CN1283314C - 抗帕金森氏病药 - Google Patents

抗帕金森氏病药 Download PDF

Info

Publication number
CN1283314C
CN1283314C CNB018177824A CN01817782A CN1283314C CN 1283314 C CN1283314 C CN 1283314C CN B018177824 A CNB018177824 A CN B018177824A CN 01817782 A CN01817782 A CN 01817782A CN 1283314 C CN1283314 C CN 1283314C
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
group
trh
optional
representative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018177824A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1471404A (zh
Inventor
筱原俊次
小池胜己
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of CN1471404A publication Critical patent/CN1471404A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1283314C publication Critical patent/CN1283314C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

发现通式(1)化合物，或这些混合物的药物前体，药学上可接受的盐，或这些化合物的溶剂合物作为帕金森氏病的治疗或预防药物是有用的，其中，A是噻唑基等；X是单键等；m是0至4的整数；Y是任选取代的烷基等；且Z是通式(2)的基团其中R3是氢等；R4和R5分别独立是氢等；且W是-(CH2)n-(其中n是0、1、2或3)等。

Description

抗帕金森氏病药
技术领域
本发明涉及含有促甲状腺激素释放激素(促甲状腺激素释放激素，后文中将其简称为“TRH”)或其衍生物的治疗或预防帕金森氏病的可口服给药的组合物，特别是与L-DOPA联用显示协同作用的治疗或预防帕金森氏病的组合物。
技术背景
帕金森氏病为一种神经变性性疾病，其主要症状是基底神经节多巴胺耗竭继而黑质纹状体投射衰退所致的锥体外系功能障碍。由于多巴胺替代明显具有潜在治疗价值，联合应用L-DOPA(左旋多巴，一种多巴胺前体)和多巴胺能药物是治疗帕金森氏病的主要策略。投放市场或开发中的帕金森氏病治疗药包括L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺释放促进剂(金刚烷胺)、抗胆碱能药物、L-DOPA代谢抑制剂(MAO-B，COMT抑制剂)和去甲肾上腺素前体。使用这些药物的优先次序是：(金刚烷胺和抗胆碱能药物)，多巴胺激动剂和(L-DOPA，或L-DOPA+MAO-B、COMT抑制剂)。L-DOPA是最常用的药物，但是其长期应用导致药效减低如“减弱(wearing-off)”和“开-关(on-off)”以及引发运动障碍。因此，L-DOPA的剂量应当通过联合应用其它药物而尽可能降低。此外，由于L-DOPA为口服药物，考虑到患者的“QOL(生活质量)”，联合服用的药物最好属于相同类型。
被称为TRH(促甲状腺素释放激素)的L-焦谷氨酰(pyroglutamyl)-L-组氨酰(histidyl)-L-脯氨酰胺(prolinamide)(p-Glu-His-Pro-NH2)是发现于下丘脑的激素并由3个氨基酸残基组成。此激素被认为通过TRH受体起作用。已知TRH不仅促进TSH(甲状腺刺激激素)和催乳素分泌，还具有对大脑神经的激活作用(刺激运动功能等)、对交感神经系统的作用(升高血压、刺激呼吸等)、对脊髓功能的影响(刺激脊髓运动神经元等)、对中枢神经系统的作用(抗抑郁活性等)以及外周性作用(抑制胃酸分泌、刺激胰高血糖素分泌等)。由于具有如此多样的活性，TRH的临床应用已被研究，并且作为静脉注射剂用于治疗脊髓小脑变性以达到改善运动障碍和并发脑功能紊乱的认知障碍(Sofue，kanazawa，Ogawa，“Neuropeptide”91，Medical-review)。
对中枢神经系统具有更好的促进活性的TRH衍生物的结构一般与TRH或它们的衍生物一样由3个氨基酸残基组成。这些衍生物的分子量多数约为370至430。例如，它们描述于下列文献中：J.Med.Chem，33，2130-2137(1990)及日本专利公开(Kokai)86/33197号(如：Taltirelin；AT-0910)；Biomedical Research 14(5)317-328(1993)及ZA7505956(montirelin；CG3703)；Arzneim.-Forsch/Drug Res.39，297-303(1989)及日本专利公开(Kokai)81/8354(posatirelin；RGH2202)号；Eur.J.Pharmacol.276，177-182(1995)及日本专利公开(Kokai)91/236397号(如：JTP-2942)；日本专利公开(Kokoku)90/36574号(如：1-甲基-L-4，5-二氢乳清酰(orotyl)-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)；日本专利公开(Kokai)77/116465号(如：2，3，4，5-四氢-2-氧代-L-5-呋喃羰基-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)；日本专利公开(Kokoku)91/236397号(如：(1S，2R)-2-甲基-4-氧代环戊基羰基-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)；日本专利公开(Kokoku)84/36612号(如：乳清酰-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)；Eur.J.Pharmacol.，271，357(1994)(如：TRH-SR)；日本专利公开(Kokai)77/3080号；Eur.J.Pharmacol.，277，63-69(1995)及日本专利公开(Kokai)85/27982号(如：azetirelin；YM14673)；日本专利公开(Kokai)85/23326号(如：DN1417)；日本专利公开(Kokai)87/234029号；日本专利公开(Kokai)81/8354号；WO96/11209；WO98/08867等。本发明之实施例中的示例化合物描述于WO98/08867。
“Journal of the Neurological Science(神经科学杂志)159(1998)135-139”中描述了在日本脑炎病毒(JEV)诱导的脑炎后震颤麻痹综合征小鼠中腹腔内注射TRH-SH(TRH的缓释微球，Tekeda Industries，Ltd.)与未处理组相比升高纹状体多巴胺水平。然而，该论文描述的脑炎后震颤麻痹综合征的基本机理与帕金森氏病不同。此外该文描述了TRH-SH可以用作L-DOPA的辅助药物，却没有提及升高L-DOPA活性或在联合用药中的协同作用。此外，TRH-SH基本上是一种注射用的药物而该文中没有提及口服给药的可能性。
发明公开
本发明提供可以口服给药的治疗或预防帕金森氏病的组合物。
本发明之发明人验证了脑室内注射单胺能毒素，6-OHDA或MPTP的小鼠自主运动能力，或单胺耗竭药物利血平预处理小鼠的僵直反应并且发现TRH或TRH衍生物可以作为治疗或预防帕金森氏病的可口服给药的组合物，尤其是它们在与L-DOPA联合使用时呈现出显著作用。
本发明之发明人如下实现本发明。
本发明涉及I)一种预防或治疗帕金森氏病的药用组合物，它含有TRH或TRH衍生物作为活性成分。
更详细地，本发明涉及下列II)至XXVIII)。
II)一种增强L-DOPA活性的药用组合物，它含有TRH或TRH衍生物作为活性成分。
III)如II)所述的增强L-DOPA活性的药用组合物，它用于预防或治疗帕金森氏病。
IV)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(I)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
其中A0是噻唑基、咪唑基或烷基，X是键、氧原子或硫原子，m是0至4的整数，Y是任选取代的烷基、任选取代的羧基、氰基或下式所代表的取代基：
Figure C0181778200062
其中R1和R2独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2与其相邻的氮原子一起可形成一个非芳族杂环，它可含有氧、氮或硫并且可以被取代，Z0是下式所代表的取代基：
Figure C0181778200063
其中，R3是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的羧基或任选取代的酰基，R4和R5分别独立为氢原子或任选取代的烷基，且W是-(CH2)n-其中n是0、1、2或3，氧原子，硫原子，或任选取代的亚氨基，或下式所代表的取代基：
其中R6是氢原子或低级烷基，虚线(...)代表存在或不存在的键或下式所代表的取代基：
Figure C0181778200065
其中R7是氢原子或低级烷基或下式所代表的取代基：
Figure C0181778200071
