CN1501934A - 新型的3-c(o)r取代的10-环己基苯甲酰基吡咯并苯并二氮杂�;保胎催产素受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新型三环苯并二氮杂䓬羧酰胺化合物以及方法以及应用这些化合物的药物组合物，用于治疗和/或预防和/或抑制那些可通过催产素拮抗活性而被治疗或减轻的机能失调，包括预防和/或抑制提前分娩，抑制剖腹产前的足月分娩以及用于治疗痛经。这些化合物还用于提高受精率，提高生存率和协调农畜的发情期；以及它们还可用于预防和治疗中枢神经系统中催产素体系的机能失调，包括强迫症(OCD)和神经精神病障碍。
Description
本发明涉及新型的三环苯并二氮杂羧酰胺，该化合物作为竞争性催产素受体拮抗剂而发挥作用；以及其制造方法，治疗方法和使用这些化合物的药物组合物。
本发明的化合物在哺乳动物特别是人体中是有用的治疗剂。更具体的说，它们可用于预防和/或抑制提前分娩，抑制剖腹产前的足月分娩，促进医疗设备的输送，及治疗痛经。它们也可用于提高受精率，提高生存率和协调农畜的发情期；以及它们还可用于预防和治疗中枢神经系统中催产素体系的机能失调，包括强迫症(OCD)和神经精神病障碍。
发明背景
早产是产期死亡和发病的主要原因。幼儿死亡率引人注目地随增加的妊娠时期而降低。过早地出生的婴儿的存活率从24周的20％增加到30周的94％。此外，与过早出生的婴儿护理有关的成本非常高。尽管在近40年来已经开发出许多用于早产治疗的药剂，但早产和低出生重量婴儿的发生率保持相对无变化。因此对早产的安全和有效治疗的开发仍然未满足需要。
当前使用的保胎(子宫弛缓)药剂包括β2肾上腺素能受体激动剂，如利托君，它适度地有效抑制早产，但有母亲血压过低，心动过速和新陈代谢的副作用。几种其它药剂已经用于抑制早产，包括其它β2肾上腺素能激动剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAIDs(消炎痛)、和钙通道阻断剂。同感在于这些药剂没有一种是非常有效的；没有临床证据显示这些化合物可延长妊娠超过7天(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况是不理想的。副作用包括呼吸消沉和心动停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAIDs；前列腺素合酶抑制剂)。因此，用于早产治疗的更安全和更有效及更好的患者可容许性的药剂仍然未满足需要。关于安全的具体要求包括没有或具有低心动过速速率，有限的焦虑，改进的胎儿安全，和较少的，如果有的话，相反心血管效应的产品。
所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，而选择性催产素受体拮抗体已经建议为理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的准确作用，有证据强烈地说明它可在人分娩开始和进行中起决定性的作用(Fuchs等，Science 215，1396-1398(1982)；Maggi等，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.内分泌学的进展，3，657-660(1993)；Akerlund等，催产素(oxytocin)，R.Ivell和J.Russel著，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念，即OT受体的阻断降低了子宫的子宫肌层活性和延迟分娩开始(Akerlund等，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，选择性催产素拮抗剂被预期阻断在足孕时主要在子宫中产生的催产素的主要效果，比用于早产治疗的现有疗法更有效。依靠在子宫中对受体的直接作用，也能预期催产素拮抗剂具有较少的副作用和改进的安全情况。
以下现有技术参考文献描述了肽催产素拮抗剂：Hruby等，垂体神经部肽的结构-活性相互关系，肽：分析，合成和生物学，Udenfriend和Meienhofer著，Academic Press，纽约，卷8，77-207(1987)；Pettibone等，内分泌学，125，217(1989)；Manning等，加压素和催产素的受体特异性激动剂和拮抗剂的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等，催产素拮抗剂阿托西班在治疗早产中的剂量范围研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它们也显示加压素拮抗剂活性，因此肽催产素拮抗剂缺乏口腔活性，许多这些肽是非选择性拮抗剂。Bock等[J.Med.Chem.33，2321(1990)]，Pettibone等.[J.Pharm.Exp.Ther.256，304(1991)]，和Williams等[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它还在结合到V1和V2受体中显示弱的加压素拮抗活性。
各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂近来由如下文献报导：Pettibone等，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等，Science，252，572-574(1991)；Evans等，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等，J.Med.Chem.36，3993-4006(1993)；Pettibone等，Drug