作用（胃酸分泌抑制やグルカゴン分泌促進作用等）を有していることが知られている。ＴＲＨは、このような様々な作用を有していることから臨床への応用が検討され、脊髄小脳変性症治療剤として運動障害改善や脳機能障害に伴う意識障害改善の目的で、静注剤として使用されている（祖父江、金澤、小川編、神経ペプチド’９１、メディカルレビュー社）。
中枢神経系への作用を増強したＴＲＨ誘導体も、その構造は一般にＴＲＨ同様、３つのアミノ酸又はその誘導体から構成されており、その多くは分子量が約３７０〜４３０程度のものであり、例えば以下の文献に記載されている：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３３，２１３０−２１３７（１９９０）および特開昭６１−３３１９７号（例：タルチレリン；ＴＡ−０９１０）；Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４（５）３１７−３２８（１９９３）およびＺＡ７５０５９５６（モンチレリン；ＣＧ３７０３）；Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，３９，２９７−３０３（１９８９）および特開昭５６−８３５４号（ポサチレリン；ＲＧＨ２２０２）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７６，１７７−１８２（１９９５）および特開平３−２３６３９７号（例：ＪＴＰ−２９４２）；特公平２−３６５７４号（例：１−メチル−Ｌ−４，５−ジヒドロオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特開昭５２−１１６４６５（例：２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−Ｌ−５−フランカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特公平３−２３６３９７（例：（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソシクロペンチルカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特公昭５９−３６６１２（例：オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７１，３５７（１９９４）（例：ＴＲＨ−ＳＲ）；特開昭５２−３０８０；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７７，６３−６９（１９９５）および特開昭６０−２７９８２（例：アゼチレリン；ＹＭ１４６７３）；特開昭６０−２３３２６（例：ＤＮ１４１７）；特開昭６２−２３４０２９；特開昭５６−８３５４；ＷＯ９６／１１２０９号；ＷＯ９８／０８８６７等。本発明の実施例として用いられている化合物は、ＷＯ９８／０８８６７に記載されている。
日本脳炎ウイルスで惹起したパーキンソン病モデルマウスに対し、ＴＲＨ−ＳＲ（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｏｆ ＴＲＨ，武田薬品工業）を腹部皮下注射で投与することにより、線条体におけるドーパミンレベルが無処置群と比較して増大したことが、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １５９（１９９８）１３５−１３９に記載されている。しかしながら、該文献において「脳炎後のパーキンソン症候群のメカニズムはパーキンソン病のメカニズムとは異なっている」の記載がある。また、「ＴＲＨ−ＳＲがＬ−ＤＯＰＡ補助剤としての可能性がある」との記載はあるが、「併用によるＬ−ＤＯＰＡの作用の増大や相乗的な作用の増大」についての記載は全くない。さらにＴＲＨ−ＳＲは基本的には注射剤であり、「経口投与の可能性」についての記載もない。
発明の開示
経口投与可能なパーキンソン病の治療または予防剤を提供する。
本発明者らは、モノアミン神経を破壊する６−ＯＨＤＡの脳室内投与またはＭＰＴＰを投与したマウスを用いて自発運動量を測定する試験およびモノアミン系を枯渇させるレセルピンを処置したマウスでのカタレプシーに対する効果を検討する試験等を行うことで、ＴＲＨおよびＴＲＨ誘導体が経口投与可能なパーキンソン病の治療または予防剤となりうること、特に、Ｌ−ＤＯＰＡとの併用で著効を示すことを見出した。
本発明者らは、以下の本発明を完成した。
本発明は、Ｉ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体を有効成分として含有するパーキンソン病の予防または治療用の医薬組成物、に関する。
さらに詳しくは、以下ＩＩ）〜ＸＸＶＩＩＩ）に関する。
ＩＩ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体を有効成分として含有するＬ−ＤＯＰＡ作用増強作用を有する医薬組成物。
ＩＩＩ）パーキンソン病の予防または治療用であるＩＩ）に記載のＬ−ＤＯＰＡ作用増強作用を有する医薬組成物。
ＩＶ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（Ｉ）：

（式中、Ａ^０はチアゾリル、イミダゾリル、またはアルキルを示し、Ｘは単結合、酸素原子、または硫黄原子を示し、ｍは０から４の整数を示し、Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、シアノまたは式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキルを示すか、またはＲ^１とＲ^２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含んでいてもよく置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す）で表される基を示し、Ｚ^０は式：