或下式所代表的取代基：
Figure C0181778200072
其中R8是氢原子或低级烷基，
条件是噻唑环中的氮原子可以是与任选取代的烷基或链烯基形成的季氮原子。
V)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(II)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure C0181778200073
其中，X、Y、Z0、m如上所定义，A是4-噻唑基或5-噻唑基，
条件是噻唑环中的氮原子可以是与任选取代的烷基或链烯基形成的季氮原子。
VI)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(III)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure C0181778200074
其中，A、X、Y、m如上所定义，Z是下式所代表的取代基：
其中R3是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的羧基或任选取代的酰基，R4和R5分别独立是氢原子或任选取代的烷基，且W是-(CH2)n-其中n是0、1、2或3、氧原子、硫原子或任选取代的亚氨基，或下式所代表的取代基：
Figure C0181778200081
条件是噻唑环中的氮原子可以是与任选取代的烷基或链烯基形成的季氮原子。
VII)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(IV)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
其中X、Y、Z、m如上所定义，
条件是噻唑环中的氮原子可以是与任选取代的烷基或链烯基形成的季氮原子。
VIII)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(V)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
其中X、Y、Z、m如上所定义，
条件是噻唑环中的氮原子可以是与任选取代的烷基或链烯基形成的季氮原子。
IX)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VI)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
其中W、X、Y、m、R3、R4、R5如上所定义，
X)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VII)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure C0181778200092
其中Y如上所定义，
XI)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(VIII)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure C0181778200093
其中Y如上所定义，
XII)如I)至III)之任何一项中所述的药用组合物，其中TRH或TRH衍生物是式(IX)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure C0181778200101
XIII)如IV)至IX)之任何一项中所述的药用组合物，它含有作为活性成分的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中m是1或2，条件是当m是1时X不是键。
XIV)如IV)至IX)之任何一项中所述的药用组合物，它含有作为活性成分的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中X是硫原子，m是1，且Y是任选取代的烷基、任选取代的羧基或任选取代的氨基甲酰基。
XV)如IV)至IX)之任何一项中所述的药用组合物，它含有作为活性成分的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中X是键，m是2或3，且Y是任选取代的烷基、任选取代的羧基或任选取代的氨基甲酰基。
XVI)如I)至XV)之任何一项中所述的药用组合物，它为口服药物。
XVII)如I)至XVI)之任何一项中所述的药用组合物，它与L-DOPA联合使用时显示出协同作用。
XVIII)如XVII)中所述的药用组合物，它与无效量的L-DOPA联合使用时显示出协同作用。
XIX)一种治疗哺乳动物，包括人，以减轻帕金森氏病之病理作用的方法，它包括将药学有效量的I)至XV)之任何一项所述的TRH或TRH衍生物给予所述哺乳动物。
XX)一种增强L-DOPA活性的方法，它包括将药学有效量的I)至XV)之任何一项所述的TRH或TRH衍生物给予哺乳动物，包括人。
XXI)I)至XV)之任何一项的TRH或TRH衍生物在制备用于治疗帕金森氏病的药用组合物中的用途。
XXII)I)至XV)之任何一项的TRH或TRH衍生物在制备增强L-DOPA活性的药用组合物中的用途。
XXIII)一种提高自主运动活力的药用组合物，它含有TRH或TRH衍生物作为活性成分。
XXIV)一种改善运动功能障碍的药用组合物，它含有TRH或TRH衍生物作为活性成分。
XXV)一种提高自主运动活力的方法，它包括将药学有效量的I)至XV)之任何一项所述的TRH或TRH衍生物给予哺乳动物，包括人。
XXVI)一种改善运动功能障碍的方法，它包括将药学有效量的I)至XV)之任何一项所述的TRH或TRH衍生物给予哺乳动物，包括人。
XXVII)I)至XV)之任何一项的TRH或TRH衍生物在制备用于提高自主运动活力的药用组合物中的用途。
XXVIII)I)至XV)之任何一项的TRH或TRH衍生物在制备用于改善运动功能障碍的药用组合物中的用途。
在本说明书中，术语“TRH”是指称作促甲状腺激素释放激素的L-焦谷氨酰-L-组氨酰-L-脯氨酰胺(p-Glu-His-Pro-NH2)。
本文所用术语“TRH衍生物”包括由3个氨基酸残基组成的具有TRH激素活性的化合物，以及TRH或其衍生物并且具有约370至430的分子量。例如，这些化合物它们描述于J.Med.Chem，33，2130-2137(1990)及日本专利公开(Kokai)86/33197号(如：Taltirelin；TA-0910)；Biomedical Research 14(5)317-328(1993)及ZA7505956(montirelin；CG3703)；Arzneim-Forsch/Drug Res.39，297-303(1989)及日本专利公开(Kokai)81/8354号(posatirelin；RGH2202)；Eur.J.Pharmacol.276，177-182(1995)及日本专利公开(Kokai)91/236397号(如：JTP-2942)；日本专利公开(Kokoku)90/36574号(如：1-甲基-L-4，5-二氢乳清酰-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)；日本专利公开(Kokai)77/116465号(如：2，3，4，5-四氢-2-氧代-L-5-呋喃羰基-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)；日本专利公开(Kokoku)91/236397号(如：(1S，2R)-2-甲基-4-氧代环戊基羰基-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)；日本专利公开(Kokoku)84/36612号(如：乳清酰-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)；Eur.J.Pharmacol.，271，357(1994)(如：TRH-SR)；日本专利公开(Kokai)77/3080号；Eur.J.Pharmacol.，277，63-69(1995)及日本专利公开(Kokai)85/27982号(如：azetirelin；YM14673)；日本专利公开(Kokai)85/23326号(如：DN1417)；日本专利公开(Kokai)87/234029号；日本专利公开(Kokai)81/8354号；WO96/11209；WO98/08867等。具体地说，下列化合物为其具体实例。
本文所用术语“增强L-DOPA活性的组合物”包括通过联合给药增强单纯给予L-DOPA的治疗作用的药物。与单纯给予L-DOPA相比在联合给药中呈现出协同作用的药物是特别优选的。更优选的是在与一定量的L-DOPA联合给药中呈现治疗作用的药物，而这种量的L-DOPA在单独给予时不能呈现治疗作用。例如，该组合物对采用L-DOPA治疗疾病是有用的。即，该组合物是指在使用L-DOPA或将使用L-DOPA治疗的疾病的联合给药中增强L-DOPA的活性的药物。这些疾病包括帕金森氏病或帕金森氏综合征。特别地，优选帕金森氏病。
本文所用术语“提高自主运动活力的组合物”包括可以提高自主运动活力的药物。
术语“改善运动功能障碍的组合物”用于本文时包括可以改善神经毒素、病毒、脑血管病或某些其他因素所致的运动功能障碍的药物。
各术语的涵义如下定义。在本说明书中，各术语以相同的涵义单独使用或其它术语联合使用。
本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“烷基”包括C1-C6直链或支链烷基和C3-C6环烷基。优选的示例为C1-C6直链或支链烷基。更加优选示例为C1-C3直链或支链烷基。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基等。