Dev.Res.30，129-142(1993)；Freidinger等，在肽模拟设计中的一般策略：对催产素拮抗剂的应用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，Ed.B.Testa，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等，J.Med.Chem.37，565-571(1994)；Williams等，Bioorg.Med.Chem.2，971-985(1994)；Yamamura等，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等，实验医学和生物学中的进步395，601-612(1995)；Williams等，J.Med.Chem.38，46344636(1995)；Hobbs等，Biorg.Med.Chem.Lett.5，119(1995)；Williams等，Curr.Pharm.Des.2，41-58(1996)；Freidinger等，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等，Biochem.Soc.Trans.25(3)，1051-1057(1997)；Bell等，J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)；Kuo等，Bioorg.Med.Chem.Lett.8，3081-3086(1998)；Williams等，Biorg.Med.Chem.Lett.9，1311-1316(1999)。
某些喹诺酮衍生物和二环氮杂由Ogawa等在WO94/01113(1994)中公开为催产素和加压素拮抗剂；苯并噁嗪酮由Sparks等在WO97/25992(1997)中公开为催产素和加压素受体拮抗剂；Williams等在WO96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗剂；Bock等在U.S.专利5,665,719(1997)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮哌啶；用作催产素和加压素受体拮抗剂的哌嗪和螺哌啶由Evans等在U.S.专利5,670,509(1997)和由Bock等在U.S.专利5,756,504(1998)中公开；Bell等在UK专利申请，GB2326639A(1998)中公开了哌嗪催产素受体拮抗剂；Bell等在UK专利申请，GB2 326 410A(1998)中公开了苯并噁嗪酮和喹啉酮催产素和加压素受体拮抗剂；Bell等在U.S.专利5,756,497(1998)中公开了苯并噁嗪酮催产素和加压素受体拮抗剂；Matsuhisa等在WO98/39325(1998)中公开了作为催产素拮抗剂的二氟四氢苯并氮杂衍生物；Ogawa等在U.S.专利5,753,644(1998))中公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的杂环双酰胺；Ogawa等在WO 97/22591(1997)和美国专利6,096,736(2000)中公开了具有抗加压素活性、催产素拮抗剂活性和加压素激动剂活性，可用作加压素拮抗剂、加压素激动剂和催产素拮抗剂的苯并二氮杂衍生物。
Trybulski等在U.S.专利5,880,122(1999)中公开了具有加压素拮抗剂活性的吡咯并苯并二氮杂双酰胺的3-羧酰胺衍生物；具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的双环噻吩并氮杂由Albright等在WO96/22294(1996)和U.S.专利5,654,297(1997)中公开；和具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的三环苯并氮杂由Albright等U.S.专利5,849,735(1998)中公开。
Albright等在WO 96/22282A1(1996)中广泛公开了三环苯并氮杂拮抗剂。
Venkatesan等在U.S.专利5,521,173(1996)，WO 96/22292(1996)和U.S.专利5,780,471(1998)中广泛公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的三环苯并氮杂。
通过以高亲合力和选择性结合于催产素受体，因此防止催产素结合到它的受体上和在体内发挥它的生物和药物效应，而用作有效催产素拮抗剂的化合物可用于早产的治疗和/或预防和/或抑制，用于抑制在剖腹产足月之前的分娩，有利于向医疗设备的抗分娩运送。它们也可在给定的哺乳动物中产生避孕，催产素拮抗剂已经显示为抑制催产素刺激的黄体部分激素(LH)从垂体细胞的释放(Rettori等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.94，2741-2744(1997)；Evans等，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等，J.Endocrinol.125，425-432(1990))。
催产素拮抗剂具有缓和由催产素在哺乳动物中诱导的子宫收缩的能力，因此也可用于治疗痛经，以月经期间疼痛为特征的症状。(Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，内分泌学的进展3，657-660(1993)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Melin，Reg.Pept 45，285-288(1993))。原发性痛经与排卵周期数有关，它是妇科患者最通常的抱怨。子宫肌层的高收缩性和对子宫的降低血流被认为是原发性痛经症状的病因因素(Akerlund，Acta Obstet.Gynecol.Scand.66，459-461(1987)。特别地，由加压素和催产素的小子宫动脉的血管收缩被认为产生组织缺血和疼痛(Jovanovic等，Br.J.PharmacoL 12，1468-1474(91997)；Chen等，Eur.J.Pharmacol.376，25-51(1999))。
已经发现在受精后，对农畜的给药催产素受体拮抗剂通过阻断导致胚胎死亡的催产素诱导的溶黄体而提高生育率(Hickey等，WO96/09824 A1(1996)，Sparks等，WO 97/25992 A1(1997)；Sparks等，U.S.专利5,726,172 A(1998))。因此，催产素受体拮抗剂可用于家畜饲养业以控制分娩的定时和初生仔畜的分娩，导致提高的存活率。它们也可通过防止催产素诱导的黄体退化和通过延迟发情期而用于发情同步化(Okano，J.Reprod.Dev.42(Suppl.)，67-70(1996))。此外，已经发现催产素受体拮抗剂在乳牛中抑制催产素诱导的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等，Journal of Dairy Research 66，1-8(1999))。