（式中、Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、または置換されていてもよいアシルを示し、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｗは−（ＣＨ_２）_ｎ−基（ｎは０，１，２または３）、酸素原子、硫黄原子、または置換されていてもよいイミノを示す）で表される基または式：

（式中、Ｒ^６は水素原子または低級アルキル、破線（．．．）は結合の存在または不存在を表わす）で表わされる基または式：

（式中、Ｒ^７は水素原子または低級アルキル）で表わされる基または式：

で表わされる基または式：

（式中、Ｒ^８は水素原子または低級アルキル）で表わされる基を示す。ただし、チアゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい）で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｖ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（ＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ^０、ｍは前記と同意義、Ａは４−チアゾリル、または５−チアゾリルを示す。ただし、チアゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい）で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＶＩ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍは前記と同意義、Ｚは式：

（式中、Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、または置換されていてもよいアシルを示し、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｗは−（ＣＨ_２）_ｎ−基（ｎは０，１，２または３）、酸素原子、硫黄原子、または置換されていてもよいイミノを示す）で表される基または式：

で表される基を示す。ただし、チアゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい）
で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＶＩＩ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍは前記と同意義。ただし、チアゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい）
で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＶＩＩＩ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（Ｖ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍは前記と同意義。ただし、チアゾリル環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい）
で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＩＸ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（ＶＩ）：

（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は前記と同意義）
で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｘ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（ＶＩＩ）：

（式中Ｙは前記と同意義）
で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＸＩ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（ＶＩＩＩ）：

（式中Ｙは前記と同意義）
で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＸＩＩ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体が、式（ＩＸ）：

で表わされる化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物であるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＸＩＩＩ）ｍが１または２である化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するＩＶ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の医薬組成物。ただし、ｍが１の時、Ｘは単結合ではない。
ＸＩＶ）Ｘが硫黄原子、ｍが１、Ｙが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、または置換されていてもよいカルバモイルである化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するＩＶ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＸＶ）Ｘが単結合、ｍが２または３、Ｙが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、または置換されていてもよいカルバモイルである化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するＩＶ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＸＶＩ）経口投与剤である、Ｉ）〜ＸＶ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＸＶＩＩ）Ｌ−ＤＯＰＡとの併用により相乗効果を示すＩ）〜ＸＶＩ）のいずれかに記載の医薬組成物。
ＸＶＩＩＩ）非有効量のＬ−ＤＯＰＡと併用することにより、相乗効果を示すＸＶＩＩ）記載の医薬組成物。
ＸＩＸ）Ｉ）〜ＸＶ）のいずれかに記載のＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体の治療上効果を示す量を人を含む哺乳類に投与することからなる、パーキンソン病の治療方法。
ＸＸ）Ｉ）〜ＸＶ）のいずれかに記載のＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体の治療上効果を示す量を人を含む哺乳類に投与することからなる、Ｌ−ＤＯＰＡ作用の増強方法。
ＸＸＩ）パーキンソン病を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＶ）のいずれかに記載のＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体の使用。
ＸＸＩＩ）Ｌ−ＤＯＰＡ作用を増強するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＶ）のいずれかに記載のＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体の使用。
ＸＸＩＩＩ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体を有効成分として含有する自発的運動量増加作用を有する医薬組成物。
ＸＸＩＶ）ＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体を有効成分として含有する運動障害改善作用を有する医薬組成物。
ＸＸＶ）Ｉ）〜ＸＶ）のいずれかに記載のＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体の治療上効果を示す量を人を含む哺乳類に投与することからなる、自発的運動量の増加方法。
ＸＸＶＩ）Ｉ）〜ＸＶ）のいずれかに記載のＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体の治療上効果を示す量を人を含む哺乳類に投与することからなる、運動障害の改善方法。
ＸＸＶＩＩ）自発的運動量を増加するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＶ）のいずれかに記載のＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体の使用。
ＸＸＶＩＩＩ）運動障害を改善するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＶ）のいずれかに記載のＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体の使用。
本明細書中、「ＴＲＨ」とは、サイロトロピン放出ホルモンとして知られる、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ_２）を意味する。
本明細書中、「ＴＲＨ誘導体」とは、ＴＲＨと同様に３つのアミノ酸又はその誘導体から構成されており、分子量が約３７０〜約４３０のＴＲＨホルモン作用を有する化合物を包含する。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３３，２１３０−２１３７（１９９０）および特開昭６１−３３１９７号（例：タルチレリン；ＴＡ−０９１０）；Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４（５）３１７−３２８（１９９３）およびＺＡ７５０５９５６（モンチレリン；ＣＧ３７０３）；Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，３９，２９７−３０３（１９８９）および特開昭５６−８３５４号（ポサチレリン；ＲＧＨ２２０２）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７６，１７７−１８２（１９９５）および特開平３−２３６３９７号（例：ＪＴＰ−２９４２）；特公平２−３６５７４号（例：１−メチル−Ｌ−４，５−ジヒドロオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特開昭５２−１１６４６５（例：２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−Ｌ−５−フランカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特公平３−２３６３９７（例：（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソシクロペンチルカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特公昭５９−３６６１２（例：オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７１，３５７（１９９４）（例：ＴＲＨ−ＳＲ）；特開昭５２−３０８０；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７７，６３−６９（１９９５）および特開昭６０−２７９８２（例：アゼチレリン；ＹＭ１４６７３）；特開昭６０−２３３２６（例：ＤＮ１４１７）；特開昭６２−２３４０２９；特開昭５６−８３５４；ＷＯ９６／１１２０９号；ＷＯ９８／０８８６７に記載されている化合物が挙げられる。具体的には、以下に示す化合物が例示される。