特别地，本文所用术语“低级烷基”包括C1-C3直链或支链烷基。低级烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
本文所用术语“链烯基”包括C2-C8直链或支链烯基。优选的示例为C3-C6直链或支链烯基。更加优选的实例为C2-C5直链或支链烯基。链烯基的实例有正丙烯基、正丁烯基、正己烯基等。
本文所用术语“芳基”包括单环或稠环芳烃。优选的实例为单环芳烃。芳基的实例有苯基、萘基等。
术语“杂芳基”包括5-6元芳族杂环基团，其环中含有一个或一个以上的选自氮、氧及硫原子的杂原子，可以与碳环或其它杂环稠合，并且可以在任何可能的位置上被取代。杂芳基的实例有吡咯基(如1-吡咯基)、吲哚基(如2-吲哚基)、咔唑基(如3-咔唑基)、咪唑基(如4-咪唑基)、吡唑基(如1-吡唑基)、苯并咪唑基(如2-苯并咪唑基)、吲唑基(如3-吲唑基)、中氮茚基(如6-中氮茚基)、吡啶基(如4-吡啶基)、喹啉基(如5-喹啉基)、异喹啉基(如3-异喹啉基)、吖啶基(如1-吖啶基)、菲啶基(如2-菲啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基等)、嘧啶基(如4-嘧啶基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、噌啉基(如3-噌啉基)、酞嗪基(如2-酞嗪基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)、异唑基(如3-异唑基)、苯并异唑基(如3-苯并异唑基)、唑基(如2-唑基)、苯并唑基(如2-苯并唑基)、苯并二唑基(如4-苯并二唑基)、异噻唑基(如3-异噻唑基)、苯并异噻唑基(如2-苯并异噻唑基)、噻唑基(如2-噻唑基)、苯并噻唑基(如2-苯并噻唑基)、呋喃基(如3-呋喃基)、苯并呋喃基(如3-苯并呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基)、苯并噻吩基(如2-苯并噻吩基)、四唑基等。
本文所用术语“非芳族杂环基团”是指5-7元非芳族杂环基团，其环中含有一个或一个以上的选自一组包括氧、硫及氮原子的杂原子，并且可以在任何可能的位置上被取代。非芳族杂芳基的实例有吗啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-吡咯啉-3-基等。
本文所用术语“酰基”包括烷酰基(其烷基部分为上文提及的“烷基”)以及芳酰基(其芳基部分为上文提及的“芳基”)。酰基的实例有乙酰基、苯甲酰基等。
本文所用术语“烷氧基”包括其烷基部分为上文提及的“烷基”的烷氧基。烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的对于R1和R2的术语“任选取代的烷基”包括上文所述的“烷基”，它在任何可能的位置上被一个或一个以上的取代基任选取代，例如，羟基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巯基、烷硫基(如甲硫基)、环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、卤原子(如氟、氯、溴和碘)、羧基、氨基甲酰基、C1-C20烷氧羰基(如甲氧羰基、异丙氧基羰基、十四烷氧羰基和十五烷氧羰基)、芳氧羰基(如苯氧基羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p为1至3的整数，而RA是氢或烷基)、PO(OH)2或PO(O)OH(其任选被烷基取代)、取代或未取代的氨基(如甲氨基、二甲氨基和氨基甲酰氨基)、任选取代的芳基(如苯基和甲苯基)、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基团、芳氧基、酰氧基、酰氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、非芳族杂环羰基、肼基、羟氨基、烷氧氨基和甲酰基。任选取代的烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、异丙氧羰基甲基、十四烷氧羰基甲基、十五烷氧羰基甲基等。作为优选的取代基，C1-C20烷氧羰基和苯基是其实例。
本文所用的对于Y、R3、R4和R5的术语“任选取代的烷基”包括上文所述的“烷基”其在任何可能的位置上被一个或一个以上的取代基任选取代，例如羟基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巯基、烷硫基(如甲硫基)、环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、卤原子(如氟、氯、溴和碘)、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基(如甲氧羰基和乙氧基羰基)、芳氧羰基(如苯氧羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p为1至3的整数，而RA是氢或烷基)、PO(OH)2或PO(O)OH(其任选被烷基取代)、取代或未取代的氨基(如甲氨基、二甲氨基和氨基甲酰氨基)、任选取代的芳基(如苯基和甲苯基)、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基团、芳氧基、酰氧基、酰氧羰基、烷基羰基、非芳族杂环羰基、杂环亚胺基、肼基、羟氨基、烷氧基氨基和甲酰基。例如，其实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、羟甲基、叔丁基羰基氧基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、N-甲基-1-哌嗪基甲基、乙基羰基甲基、吗啉代羰基甲基、乙酰氧基甲基等。作为优选的取代基，苯基、羟基、烷基羰基氧基、吗啉代、哌啶子基、N-烷基-取代的哌嗪基、烷基羰基、吗啉代-羰基、酰氧基是其实例。
针对噻唑环中所含氮原子的本文所用术语“任选取代的烷基”包括C1-C3直链或支链烷基，它任选被苯基取代，后者任选被卤原子或烷基取代。例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、苄基、4-甲基苄基是其实例。
本文所用术语“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”和“任选取代的非芳族杂环基团”分别包括上文所述的“芳基”、“杂芳基”和“非芳族杂环基团”，它们任选被一个或一个以上的取代基任选取代，例如，羟基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、巯基、烷硫基(如甲硫基)、卤素(如氟、氯、溴和碘)、羧基、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基)、硝基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、芳氧基(如苯氧基)、取代或未取代的氨基(如甲氨基、二甲氨基、二乙氨基和亚苄基氨基)、胍基、烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环丙基、环丁基和环戊基)、链烯基(如乙烯基和丙烯基)、炔基(如乙炔基和苯基乙炔基)、烷酰基(如甲酰基、乙酰基和丙酰基)、酰氧基(如乙酰氧基)、酰氨基、烷基磺酰基(如甲磺酰基)、苯基、苄基、偶氮基团(如苯偶氮基)、任选取代的杂芳基(如3-吡啶基)、任选取代的脲基(如脲基和苯脲基)等。
对于Y的“任选取代的羧基”的取代基是，例如，直链或支链C1-C20烷基、C3-C8环烷基和芳基。而且，这些烷基和芳基任选被一个或一个以上的作为上文“任选取代的烷基”和“任选取代的芳基”实例的那些取代基取代。“任选取代的羧基”的实例有羧基、烷氧羰基及芳氧羰基，例如，甲氧羰基、异丙氧羰基、己氧羰基、癸氧羰基、苯氧羰基、十四烷基氧基羰基、二十烷基氧基羰基、苯氧基甲基羰基、苄氧基羰基、甲苯氧基羰基等。作为优选的取代基，直链或支链C1-C20烷基及苄基是其实例。
对于Y的“任选取代的氨基甲酰基”的取代基是，例如，直链或支链C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基及异丙基)。而且，这些烷基任选被一个或一个以上的作为上文“任选取代的烷基”的实例的取代基取代。“任选取代的氨基甲酰基”的实例有氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、苄基氨基甲酰基、异丙氧羰基甲基氨基甲酰基、十四烷氧羰基甲基氨基甲酰基、苄氧羰基甲基氨基甲酰基、乙酰氧基甲基氨基甲酰基、乙酰基氨基甲酰基等。作为优选的取代基，C1-C20烷氧羰基烷基和酰氧烷基是其实例。
对于R3的“任选取代的羧基”的取代基是，例如，上文所述“任选取代的烷基”和“任选取代的芳基”。任选取代的羧基”的实例有羧基、烷氧羰基和芳氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、苯氧羰基、苯氧基甲基羰基、甲苯氧基羰基等。
本文所用术语“任选取代的酰基”包括烷酰基(其烷基部分是上文所述的“任选取代的烷基”)和芳酰基(其芳基部分是上文所述的“任选取代的芳基”)。“任选取代的酰基”的实例有甲苯酰基等。
本文所用术语“任选取代的亚胺基”包括任选被上文所述的“任选取代的烷基”、“任选取代的芳基”、烷氧羰基等任选取代的亚胺基。
图的简述