催产素还在脑中合成并在中枢神经系统中释放。最近的研究已经表明在认知、认同、性和生殖行为中，以及在动物中调节饲养、舐毛和对应力的响应中，中枢催产素都是极其重要的。催产素也可影响人的正常行为。催产素结合到其在中枢神经系统中的受体上后形成的调制剂可用于预防和治疗催产素系统功能异常，包括强迫症(OCD)和其它神经精神病学障碍。(Kovacs等人，Psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，Peptidergic Neuro，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhauser，Basel，Switz.；Leckman等人，Psychoneuroendocrin-ology，19，723-749(1994))。
用于加压素结合到它的受体上竞争者的化合物用于涉及哺乳动物中加压素紊乱的疾病状态的治疗或预防，该疾病包括血管舒张和aquaresis(无水利尿)，治疗高血压和抑制血小板凝聚。它们也用于充血性心力衰竭，硬化与腹水的治疗，用于抗利尿激素不合适分泌的综合症(SIADH)。此外，已经发现加压素受体拮抗剂用于治疗内耳的干扰和疾病，特别是涉及梅尼埃尔氏疾病的疾病(Zenner等，WO99/24051-A2(1999))；和用于眼睛循环障碍，特别是眼内高血压或青光眼和视觉障碍如近视的预防和治疗(Ogawa等，WO 99/38533-A1(1999))。
发明概述
本发明涉及选自以下式(I)的新型化合物：
其中：
R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6烷氧基)羰基，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由以下部分组成：
以及R选自(C1-C6)烷基，羟基，-O[(C1-C6)烷基]，芳基(任选被1-3个选自(C1-C6)烷基或氢的取代基取代)，-NHNH2，-NHOR31，-CH＝CH-N[R32]2或以下的任何基团：
其中：
R5和R6独立地选自氢，低级烷基，(C2-C6)链烯基，任选被一或二(C1-C6)烷基取代的(C3-C8)环烷基，含有6-15个环碳原子和任选的环氮原子的二环或三环烷基；所述二环或三环基团任选通过低级烷基键合，所述低级烷基包括但不限于金刚烷基，金刚烷低级烷基，冰片基，降冰片基(norbomyl)或喹啉环基；
或
(C3-C8环烷基)低级烷基，卤代低级烷基，氰基低级烷基，低级烷基硫醇，烷氧羰基低级烷基，烷基硫低级烷基，吲哚基低级烷基；芳基，其任选被独立地选自低级烷基，羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，卤素，-CF3-，-OCF3-，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，低级烷基氨基低级烷基，二低级烷基氨基低级烷基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，哌啶基，-SCF3，-SO2[低级烷基]，磺酰基(C3-C8)环烷基，
或
的1-3个取代基取代；或(C7-C12)芳基烷基，其中芳基部分任选被卤素或低级烷氧基取代；条件是R5和R6可与和它们连接的氮一起形成含有2个氮原子的不饱和杂芳环；
R7选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，-CONH2，-CON[低级烷基]2，羰基低级烷基，低级烷基CONH[低级烷基]，低级烷基CON[低级烷基]2，(C3-C8)环烷基氨基羰基，(C3-C8)环烷基氨基羰基低级烷基，芳基氨基羰基低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基低级烷基，-(CH2)p-N[低级烷基]2，-(CH2)p-N[低级链烯基]2，-CH[芳基]2，其中芳基任选被(C1-C6)烷基或卤素取代；苯并二噁茂基，苯并二噁茂基低级烷基，苯并二噁烷基，苯并二噁烷基低级烷基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃羰基，-SO2[低级烷基]，任选被独立地选自氢，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，-CO低级烷基，-CN，硝基，-SCH3，芳基低级烷氧基，芳基低级烷氧羰基，吲哚基，吗啉代或硫代吗啉代的1-3个取代基取代的芳基；或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任选被卤素或低级烷氧基取代；
或选自以下组的取代基：
或选自以下组的取代基：
R8表示1-3个独立地选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；
R9和R10独立地选自氢和(C1-C6)烷基，条件是R9和R10可与和它们连接的氮一起形成5元饱和杂环；或任选含有一个另外的O，S或N[低级烷基]的6元饱和杂环；
R11是(C1-C6)烷基；
R12选自氢或(C1-C6)烷基；
R13和R14独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C11)芳基烷基，条件是R13和R14可与和它们连接的氮一起形成4-8元饱和杂环，该杂环任选含有一个另外的O，S或N(低级烷基)，所有上述的环任选被一个或多个低级烷基取代；或含有2-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R15和R16独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳基烷基，条件是R15和R16可与和它们连接的氮一起形成5-7元饱和杂环，该杂环任选含有一个另外的O或S原子(所有上述的环任选被一个或多个低级烷基取代)；或含有1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R17选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R18表示1-3个独立地选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基的取代基；