本明細書中、「Ｌ−ＤＯＰＡ作用増強剤」とは、Ｌ−ＤＯＰＡを単独投与した際の治療効果を、併用することで増強させることができる薬剤を包含する。特に、Ｌ−ＤＯＰＡの単独投与時と比較して相乗作用を与えることのできる薬剤が好ましい。さらに好ましくは、Ｌ−ＤＯＰＡ単独投与では治療効果を示さない投与量と併用することにより治療効果を示す薬剤が挙げられる。例えばＬ−ＤＯＰＡを使用している疾患の治療剤として有用である。即ち、Ｌ−ＤＯＰＡを投与している疾患または投与を予定している疾患に対し、併用することによりＬ−ＤＯＰＡの作用を増強させるような薬剤を意味する。そのような疾患としてパーキンソン病やパーキンソン症候群があげられる。特に、パーキンソン病が好ましい。
本明細書中、「自発的運動量増加作用剤」とは、自発的運動量を増加させることができる薬剤を包含する。
本明細書中、「運動障害改善作用剤」とは、神経毒、ウイルス、脳血管障害など何らかの原因により低下した運動機能を改善できる薬剤を包含する。
以下に各用語の意味を定義する。各用語は本明細書において単独でまたは他の用語と一緒になって統一した意味で使用する。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本明細書中、「アルキル」とは、直鎖状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または環状のＣ_３〜Ｃ_６アルキルを包含する。好ましくは、直鎖状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、直鎖状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_３アルキルが挙げられる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、特に、「低級アルキル」と限定する場合は、直鎖状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_３アルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
本明細書中、「アルケニル」とは、直鎖状または分枝状のＣ_２〜Ｃ_８アルケニルを包含する。好ましくは、直鎖状または分枝状のＣ_３〜Ｃ_６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、直鎖状のＣ_２〜Ｃ_５アルケニルが挙げられる。例えば、ｎ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。好ましくは、単環状芳香族炭化水素が挙げられる。例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これらは炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよく、結合可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル）、インドリル（例えば、２−インドリル）、カルバゾリル（例えば、３−カルバゾリル）、イミダゾリル（例えば、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、インドリジニル（例えば、６−インドリジニル）、ピリジル（例えば、４−ピリジル）、キノリル（例えば、５−キノリル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、アクリジル（例えば、１−アクリジル）、フェナンスリジニル（例えば、２−フェナンスリジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、４−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、フタラジニル（例えば、２−フタラジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、２−ベンゾイソチアゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、フリル（例えば、３−フリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、テトラゾリル等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環を包含し、これらは結合可能な全ての位置で置換しうる。例えば、モルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−ピロリン−３−イル等が挙げられる。
本明細書中、「アシル」とはアルキル部分が前記「アルキル」であるアルカノイル、およびアリール部分が前記「アリール」であるアロイルを包含する。例えば、アセチル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」とはアルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルオキシを包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
本明細書中、Ｒ^１およびＲ^２における「置換されていてもよいアルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、テトラデカニルオキシカルボニル、ペンタデカニルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、ＳＯ_ｐＲ^Ａ（ｐは１〜３の整数、Ｒ^Ａは水素またはアルキル）、アルキルで置換されていてもよいＰＯ（ＯＨ）_２もしくはＰ（Ｏ）ＯＨ、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ）、置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリル）、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、非芳香族複素環により置換されたカルボニル、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノ、ホルミル等を有していてもよい前記「アルキル」を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、イソプロピルオキシカルボニルメチル、テトラデカニルオキシカルボニルメチル、ペンタデカニルオキシカルボニルメチル等が挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキルオキシカルボニル、フェニルが挙げられる。
本明細書中、Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５における「置換されていてもよいアルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、ＳＯ_ｐＲ^Ａ（ｐは１〜３の整数、Ｒ^Ａは水素またはアルキル）、アルキルで置換されていてもよいＰＯ（ＯＨ）_２もしくはＰ（Ｏ）ＯＨ、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ）、置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリル）、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、非芳香族複素環により置換されたカルボニル、複素環状イミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノ、ホルミル等を有していてもよい前記「アルキル」を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、ヒドロキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルメチル、エチルカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、アセチルオキシメチル等が挙げられる。好ましい置換基としては、フェニル、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−アルキル置換ピペラジニル、アルキルカルボニル、モルホリノカルボニル、アシルオキシが挙げられる。
本明細書中、チアゾリル環上の窒素原子における「置換されていてもよいアルキル」とは、ハロゲンまたはアルキルで置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３直鎖状または分枝状のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−メチルベンジルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」とは、置換可能な任意の位置に置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジリデンアミノ）、グアニジノ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、アルキニル（例えば、エチニル、フェニルエチニル）、アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル）、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）、アシルアミノ、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、フェニル、ベンジル、アゾ基（例えば、フェニルアゾ）、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、３−ピリジル）、置換されていてもよいウレイド（例えば、ウレイド、フェニルウレイド）等を１またはそれ以上有していてもよい、前記「アリール」、「ヘテロアリール」、および「非芳香族複素環基」を包含する。
本明細書中、Ｙにおける「置換されていてもよいカルボキシ」の置換基としては、直鎖状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、環状のＣ_３〜Ｃ_８アルキル、またはアリールが挙げられる。これらのアルキルおよびアリールは、それぞれ前記「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアリール」で挙げた置換基の１以上によってさらに置換されていてもよい。「置換されていてもよいカルボキシ」の例としては、カルボキシ、メトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、フェニルオキシメチルカルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、イコサニルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリルオキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルが挙げられる。好ましい置換基としては、直鎖状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_２０アルキルまたはベンジルが挙げられる。
本明細書中、Ｙにおける「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、直鎖状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）が挙げられる。このアルキルは、前記「置換されていてもよいアルキル」で挙げた置換基の１以上によってさらに置換されていてもよい。「置換されていてもよいカルバモイル」の例としては、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、イソプロピルオキシカルボニルメチルカルバモイル、テトラデカニルオキシカルボニルメチルカルバモイル、ベンジルオキシカルボニルメチルカルバモイル、アセチルオキシメチルカルバモイル、アセチルカルバモイル等が挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキルオキシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキルが挙げられる。
本明細書中、Ｒ^３における「置換されていてもよいカルボキシ」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアリール」が挙げられる。「置換されていてもよいカルボキシ」の例としては、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシメチルカルボニル、トリルオキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアシル」とはアルキル部分が「置換されていてもよいアルキル」であるアルカノイル、アリール部分が「置換されていてもよいアリール」であるアロイルを包含する。例えば、トルオイル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいイミノ」とは前記「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいアリール」、アルキルオキシカルボニル等によって置換されていてもよいイミノを包含する。
発明を実施するための最良の形態
パーキンソン病の治療または予防剤として有用なＴＲＨまたはＴＲＨ誘導体はＷＯ９８／０８８６７等に記載の公知の方法で合成することができる。
パーキンソン病の治療剤としての効果は、モノアミン神経を破壊する６−ＯＨＤＡの脳室内投与またはＭＰＴＰを投与したマウスを用いて自発運動量を測定する試験およびモノアミン系を枯渇させるレセルピンを処置したマウスでのカタレプシーに対する効果を検討する試験等を行うことで確認することができる（Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．７３３ ｐ１０１−１０４，Ｓｈｉｏｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４７ ｐ９０−９５参照）。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ_１５Ｈ_３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＯＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３等が挙げられる。
また、本発明化合物は特に断りのない限り、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたパーキンソン病の治療効果を有する。特に、Ｌ−ＤＯＰＡとの併用で著しい効果を有する。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。患者のＱＯＬを考えると、経口投与が好ましい。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジミド
ｐ．ｏ．：経口投与
ｉ．ｐ．：腹腔内投与
６−ＯＨＤＡ：６−ヒドロキシドパミン
ＭＰＴＰ：１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンＤＡ：ドパミン
実施例
実施例１ 式（ＩＸ）で表わされる化合物の調製