图1表示口服给予正常小鼠化合物(IX)对自主运动活力的促进作用。
图2表示联合使用化合物(IX)和L-DOPA对脑室内注射6-OHDA的小鼠的自主运动活力的促进作用。
图3表示联合使用化合物(IX)和L-DOPA对利血平诱导的僵直体位的抑制作用。
图4表示口服化合物(IX)对MPTP处理小鼠自主运动活力的促进作用。
实现本发明的最佳方式
用于治疗或预防帕金森氏病的TRH或TRH衍生物可以按照WO98/08867等描述的已知方法合成。
根据对脑室内注射单胺能毒素6-OHDA的小鼠，或MPTP处理的小鼠的自主运动活力的测试，以及对单胺耗竭药利血平预处理小鼠的僵直反应的测试可以证实证明对帕金森氏病的治疗作用(Matsuura，K.等，(1996)Brain Res.733第101-104页，Shiozaki，S.等(1999)Psychopharmacology 147第90-95页)。
本文所用术语“溶剂合物”包括，例如，与有机溶剂所成的溶剂合物和/或水合物。在形成水合物的情况下，所研究的化合物可以与合适数目的水分子配合在一起。
本文所用术语“本发明化合物”包括这些化合物的药学上可接受的盐或水合物。例如，与碱金属(如锂、钠和钾)、碱土金属(如镁和钙)、铵、有机碱、氨基酸、无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸)或有机酸(如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸)所成的盐是其实例。这些盐可以通过常规方法形成。
前药是含有可化学或代谢分解的基团的所述化合物的衍生物，而这些前药是根据本发明的化合物，它通过溶剂解或将所述化合物置于体内生理条件下而产生药学活性。选择和制备合适的前药衍生物的方法描述于，例如，Design of Prodrugs(前药设计)，Elsevier，Amsterdam，1985中。举例来说，当根据本发明的化合物含有羧基基团时，前药的实例有，例如通过使基础酸(basal acid)化合物与合适的醇反应而制备的酯类衍生物，或通过使基础酸化合物与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物。特别优选的作为前药的酯有甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯和N，N-二乙基羟乙酰胺基酯(glycolamido ester)等。当根据本发明的化合具有羟基基团时，前药的实例有，例如通过使基础羟基化合物与合适的酰卤或合适的酸酐反应而制备的酰氧基衍生物。特别优选的作为前药的酰氧基衍生物有-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。当根据本发明的化合具有氨基基团时，前药的实例有，例如通过使基础氨基化合物与合适的卤代酸或合适的酸酐反应而制备的酰胺衍生物。特别优选作为前药的酰胺有-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
如果没有附加条件，本发明化合物不限于任何特定的异构体，而是包括所有可能的异构体及外消旋修饰。
如后文试验实施例所述，本发明化合物对于治疗帕金森氏病具有极好的作用。尤其是，与L-DOPA联合使用时作用显著。
当本发明化合物对治疗上述疾病的患者给药时，它可以用粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、滴丸及液体药物口服给药，或以注射剂、栓剂、透皮制剂、吹入剂而胃肠外给药等。如果必要，可将有效剂量的化合物与合适的药用掺和剂如赋形剂、粘合剂、渗透剂、崩解剂、润滑剂等混合进行制剂。通过将所述化合物与合适的载体一起灭菌来制备胃肠外注射剂。考虑到患者的QOL(生活质量)，优选口服给药。
剂量随患者的疾病、给药途径、他们的年龄以及体重而变化。在口服给药情况下，其剂量一般可以在0.1至100毫克/千克/天之间，并且对于成人优选0.1至20毫克/千克/天。
提供下列实施例用于进一步说明本发明而不能被解释为限制其范围。
下述缩略词被用于后文实施例中。
Me：甲基
THF：四氢呋喃
DCC：1，3-二环己基碳二亚胺
p.o.：口服给药
i.p.：腹腔内给药
6-OHDA：6-羟基多巴胺
MPTP：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶
DA：多巴胺
实施例
实施例1  式(IX)代表的化合物的制备
Figure C0181778200201
(步骤1)
向按照参考文献(Synth.Commun.20，3507(1990))制备的N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(1，21.79g，80mmol)中加入三氟乙酸(80ml)并在冰浴中搅拌2.5小时。向反应混合物中加入水合对甲苯磺酸(15.22g，80mmol)，然后在室温下将混合物搅拌30分钟并减压蒸发。向所得残留物中加水和甲醇，并减压浓缩以除去过量三氟乙酸。向所得残留物中加入乙醚并过滤沉淀的结晶得到产物(2)29.8g(定量)。
NMR(CD3OD)：9.01(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70(2H，m)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.23(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝4.8和7.6Hz)，3.45(2H，m)，2.37(3H，s)。
(步骤2)
在室温下，用30分钟一边搅拌一边将二苯基重氮甲烷(39g，201mmol)分批加入到化合物(2)38.85g(112.8mmol)的乙醇(200ml)-THF(600ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，加入二苯基重氮甲烷(10g，51.5mmol)并将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸(0.1ml)以分解过量的试剂，并减压蒸发以除去溶剂。向所得残留物(92g)中加入乙醚(1L)以结晶化合物(3)49.05g(96.1％)。
mp：139-140℃
[α]D＝-34.7°(c＝1.006，CHCl3，23℃)
IR(KBr)cm-1：1753，1602，1512，1496，1260，1224，1171，1124，1036，1012
NMR(CD3OD)：8.92(1H，d，J＝2Hz)，7.70(2H，m)，7.2-7.4(13H，m)，6.91(1H，s)，4.62(1H，t，J＝5.8Hz)，3.47(2H，d，J＝5.8Hz)，2.36(3H，s)
元素分析(C26H26N2O5S2)
计算值：C，61.16；H 5.13；N，5.49；S，12.56
实测值：C，61.14；H 5.32；N，5.41；S，12.46
(步骤3)
在冰浴中向顺式-L-5-甲基-2-氧代-唑啉-4-羧酸13.95g(96.14mmol)、化合物(3)49.09g(96.14mmol)、N-羟基苯并三唑2.6g(19.23mmol)和三乙胺14.1ml(101mmol)的THF(1L)溶液中加入DCC(20.83g，101mmol)。将混合物在该温度下搅拌10分钟后，撤去冰浴并将该混合物在室温下搅拌20分钟。过滤沉淀并将滤液减压蒸发而获得油状残留物(82.7g)。在加热下，将残留物溶于乙酸乙酯(700ml)中以过滤不溶性物质。连续以碳酸钠水溶液和水洗涤滤液。向有机层中加入甲醇(20ml)，将其以硫酸镁干燥并减压浓缩至少量。过滤沉淀的晶体，以乙酸乙酯-乙醚混合溶剂(2∶3)洗涤得到化合物(4)35.69g(79.8％)。此外，减压蒸发母液并从乙酸乙酯-乙醚混合溶剂结晶，得到化合物(4)2.62g(5.9％)。
mp：176-177℃
[α]D＝-39.2°(c＝1.007，CHCl3，24℃)
IR(KBr)cm-1：1739，1681，1508，1453，1386，1237，1193，1089
NMR(CDCl3)：8.71(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(10H，m)，6.82(1H，s)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，5.79(1H，s)，5.12(1H，m)，4.94(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝1.8和9.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝5.7和15Hz)，3.29(1H，dd，J＝4.5和15Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)
元素分析(C24H23N3O5S)
计算值：C，61.92；H 4.98；N，9.03；S，6.89
实测值：C，61.95；H 5.01；N，8.94；S，6.62
(步骤4)
在冰浴中将苯甲醚(240ml)和三氟乙酸(120ml)加入到化合物(4)41.24g(88.59mmol)中，并将反应混合物搅拌15分钟。撤去冰浴后，在室温下将该混合物搅拌2小时30分钟。减压蒸发反应混合物并向所得油状残留物中加入乙醚(500ml)，将混合物粉碎和过滤。加热下将所得粉末溶于水(50ml)-甲醇(300ml)混合溶剂中以除去不溶性物质。减压蒸发滤液至少量后，向所得溶液中加入晶种和甲醇并在室温下保持3天。过滤沉淀的结晶得到产物(5)14.89g(56.1％)。减压蒸发母液并从甲醇-乙醚混合溶剂中结晶残留物，得到化合物(5)10.3g(38％)。