R19选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R20选自羟基，低级烷氧基，或OP，其中P是羟基保护基，其被定义为在合成步骤中提供相对于不需要的反应的临时保护并可被选择性除去的基团。通常羟基保护基包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苯甲酰基，甲氧基甲基，甲基硫甲基以及本领域已知的其它羟基保护基(参见Greene等人，有机合成中的保护基，2nd and 3rd版，John Wiley & Sons，New York(1991，1999))；
R21选自羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，或低级烷基OP，其中P是羟基保护基，其被定义为在合成步骤中提供相对于不需要的反应的临时保护并可被选择性除去的基团。通常羟基保护基包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苯甲酰基，甲氧基甲基，甲基硫甲基以及本领域已知的其它羟基保护基(参见Greene等人，有机合成中的保护基，2nd and 3rd版，John Wiley & Sons，New York(1991，1999))，其内容被引入本文作为参考；
R22是(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R23表示一个或两个独立地选自氢，(C1-C6)烷基，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，或
的取代基；
R24选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C12)芳基烷基或-(CH2)p-N(低级烷基)2；
R25选自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳基烷基，低级烷氧羰基或SO2[低级烷基]；
R26，当Y＝CH2时，选自氢，(C1-C6)烷基，-N[低级烷基]2，环烷基氨基低级烷基，或
或当Y＝X时选自氢和(C1-C6)烷基；
R27是R28，或-NHR38；
R28选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，任选被1-3个选自卤素或(C1-C6)低级烷基的取代基取代的芳基；
R29选自氢或(C1-C6)烷基；
R30选自氢或(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R31选自氢或(C1-C6)烷基；
R32是(C1-C6)烷基；
R33和R34独立地选自氢或(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R35选自以下基团：
R36和R37选自氢或(C1-C6)烷基；
R38选自(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；芳基，其任选被1-3个选自氢或(C1-C6)烷基的取代基取代；
X是O，S，SO，SO2或N[低级烷基]；
Y是CH2或X；
n是1-4的整数；
p是2-4的整数；
q是1-5的整数；
r是1-2的整数；
s是0-1的整数；
t是0-2的整数；
v是0-1的整数；
或其可药用盐或前药形式。
这组化合物中的优选化合物包括具有下式的化合物：
R1与R2独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)O-(C1-C6烷基)，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R选自低级烷基，-NHNH2，-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；低级烷氧基；苯基，其任选被1-3个选自(C1-C6)烷基或卤素的取代基取代；
或下式的部分：
R5和R6独立地选自氢，低级烷基，(C2-C6)链烯基，任选被一或二(C1-C6)烷基取代的(C3-C8)环烷基；或苯基，其任选被1-3个独立地选自低级烷基，羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，卤素，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，低级烷基氨基低级烷基，或二低级烷基氨基低级烷基的取代基取代；或R5和R6可与和它们连接的氮一起形成含有2个氮原子的不饱和杂芳环；
R7选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，-CONH2，-CON[低级烷基]2，羰基低级烷基，低级烷基CONH[低级烷基]，低级烷基CON[低级烷基]2，(C3-C8)环烷基氨基羰基；或R7是-CH[芳基]2，其中芳基任选被(C1-C6)烷基，低级烷氧基或卤素取代；或R7是吡啶或嘧啶部分；或R7是选自以下的部分：
-(CH2)p-N(烷基)2，
或-(CH2)p-OH；
R8表示1-3个独立地选自氢或C1-C6烷基的取代基；
R9和R10独立地选自氢和(C1-C6)烷基，条件是R9和R10可与和它们连接的氮一起形成5元饱和杂环；或任选含有一个另外的O，S或N[低级烷基]的6元饱和杂环；
R11是(C1-C6)烷基；
R12选自氢或(C1-C6)烷基；
R13和R14独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R15和R16独立地选自氢或(C1-C6)烷基，条件是R15和R16可与和它们连接的氮一起形成：
a)5-7元饱和杂环，该杂环任选含有一个另外的O或S原子(所有上述的环任选被1-3个选自C1-C6烷基的基团，优选被C1-C3烷基取代)；或
b)含有1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R17选自氢或(C1-C6)烷基；