（第１工程）
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，３５０７（１９９０））で合成したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン（１，２１．７９ｇ，８０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を加え氷冷下２時間半撹拌した。ついで反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸水和物（１５．２２ｇ，８０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に水およびメタノールを加えて減圧下濃縮乾固することにより過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。得られた残渣にエーテルを加え析出した結晶を濾取して化合物（２）２９．８ｇ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８ ａｎｄ ７．６Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
（第２工程）
化合物（２）３８．８５ｇ（１１２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）−ＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液に、室温で攪拌しながらジフェニルジアゾメタン（３９ｇ，２０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、さらにジフェニルジアゾメタン（１０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．１ｍｌ）を加えて過剰の試薬を分解した後、減圧下濃縮乾固して溶媒を留去した。得られた残渣（９２ｇ）にエーテル（１Ｌ）を加えて結晶化させ、化合物（３）４９．０５ｇ（９６．１％）を得た。
ｍｐ：１３９−１４０℃
［α］_Ｄ＝−３４．７°（ｃ＝１．００６，ＣＨＣｌ_３，２３℃）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７５３，１６０２，１５１２，１４９６，１２６０，１２２４，１１７１，１１２４，１０３６，１０１２．
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
元素分析（Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_２）
計算値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，５．１３；Ｎ，５．４９；Ｓ，１２．５６．
実測値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，５．３２；Ｎ，５．４１；Ｓ，１２．４６．
（第３工程）
シス−Ｌ−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−４−カルボン酸１３．９５ｇ（９６．１４ｍｍｏｌ）、化合物（３）４９．０９ｇ（９６．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．６ｇ（１９．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１４．１ｍｌ（１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に氷冷下、ＤＣＣ（２０．８３ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１０分間撹拌した後冷却浴を除き、室温でさらに２０時間攪拌した。析出した沈殿物を除去した後、濾液を減圧下濃縮乾固して油状残渣（８２．７ｇ）を得た。残渣を酢酸エチル（７００ｍｌ）に加温溶解し不溶物を濾去した。濾液を炭酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機層にメタノール（２０ｍｌ）を加えた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に少量まで濃縮した。析出した結晶を濾取し酢酸エチル−エーテル（２：３）混液で洗浄して化合物（４）３５．６９ｇ（７９．８％）を得た。さらに母液を減圧下濃縮乾固した後、酢酸エチル−エーテル混液から結晶化させ化合物（４）２．６２ｇ（５．９％）を得た。
ｍｐ：１７６−１７７℃
［α］_Ｄ＝−３９．２°（ｃ＝１．００７，ＣＨＣｌ_３，２４℃）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７３９，１６８１，１５０８，１４５３，１３８６，１２３７，１１９３，１０８９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７ ａｎｄ １５Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ １５Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）
計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．０３；Ｓ，６．８９．
実測値：Ｃ，６１．９５；Ｈ，５．０１；Ｎ，８．９４；Ｓ，６．６２．
（第４工程）
化合物（４）４１．２４ｇ（８８．５９ｍｍｏｌ）に氷冷下、アニソール（２４０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２０ｍｌ）を加え１５分間攪拌した。冷却浴を除いた後さらに室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固して得た油状残渣にエーテル（５００ｍｌ）を加えて粉末化し濾取した。得られた粉末を水（５０ｍｌ）−メタノール（３００ｍｌ）混液に加温溶解し不溶物を濾去した。濾液を減圧下に少量まで濃縮し、種晶およびメタノールを加え室温に３日間放置した。析出した結晶を濾取し化合物（５）１４．８９ｇ（５６．１％）を得た。母液を減圧下濃縮乾固し、再びメタノール−エーテル混液から結晶化してさらに化合物（５）１０．３ｇ（３８％）を得た。
ｍｐ：２１４−２１５℃
［α］_Ｄ＝−４．２°（ｃ＝０．５，Ｈ_２Ｏ，２２℃）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７５３，１７０７，１６５５，１５４８，１５２９，１４０９，１３４３，１２６４，１２３６，１１０２，１０９２．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．６ ａｎｄ ８．７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１ ａｎｄ １５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ ａｎｄ １５Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）
計算値：Ｃ，４４．１４；Ｈ，４．３８；Ｎ，１４．０４；Ｓ，１０．７１．
実測値：Ｃ，４３．９４；Ｈ，４．４７８；Ｎ，１４．０９；Ｓ，１０．５８．（第５工程）
化合物（５）１２．１ｇ，（４０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４．６６ｇ，４０．４８ｍＭ）のＴＨＦ（２４２ｍｌ）懸濁液に氷冷下、ＤＣＣ（８．３５ｇ，４０．４８ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。冷却浴を除き、さらに室温で２時間撹拌した。得られた化合物（５）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，２５９９（１９７１））で合成した（Ｒ）−（＋）−２−メチルピロリジン塩酸塩（５．４２ｇ）およびトリエチルアミン（８．４６ｍｌ，６０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２１ｍｌ）懸濁液に室温で加えた。反応混合物をさらに１５時間撹拌した。析出した不溶物を除去した後濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣（２４．６ｇ）を水（１５０ｍｌ）に溶解し不溶物を濾去した。濾液をゲル濾過カラムクロマトグラフィー（ＭＣＩ Ｇｅｌ ＣＨＰ−２０Ｐ，６００ｍｌ）で精製した。４０％含水メタノール溶液で溶出される分画を集め粗製の化合物（ＩＸ）８．８７ｇを得た。ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール混液）で精製した後、凍結乾燥して化合物（ＩＸ）５．３７ｇ（３５．７％）を得た。
ｍｐ：１９２−１９４℃
［α］_Ｄ＝−１．９°（ｃ＝１．００５，Ｈ_２Ｏ，２５℃）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７５５，１６７５，１６２５，１５４１，１５１６，１４４８，１２３２，１０９７．
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．１９ ａｎｄ ５．０４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．６ ａｎｄ ８．７Ｈｚ），４．３６ ａｎｄ ４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０７ ａｎｄ ３．９２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），１．２８ ａｎｄ １．２２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１ ａｎｄ １．０２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ Ｈ_２Ｏ）
計算値：Ｃ，４９．９９；Ｈ，６．２９；Ｎ，１４．５７；Ｓ，８．３４．
実測値：Ｃ，４９．９９；Ｈ，６．２９；Ｎ，１４．７９；Ｓ，８．３６．
試験例
試験例１
正常動物での化合物（ＩＸ）の自発運動量増加作用を測定した。
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（オス）に化合物（ＩＸ）を経口投与し、自発運動測定装置（スキャネット、東洋産業）を用い自発運動量の測定を行った。予め装置のケージに入れ６０分以上馴化させた動物に対し、化合物（ＩＸ）（１，３，１０ｍｇ／ｋｇ）あるいはビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ、注射用水、大塚製薬）を経口投与し、ケージに戻した後５時間の自発運動量を計測した。結果を表１および図１に示した。
表１および図１から、化合物（ＩＸ）は３ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）以上で有意な自発運動量増大作用を有することがわかる。