mp：214-215℃
[α]D＝-4.2°(c＝0.5，H2O，22℃)
IR(KBr)cm-1：1753，1707，1655，1548，1529，1409，1343，1264，1236，1102，1092
NMR(DMSO-d6)：9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，S)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，4.77(1H，dq，J＝6.6和8.7Hz)，4.66(1H，m)，4.21(1H，d，J＝8.7Hz)，3.24(1H，dd，J＝5.1和15Hz)，3.13(1H，dd，J＝8.4和15Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)
元素分析(C11H13N3O5S)
计算值：C，44.14；H 4.38；N，14.04；S，10.71
实测值：C，43.94；H 4.478；N，14.09；S，10.58
(步骤5)
在冰浴中向化合物(5)12.1g(40.48mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(4.66g，40.48mM)的THF(242ml)的混悬液中加入DCC(8.35g，40.48mmol)并将该混合物搅拌30分钟。撤去冰浴后，在室温下将该混合物搅拌2小时。室温下将所得化合物(5)的N-羟基琥珀酰亚胺酯溶液加入到按参考文献(Tetrahedron，27，2599(1971))制备的(R)-(+)-2-甲基吡咯烷盐酸(5.42g)和三乙胺(8.46ml，60.72mmol)的THF(121ml)混悬液中，将反应混合物在室温下搅拌15小时。除去不溶性沉淀物后，减压蒸发滤液。将残留物(24.6g)溶于水(150ml)中以去除不溶性物质。滤液以凝胶过滤层析纯化(MCI Gel CHP-20P，600ml)。由含40％水的甲醇溶液洗脱的部分得到粗制化合物(IX)8.87g。硅胶柱层析(氯仿-甲醇混合溶液)纯化并冷冻干燥得到化合物(IX)5.37g(35.7％)。
Mp：192-194℃
[α]D＝-1.9°(c＝1.005，H2O，25℃)
IR(KBr)cm-1：1755，1675，1625，1541，1516，1448，1232，1097
NMR(CD3OD)：8.97(1H，t，J＝2.1Hz)，7.34(1H，t，J＝2.1Hz)，5.19和5.04(共1H，各为t，J＝7.5Hz)，4.92(1H，dq，J＝6.6和8.7Hz)，4.36和4.35(1H，d，J＝8.7Hz)，4.07和3.92(共1H，各为m)，3.78(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(2H，m)，1.5-2.0(4H，m)，1.28和1.22(共3H，分别为d，J＝6.6Hz)，1.21和1.02(共3H，各为d，J＝6.6Hz)，
元素分析(C16H22N4O4SH2O)
计算值：C，49.99；H 6.29；N，14.57；S，8.34
实测值：C，49.99；H 6.29；N，14.79；S，8.36
试验实施例
试验实施例1
以正常小鼠检验化合物(IX)对自主运动活力的促进作用
方法：
将化合物(IX)口服给予C57BL/6小鼠(雄性)并用运动活力测定仪(SCANET，TOYO sangyo)测定自主运动活力。小鼠适应仪器笼至少60分钟。口服给予化合物(Ⅸ)(1，3，10mg/kg)或溶媒(溶媒，Otsuka蒸馏水)。小鼠回笼后测定5小时的自主运动活力。结果示于表1和图1中。
如表1和图1所示，化合物(IX)在3mg/kg或以上的剂量时提高自主运动活力。
表1
  时间   溶媒   1mg/kg   3mg/kg   10mg/kg
  60-30   1532   1016   2349   1700
  30-0   1676   436   782   401
  0-30   1980   3737   3755   5910
  30-60   100   842   2626   5079
  60-90   350   1178   2690   5485
  90-120   162   1281   2632   6138
  120-150   607   991   2230   5582
  150-180   251   273   868   5390
  180-210   150   411   377   4218
  210-240   390   135   940   3297
  240-270   247   463   266   2305
  270-300   351   366   597   1457
  总计   4586   9676   16941*   44861**
  SE(标准误)   824   1030   2630   5178
与溶媒处理相比，*P＜0.05，**P＜0.01(Tukey检验)
试验实施例2
采用脑室内注射单胺能毒素，6-OHDA的小鼠作为帕金森氏病模型。在表现为自主运动活力显著降低的6-OHDA处理小鼠中，检测单独给予或与L-DOPA一起联合给予化合物(IX)的作用。
方法：
将地昔帕明(地昔帕明(25mg/kg，i.p.，0.5％)，乳酸)给予C57BL/6小鼠(雄性)并于30分钟后脑室注射6-DOPA(40μg/μl/只小鼠，0.2％抗坏血酸)。一天后将小鼠放入运动活力测定仪中。90分钟后给予化合物(IX)(0.3，1mg/kg)，联合使用或不用L-DOPA(10mg/kg，i.p.，溶于0.1N HCl中并以蒸馏或注射用水稀释，Otsuka Pharmaceutical)，然后测定5小时的自主运动活力。当给予L-DOPA时，小鼠在30分钟前以甲基多巴肼(25mg/kg，i.p.，0.5％乳酸)预处理。其结果示于表2和图2中。
如表2和图2所示，与正常对照组相比，脑室内注射6-OHDA使运动活力减少到1/6。尽管单独给予化合物(IX)1mg/kg(p.o.)没有显著提高自主运动活力，但联合给予对自主运动活力没有显著作用的L-DOPA(10mg/kg，i.p.)时，显示出自主运动活力有显著和突出的提高(协同作用)。
表2
  处理   小鼠数   总计
  溶剂   溶剂   溶剂   8   7750±1164
  6-OHDA   溶剂   溶剂   8   788±181++
  6-OHDA   化合物(IX)   溶剂   8   2512±333
  6-OHDA   溶剂   L-DOPA   8   1655±428
  6-OHDA   化合物(IX)   L-DOPA   8   14468±3618**
与溶剂处理的正常对照组相比，++P＜0.01
与6-OHDA处理组相比，**P＜0.01
(Dunnett检验)
试验实施例3
在单胺能耗竭剂利血平预处理处理小鼠中，检测单独给予或与L-DOPA联合给予化合物(IX)对僵直反应的影响。
方法：
将利血平(5mg/kg，i.p.，Apoplon Inj，Daiichi Pharmaceutical)给予ddy小鼠(雄性)。次日，将化合物(IX)(0.3，1，3mg/kg，p.o)在联合使用或没有使用L-DOPA(25，100mg/kg，i.p.，溶于0.1N HCl中并在以注射用蒸馏水稀释(Otsuka Pharmaceutical))下给予小鼠并于1小时后进行僵直试验。在给予L-DOPA时，小鼠在30分钟前以甲基多巴肼(25mg/kg，i.p.，0.5％乳酸)预处理。
将每只小鼠的前肢或后肢放到一根4.5cm高的水平横杆上并测定时间(截止时间30秒)直至双肢着地。此僵直反应记分如下(少于5秒：0分，5秒至少于10秒：1分，10秒至少于15秒：2分，15秒至少于20秒，3分，20秒至少于25秒：4分，25秒至少于30秒：5分，30秒或以上：6分)。
对于前肢，将3次重复实验的记分相加。对于后肢，实验进行5次并将剔除最高和最低记分的3次记分相加。将前肢和后肢的僵直记分累计作为总记分。结果示于表3和图3。
如表3和图3所示，化合物(IX)(1，3mg/kg，p.o.)与L-DOPA(100mg/kg，i.p.)联合用药对利血平诱导的僵直体位显示出显著抑制作用。
表3
i.p.   溶剂   L-DOPA 100mg/kg
  p.o.   溶剂   化合物(IX)(mg/kg)
  溶剂   0.3   1   3
  均值标准差小鼠数   29.63.58   23.08.38   17.415.38   2.34.18   9.29.76
试验实施例4
采用注射多巴胺能毒素MPTP的小鼠作为帕金森氏病的模型并对单独给予化合物(IX)对MPTP处理所致的自主运动活力减低的影响进行试验。
方法：
间隔24小时对C57BL6小鼠(雄性)两次注射MPTP(40mg/kg，i.p.生理盐水)，并在末次给药后一天，将小鼠放置于自主运动测定仪中。30分钟后，单独给予化合物(IX)(0.3，1，3mg/kg，p.o.)。
如表4和图4所示，单独给予化合物(IX)(3mg/kg，p.o.)显著增加由于MPTP处理所致自主运动活力降低小鼠的自主运动活力。
表4
  处理   小鼠数   合计
  溶剂   溶剂   8   11844±1030
  MPTP 40mg/kg×2   溶剂   8   1866±841++
  MPTP 40mg/kg×2   化合物(IX)(0.3mg/kg)   8   2731±875
  MPTP 40mg/kg×2   化合物(IX)(1mg/kg)   8   4370±1507