R18表示1-3个独立地选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基的取代基；
R24选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C12)芳基烷基或-(CH2)p-N(低级烷基)2；
R25选自(C1-C6)烷基；
R26选自氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基氨基低级烷基或-N[低级烷基]2；
R27是R28，或-NHR38；
R28选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或任选被1-3个选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基；
R29选自氢或(C1-C6)烷基；
R35是部分
R36和R37选自氢或(C1-C6)烷基；
R38选自(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；任选被1-3个选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代的芳基；
Y是CH2；
p是2-4的整数；
r是1-2的整数；
s是0-1的整数；以及
v是0-1的整数；
或其可药用盐或前药形式。
本发明的其它优选化合物包括下式的那些化合物：
R1与R2独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)O-(C1-C6烷基)，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO(C1-C6烷基)或卤素的取代基；
R选自-NHNH2，-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；-NH-NH-C(O)-(C3-C6环烷基)；-NHNH(C1-C6烷基)或-NHN(C1-C6烷基)2；或
a)被1-3个选自(C1-C6)烷基，-C(O)-(C1-C6)烷基，-C(O)-CI3，卤素的取代基取代的苯基；
b)-NH-苯基，-NH-NH-C(O)-苯基或-NH-NH-C(O)-NH-苯基，其中苯环任选被1-3个选自C1-C6烷基或卤素的取代基取代；
c)咪唑基；
或下式的部分：
R7选自氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，-C1-C6烷基-OH，-(CH2)p-NH2，-(CH2)p-NH[低级烷基]，-(CH2)p-N[低级烷基]2，-(CH2)p-吗啉代；任选被1-3个独立地选自氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C6烷氧基，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，-CO-C1-C6烷基，-CN，硝基，-SCH3的取代基取代的苯基；
R11是C1-C6烷基；
R12是氢或C1-C6烷基；
R24选自氢或C1-C3烷基；
R36和R37独立地选自氢或C1-C3烷基；以及
p是2-4的整数；
s是0-1的整数；
v是0-1的整数；
或其可药用盐的形式。
作为基团或基团如烷氧基或芳烷基的部分的烷基实例包括含有1-6个碳原子或1-4个碳原子的碳链如甲基，乙基，丙基和丁基。
本文使用的与碳链如烷氧基，烷基，链炔基，链烯基等相关的术语“低级”可理解为是指具有最多6个碳原子如1-6，2-6个碳原子的那些基团。卤素是指氟，氯，溴或碘。环烷基，无论单独使用或作为组合部分的一部分是指含有3-8个碳原子，优选含有3-6个碳原子的环烷基基团。
作为基团或基团(如芳基烷基，芳烷基，芳基氧基)的部分的术语”芳基”包括具有6-10个碳原子的碳环芳基，如苯基或萘基。术语酰基包括具有2-7个碳原子的基团如(C1-C6烷基)羰基。
本发明的优选化合物包括：
10-(4-环己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯盐酸盐；
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸钠盐；
10-(4-环己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸；
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；
[4-(叔丁基)苯基][10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]甲酮；
1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]乙酮；
2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-1-乙酮；
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼；
N’-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基}-N，N-二甲基乙烷腙氨化物；
N’-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基}-N，N-二甲基甲腙氨化物；
N’-乙酰基-10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(2-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(环丙基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼；
2-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-羰基}-N-苯基-1-肼羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[(E)-(二甲基氨基)亚甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[(E)-1-(二甲基氨基)乙叉-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-N’-二甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