試験例２
パーキンソン病モデル動物として、モノアミン神経を破壊する６−ＯＨＤＡを脳室内投与したマウスを用い、６−ＯＨＤＡによる自発運動量低下に対する化合物（ＩＸ）単独投与およびＬ−ＤＯＰＡとの併用による効果を検討した。
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（オス）にデシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ（２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．），０．５％ 乳酸）を投与し、３０分後に６−ＯＨＤＡ（４０μｇ／μｌ／ｍｏｕｓｅ，０．２％ アスコルビン酸）を脳室内投与した。１日後、マウスを自発運動測定装置に入れ、９０分後に化合物（ＩＸ）（０．３，１ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）を単独およびＬ−ＤＯＰＡ（１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．，０．１Ｎ ＨＣｌに溶解し注射用水（大塚製薬）で希釈）と共に投与し、５時間自発運動量を測定した。Ｌ−ＤＯＰＡを投与する場合は３０分前にカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ（２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．），０．５％ 乳酸）を投与した。結果を表２および図２に示した。
表２および図２から、６−ＯＨＤＡ脳室内投与により自発運動量は無処置動物の１／６程度に低下することがわかった。化合物（ＩＸ）の１ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）単独投与では有意な自発運動量の増大は認められなかったが、単独で自発運動量増大作用を示さない用量のＬ−ＤＯＰＡ（１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）と化合物（ＩＸ）（１ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）を併用することにより、有意かつ顕著な自発運動量の増大作用（相乗効果）が認められた。