  MPTP 40mg/kg×2   化合物(IX)(3mg/kg)   8   5463+700*
与溶剂处理的溶媒对照组相比，++P＜0.01
与MPTP处理对照组相比，*P＜0.05
(Dunnett检验)
上述结果显示，化合物(IX)单独口服给药或与L-DOPA联合使用可以改善运动障碍，提示其有益于治疗帕金森氏病。
制剂实施例
制剂实施例1
采用下列组分制备颗粒。
组分        式(I)代表的化合物            10mg
            乳糖                         700mg
            玉米淀粉                     274mg
            HPC-L                        16mg
                                         1000mg
使式(I)代表的化合物和乳糖过60目筛。使玉米淀粉过120目筛。用双罩混合机将它们混合。将HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液加入到混合物中并将所得混合物捏合、制粒(用0.5至1mm孔径的筛网挤压)并干燥。将如此获得的干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛得到颗粒。
制剂2
采用下列组分制备填充胶囊的粉末。
组分          式(I)代表的化合物                10mg
              乳糖                             79mg
              玉米淀粉                         10mg
              硬脂酸镁                         1mg
                                               100mg
使式(I)代表的化合物和乳糖过60目筛。使玉米淀粉过120目筛。用双罩混合机将这些组分和硬脂酸镁混合。以10倍研磨的100mg粉末填充5号硬明胶胶囊。
制剂3
采用下列组分制备填充胶囊的颗粒。
组分         式(I)代表的化合物                15mg
             乳糖                             90mg
             玉米淀粉                         42mg
             HPC-L                            3mg
                                              150mg
使式(I)代表的化合物和乳糖过60目筛。使玉米淀粉过120目筛。将它们混合后，将HPC-L水溶液加入到混合物中并将所得混合物捏合、制粒并干燥。使干燥颗粒润滑后，将150mg这种颗粒填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂4
采用下列组分制备片剂。
组分             式(I)代表的化合物                 10mg
                 乳糖                              90mg
                 微晶纤维素                        30mg
                 CMC-Na                            15mg
                 硬脂酸镁                          5mg
                                                   150mg
使式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纤维素及CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目筛然后混合。将所得混合物与硬脂酸镁混合而获得片剂用混合粉末。将该混合粉末压制成150mg的片剂。
制剂5
采用下列组分制备缓释片剂。
组分             式(I)代表的化合物                 15mg
                 乳糖                              20mg
                 微晶纤维素                        100mg
                 硬脂酸镁                          5mg
                 Lovely wax-120H                   110mg
                                                   250mg
使式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纤维素过60目筛并混合。将混合的粉末加热并溶解于lovely wax-120H(Froint Inds.)然后制粒。将预先过60目筛的硬脂酸镁加入到所得颗粒中并将所得颗粒压制而得到缓释片剂。
制剂实施例6
采用下列组分制备双层缓释片剂。
组分                       即释层
          式(I)代表的化合物                    15mg
          乳糖                                 25mg
          微晶纤维素                           100mg
          甲基纤维素                           5mg
          硬脂酸镁                             5mg
                                               150mg
                           缓释层
          式(I)代表的化合物                    15mg
          乳糖                                 25mg
          微晶纤维素                           90mg
          硬脂酸                               10mg
          甲基纤维素                           5mg
          硬脂酸镁                             5mg
                                               150mg
即释层：使式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纤维素过60目筛并混合。向该混合物中加入甲基纤维素溶液并将所得混合物捏合、制粒并干燥而获得颗粒。
缓释层：使式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纤维素过60目筛并混合。向该混合物中加入硬脂酸并将所得混合物加热并溶解。将它们捏合、制粒并干燥成颗粒。
双层片制剂：将硬脂酸镁加入到即释层颗粒中并压制所得混合物。随后，将硬脂酸镁加入到缓释层颗粒中并将所得混合物压制而得到双层缓释片剂。
制剂实施例7
采用下列组分制备肠溶包衣颗粒。
组分          式(I)代表的化合物                    30mg
              微晶纤维素                           125mg
              玉米淀粉                             50mg
              CMC-Na                               25mg
              HPC或MC                              10mg
                                                   240mg
(包衣溶液)
              HP-55                                10.5mg
              甘油脂肪酸酯                         2.0mg
              乙醇                                 41.0mg
              二氯甲烷                             46.5mg
              滑石粉                               4mg
将活性成分、微晶纤维素、玉米淀粉及CMC-Na过20目筛并彻底混合。将HPC(羟丙基纤维素)或MC(甲基纤维素)溶液加入到该混合物中并捏合通过16目筛网。所得颗粒在50℃至60℃下干燥。此干燥颗粒用HP-55(羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯，Shinetsu Kagaku Inc.)的甘油脂肪酸酯、乙醇、二氯甲烷及滑石粉的溶液喷雾包衣，获得肠溶包衣颗粒。
制剂实施例8
采用下列组分制备肠溶包衣颗粒。