試験例３
モノアミン系を枯渇させるレセルピンを処置したマウスでのカタレプシーに対する化合物（ＩＸ）単独投与およびＬ−ＤＯＰＡとの併用による効果を検討した。
実験方法：
ｄｄｙマウス（オス）にレセルピン（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．，アポプロン注（第一製薬）を使用）を投与し、１日後、化合物（ＩＸ）（０．３，１，３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）およびＬ−ＤＯＰＡ（２５，１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．，０．１Ｎ ＨＣｌに溶解し注射用水（大塚製薬）で希釈）等を投与し、１時間後にカタレプシーテストを行った。Ｌ−ＤＯＰＡを投与する場合は３０分前にカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ（２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．），０．５％ 乳酸）を投与した。
高さ４．５ｃｍのバーに前肢あるいは後肢をのせ、両足が床につくまでの時間を測定し（Ｃｕｔ ｏｆｆ ｔｉｍｅ ３０秒）、スコア化した（５秒未満：０ポイント、５秒以上１０秒未満：１ポイント、１０秒以上１５秒未満：２ポイント、１５秒以上２０秒未満：３ポイント、２０秒以上２５秒未満：４ポイント、２５秒以上３０秒未満：５ポイント、３０秒以上：６ポイント）。
前肢は３回測定してポイントを合計し、後肢は５回測定して上下を除き３回のポイントを合計した。前肢、後肢の合計ポイントをカタレプシースコアとした。結果を表３および図３に示した。
表３および図３から、レセルピン処置によって惹起されたカタレプシーに対し、Ｌ−ＤＯＰＡ（１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）と化合物（ＩＸ）（１，３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）の併用により有意な抑制作用を示すことがわかった。

試験例４
パーキンソン病モデル動物としてＤＡ神経毒であるＭＰＴＰを投与したマウスを用いＭＰＴＰによる自発運動量低下に対する化合物（ＩＸ）単独投与による効果を検討した。
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（オス）にＭＰＴＰ（４０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．，生理食塩水）を２４時間間隔で２回投与し、最終投与１日後マウスを自発運動測定装置に入れ、３０分後に化合物（ＩＸ）（０．３，１．３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）を単独で投与した。
表４および図４からＭＰＴＰ処置により自発運動量の低下したマウスに対し、化合物（ＩＸ）（３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）は単独で有意な自発運動量増大作用を示すことがわかった。

以上の結果から、経口投与された化合物（ＩＸ）は、単独もしくはＬ−ＤＯＰＡとの併用で運動機能障害改善作用を示すことが明らかとなり、抗パーキンソン病薬としての有用性が示された。
製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径 ０．５〜１ｍｍ）、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得ることができる。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得ることができる。
製剤例５
以下の成分を含有する放出制御錠を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロースを６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にラブリーＷＡＸ−１２０Ｈ（フロイント産業社製）を加温溶融させて顆粒に成形する。得られた顆粒に、６０メッシュのふるいに通したステアリン酸マグネシウムを加え、打錠して放出制御錠を得ることができる。
製剤例６
以下の成分を含有する持続放出二層錠を製造する。

速放部：式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロースを６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にメチルセルロース溶液を加えて練合、造粒、乾燥工程を経て顆粒を得ることができる。
持続性部：式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロースを６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸を加えて加温溶融させ、練合、造粒、乾燥工程を経て顆粒を得ることができる。
二層打錠：速放部顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて打錠する。次に持続性部にステアリン酸マグネシウムを加え、速放錠に重ねて打錠し、持続放出二層錠を得ることができる。
製剤例７
以下の成分を含有する腸溶性顆粒を製造する。