组分          式(I)代表的化合物                            30mg
              微晶纤维素                                   155mg
              玉米淀粉                                     60mg
              CMC-Na                                       25mg
              HPC或MC                                      5mg
                                                           275mg
(包衣溶液)
              Eudragit L30D-55                             46.8mg
              Polysolvate 80                               0.7mg
              PEG 6000                                     1.4mg
              滑石粉                                       4.2mg
              纯净水                                       46.8mg
对用类似于制剂实施例7的方法中的所述方法制备的颗粒用包括溶于polysolvate 80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，Kao Inc.)的Eudragit L30D-55(Rhm Pharma)溶液、PEG 6000(聚乙二醇，Macrogoal 6000，Macrogol 6000，Lion Corporation)、滑石粉和纯净水的包衣溶液包衣。所得颗粒干燥后，将所得颗粒通过16目筛而得到肠溶包衣颗粒。
制剂实施例9
采用下列组分制备舌下含片。
组分      式(I)代表的化合物                   10mg
          乳糖                                70mg
          玉米淀粉                            12mg
          甲基纤维素                          5mg
          滑石粉                              2mg
          硬脂酸镁                            1mg
                                              100mg
使式(I)代表的化合物、乳糖和玉米淀粉过80目筛并混合。以甲基纤维素溶液搅拌掺和粉末并制粒、干燥，然后使颗粒润滑。将所得颗粒与过60目筛的滑石粉和硬脂酸镁的混合物压制成片而获得舌下含片。
制剂实施例10
采用下列组分制备注射剂。
组分      式(I)代表的化合物                    1mg
          葡萄糖                               2mg
          注射用水                             997mg
                                               1000mg
将上述组分装入安瓿中。
制剂11
采用下列组分制备冻干注射剂。
组分      式(I)代表的化合物                    1mg
          D-甘露醇                             200mg
          注射用水                             779mg
                                               1000mg
将上述组分装入冷冻干燥用安瓿中并将安瓿冷冻干燥，获得冻干注射剂。
制剂12
采用下列组分制备栓剂。
组分      式(I)代表的化合物                        30mg
          Witepsol                                 1470mg
                                                   1500mg
将式(I)代表的化合物过60目筛。于50至60℃下，将该化合物分散于熔化的witepsol(高级脂肪酸甘油三酯，Mitsuba Boueki)溶液中。搅拌下将溶液冷却至38-40℃以产生医用流体。以该医用流体填充铝箔容器，封口，然后冷却获得栓剂。
制剂实施例13
采用下列组分制备滴鼻剂。
组分      式(I)代表的化合物                        2mg
          羧基乙烯基聚合物                         5mg
          L-精氨酸                                 10mg
          氯化钠                                   0.6mg
          纯净水                                   84.2mg
                                                   100mg
将式(I)代表的化合物溶于聚羧乙烯后，向该溶液中加入L-精氨酸和氯化钠。调节该溶液的pH值并加纯净水调节其粘度，获得目标医用流体。
制剂实施例14
采用下列组分制备经皮制剂。
组分      式(I)代表的化合物                        10mg
          肉豆蔻酸异丙酯                           990mg
                                                   1000mg
将式(I)代表的化合物扩散于肉豆蔻酸异丙酯后，将该混合物与丙烯酸粘合剂(例如，nikazole)混合并附着涂布于载体上，获得皮肤用制剂。
制剂实施例15
采用下列组分制备软膏剂。
组分      式(I)代表的化合物                10mg
          液体石蜡                         7.5mg
          甘油                             82.5mg
                                           100mg
将式(I)代表的化合物扩散于液体石蜡中，用白凡士林捏合而获得软膏剂。
工业应用
TRH衍生物作为治疗或预防帕金森氏病的口服药用组合物是有用的，尤其是在与L-DOPA联合使用时显示出协同作用。

Claims (4)

1.式(IX)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure C018177820002C1
在制备用于治疗帕金森氏病的药用组合物中的用途。
2.式(IX)所代表的化合物、其药物前体、它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure C018177820002C2
在制备增强L-DOPA活性的药用组合物中的用途。
3.权利要求2的式(IX)所代表的化合物的用途，其在与L-DOPA联合使用时显示出协同作用。
4.权利要求2的式(IX)所代表的化合物的用途，其在与无效量的L-DOPA联合使用时显示出协同作用。
CNB018177824A 2000-08-31 2001-08-29 抗帕金森氏病药 Expired - Fee Related CN1283314C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP262618/2000 2000-08-31
JP262618/00 2000-08-31
JP2000262618 2000-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1471404A CN1471404A (zh) 2004-01-28
CN1283314C true CN1283314C (zh) 2006-11-08

Family

ID=18750273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018177824A Expired - Fee Related CN1283314C (zh) 2000-08-31 2001-08-29 抗帕金森氏病药

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7129256B2 (zh)
EP (1) EP1321151A4 (zh)
JP (1) JP4817281B2 (zh)
KR (2) KR100557268B1 (zh)
CN (1) CN1283314C (zh)
AU (1) AU2001282527A1 (zh)
CA (1) CA2420537C (zh)
TW (1) TWI285110B (zh)
WO (1) WO2002017954A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5196641B2 (ja) * 2004-09-09 2013-05-15 塩野義製薬株式会社 脊髄小脳変性症治療剤