活性成分、微結晶セルロース、コーンスターチ、ＣＭＣ−Ｎａを２０メッシュのふるいに通し、完全に混合する。得られた混合末にＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）もしくはＭＣ（メチルセルロース）の溶液を加え、練合物を１６メッシュのふるいに通す。生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥する。乾燥顆粒にＨＰ−５５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、信越化学社製）のグリセリン脂肪酸エステル、エタノール、ジクロルメタン、タルク溶液をスプレーコーティングすることにより腸溶性顆粒を得ることができる。
製剤例８
以下の成分を含有する腸溶性顆粒を製造する。

製剤例７と同様に生成した顆粒をオイドラギットＬ３０Ｄ−５５（レームファーマ社製）のポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタン モノオレート、花王社製）、ＰＥＧ６０００（ポリエチレングリコール、マクロゴール６０００、ライオン社製）、タルク、精製水よりなるコーティング液でスプレーコーティングを行う。得られた顆粒を乾燥後、１６メッシュのふるいを通し、腸溶性顆粒を得ることができる。
製剤例９
以下の成分を含有する舌下錠を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、コーンスターチを８０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末をメチルセルロース溶液で練合し、造粒、乾燥を経た顆粒を整粒する。得られた顆粒に、６０メッシュのふるいに通したタルク、ステアリン酸マグネシウムを混合して製錠し、舌下錠を得ることができる。
製剤例１０
以下の成分を含有する注射剤を製造する。

上記成分をアンプルに充填する。
製剤例１１
以下の成分を含有する注射用凍結乾燥製剤を製造する。

上記成分を凍結乾燥用バイアルに充填し、凍結乾燥することにより注射用凍結乾燥製剤を得ることができる。
製剤例１２
以下の成分を含有する坐剤を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物を６０メッシュのふるいに通す。５０〜６０℃で溶融させたウィテップゾール（高級脂肪酸トリグリセリド、ミツバ貿易社製）液中に化合物を分散させる。この溶液を攪拌しながら３８〜４０℃付近まで冷却し、薬液を得る。薬液をアルミ箔のコンテナーに充填し、シール後、冷却して坐剤を得ることができる。
製剤例１３
以下の成分を含有する経鼻剤を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物をカルボキシビニールポリマーに溶融後、Ｌ−アルギニン、塩化ナトリウムを添加する。ｐＨ調製を行い、さらに精製水を添加することにより粘度調整して、薬液を得ることができる。
製剤例１４
以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物をミリスチン酸イソプロピルに分散後、アクリル系粘着剤（例えばニカゾール）に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製剤を得ることができる。
製剤例１５
以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。

式（Ｉ）で表わされる化合物と流動パラフィンを分散させ、白色ワセリンと練合し軟膏剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
ＴＲＨ誘導体が経口投与可能なパーキンソン病の治療または予防剤、特に、Ｌ−ＤＯＰＡとの併用により相乗効果を示すパーキンソン病の治療または予防剤として利用できることを見出した。
【図面の簡単な説明】
図１は、正常マウスでの化合物（ＩＸ）経口投与による自発運動量増大作用を示したグラフである。
図２は、６−ＯＨＤＡ脳室内投与マウスでの化合物（ＩＸ）およびＬ−ＤＯＰＡ併用による自発運動量増大作用を示したグラフである。
図３は、化合物（ＩＸ）およびＬ−ＤＯＰＡ併用によるレセルピン惹起カタレプシー抑制効果を示したグラフである。
図４は、ＭＰＴＰ処置マウスでの化合物（ＩＸ）経口投与による自発運動量増大作用を示したグラフである。

Claims (9)

1. 式（ＩＸ）：
   

   

   で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するパーキンソン病の予防または治療用の医薬組成物。
2. 式（ＩＸ）：
   

   

   で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するＬ−ＤＯＰＡ作用増強作用を有する医薬組成物。
3. パーキンソン病の予防または治療用である請求の範囲第２項記載のＬ−ＤＯＰＡ作用増強作用を有する医薬組成物。
4. 経口投与剤である、請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
5. 経口投与剤である、請求の範囲第２項または第３項記載の医薬組成物。
6. Ｌ−ＤＯＰＡとの併用により相乗効果を示す請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
7. 非有効量のＬ−ＤＯＰＡと併用することにより、相乗効果を示す請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
8. Ｌ−ＤＯＰＡとの併用により相乗効果を示す請求の範囲第２項または第３項記載の医薬組成物。
9. 非有効量のＬ−ＤＯＰＡと併用することにより、相乗効果を示す請求の範囲第８項記載の医薬組成物。

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