TWI350754B (en) * 2004-09-09 2011-10-21 Shionogi & Co A pharmaceutical composition for treating spinocerebellar ataxia
WO2006043532A1 (ja) * 2004-10-19 2006-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. パーキンソン病治療剤
CA2698768A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Dorian Bevec Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009040068A2 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
CN105343045A (zh) * 2015-12-14 2016-02-24 上海壹志医药科技有限公司 左旋多巴的药物用途
JPWO2023074847A1 (zh) 2021-10-29 2023-05-04

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE408300B (sv) 1974-10-16 1979-06-05 Gruenenthal Chemie Sett att framstella nya dipeptidderivat
JPS5944308B2 (ja) * 1976-03-23 1984-10-29 武田薬品工業株式会社 ペプタイド
HU180926B (en) * 1979-06-28 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem
CA1256650A (en) 1983-03-25 1989-06-27 Toshinari Tamura Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds
JPS6023326A (ja) 1983-07-18 1985-02-05 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド含有経口投与製剤
JPS6133197A (ja) * 1984-07-10 1986-02-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd ジヒドロオロツト酸誘導体およびその製法
GB2161486A (en) 1984-07-10 1986-01-15 Tanabe Seiyaku Co Novel 1-methyl-4,5-dihydroorotic acid derivative and processes for preparing the same
IL75641A (en) * 1984-07-10 1990-11-05 Tanabe Seiyaku Co 1-methyl-4,5-dihydro-orotyl-histidyl-prolinamide,its preparation and pharmaceutical compositions comprising it
JPS6127982A (ja) 1984-07-18 1986-02-07 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ４−オキソ−２−アゼチジニルカルボン酸誘導体及びその製法
ZA868957B (en) 1985-12-06 1987-07-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Crystals of nalpha-(((s)-4-oxo-2-azetidinyl)carbonyl)-l-histidyl-l-prolinamide and process for producing the crystals
JPS62234029A (ja) 1985-12-27 1987-10-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中枢神経賦活剤
US5118670A (en) * 1988-12-14 1992-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Process and composition for increasing brain dopamine release
JPH0699471B2 (ja) 1989-02-21 1994-12-07 日本たばこ産業株式会社 新規ペプチド誘導体
CN1193978A (zh) 1994-10-05 1998-09-23 奇罗斯恩有限公司 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途
DE69735543T2 (de) * 1996-08-28 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten
US6319902B1 (en) * 1997-08-22 2001-11-20 Shionogi & Co., Ltd. Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
JP3811885B2 (ja) * 1998-03-02 2006-08-23 塩野義製薬株式会社 ４−チアゾリルメチル誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR100557268B1 (ko) 2006-03-07
EP1321151A1 (en) 2003-06-25
US7129256B2 (en) 2006-10-31
JP4817281B2 (ja) 2011-11-16
CA2420537C (en) 2011-10-11
US20030191120A1 (en) 2003-10-09
CA2420537A1 (en) 2003-02-25
KR20050105290A (ko) 2005-11-03
AU2001282527A1 (en) 2002-03-13
KR20030027104A (ko) 2003-04-03
TWI285110B (en) 2007-08-11
WO2002017954A1 (fr) 2002-03-07
EP1321151A4 (en) 2009-07-15
CN1471404A (zh) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1186332C (zh) 新的甲状腺受体配位体及方法ⅱ
CN1027588C (zh) N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制备方法
CN1086698C (zh) 噁二唑,其制备方法及其作为药物组合物的用途
CN1282640C (zh) N－芳基苯乙酰胺衍生物及包含所述化合物的药物组合物
CN1225471C (zh) 具有生长激素释放特性的化合物
CN1659156A (zh) 新的胍基苯甲酰胺
CN1214339A (zh) 吡唑衍生物、其制备方法和在药物中的应用
CN1279674A (zh) 1－取代－1－氨基甲基－环烷衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途
CN1880304A (zh) 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩
CN1659148A (zh) 芳基肟化合物
CN1659147A (zh) 哒嗪衍生物
CN1398247A (zh) 作为血管破坏剂的秋水仙醇类衍生物
CN1829698A (zh) 哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途
CN1527710A (zh) 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶
CN1861627A (zh) 23－羟基白桦酸类衍生物、其制备方法、制剂及用途
CN1871244A (zh) 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物
CN1142911C (zh) 具有释放生长激素特性的化合物
CN1295561A (zh) N－杂环羧酸或羧酸等排物的n－结合氨磺酰
CN1199956C (zh) 具有抗癌作用的噁二唑衍生物
CN1501934A (zh) 新型的3-c(o)r取代的10-环己基苯甲酰基吡咯并苯并二氮杂�;保胎催产素受体拮抗剂
CN1124734A (zh) 噻嗪-或硫氮杂䓬衍生物
CN1827634A (zh) 甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
CN1214040C (zh) 具有噻唑基－丙氨酸残基的新型肽类衍生物
CN1204889C (zh) 粘附受体拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061108

Termination date: 20140829

EXPY Termination of patent right or utility model