(E)-1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰肼；
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基](4甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
[1，4’]二哌啶基-1’-基-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮；
[10(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮；
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(4-甲氧基苯基)-酰胺；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)(4甲基-[1，4]-二氮杂-1-基)-甲酮；
1-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-乙烷-1，2-二酮；
1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-2-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-1，2-乙烷-1，2-二酮；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
[10(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]甲酮；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基](4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮；
10-(4-环己基苯甲酰基)-n-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-[2(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
1H-咪唑-1-基-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺。
本领域技术人员应理解，根据R，R1，R2和R3的定义，本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，可因此产生对映体和非对映体。本发明包括所有的立体异构体，包括单个的非对映体和拆分的，对映体纯的R和S立体异构体，以及外消旋物，和R和S立体异构体的所有其它混合物，及其具有指示的活性的可药用盐。旋光异构体可以由本领域技术人员用已知的标准程序以纯形式获得。也应理解本发明包括所有可能的区域异构体、E/Z异构体、内型-外型异构体及其具有指示的活性的混合物。这样的异构体可以由本领域技术人员用已知的标准分离程序以纯形式获得。同样包括在本发明中的是本发明化合物的所有多形体和水合物。
发明详述
本发明包括上述的化合物，以及含有本发明的化合物与一种或多种药物可接受载体或赋形剂的组合或联合的药物组合物。更具体地说，本发明提供了在药物可接受载体或赋形剂中含有一种或多种治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。
本发明也包括用于治疗哺乳动物尤其是人的疾病的方法，通过催产素拮抗剂活性治疗或减轻所述疾病，该方法包括但不限于治疗、抑制或预防哺乳动物特别是人体的提前分娩、痛经以及抑制随时所需的剖腹产之前的提前分娩。所述方法包括对需要治疗的哺乳动物给予治疗有效的但无毒性量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括本发明的化合物与用于治疗机能失调如提前分娩、痛经以及停止剖腹产之前足月分娩的一种或多种药剂的组合。更具体地说，本发明的化合物与其它用于治疗或预防提前分娩、痛经或抑制剖腹产前足月分娩的有效量的保胎药剂组合可被有效给药，其它保胎药物包括β-肾上腺素能拮抗剂，钙通道阻断剂，前列腺素合成抑制剂，其它催产素拮抗剂(如阿托西班)，硫酸镁，乙醇及其它用于治疗所述机能失调的药剂。本发明可理解为其包括本发明的化合物与其它保胎药剂及用于治疗哺乳动物提前分娩、痛经及抑制剖腹产前足月分娩的任何药物组合物的任何药物组合物的所有同期治疗或交替治疗。
本发明的组合物对需要保胎药剂的人或农畜优选使用静脉内(弹丸及灌输)以及口服给药。然而所述组合物也可用于其它给药方式，包括皮下给药，腹膜内给药或肌肉内给药。
本发明的化合物可使用来源于无毒性的药物可接受酸或碱的盐的形式。这些盐包括但不限于以下的盐：与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸组成的盐，根据情况，这种有机酸如乙酸，草酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，苯甲酸，苯磺酸，富马酸，苹果酸，甲磺酸，双羟萘酸及对甲苯磺酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属如钠，钾，钙或镁组成的盐，或与有机碱组成的盐如季铵盐。所述化合物还可以使用酯，氨基甲酸酯及其它常规前药形式，这些形式通常将成为本发明化合物的官能衍生物，其在体内易于转换成活性部分。这意味着通过给药本发明的化合物或使用未特别公开但可在体内转化成本发明的化合物的化合物治疗上文所述的各种疾病。本发明的化合物还包括本发明的化合物的代谢物，其被定义为有效物种，该物种的产生是通过在生物系统内引入这些化合物所产生的。
当本发明的化合物用于上述应用中时，其可与一种或多种药物可接受赋形剂或载体如溶剂，稀释剂等组合使用，以及可以如片剂，胶囊(包括按时释放制剂及控释制剂)，小丸，分散粉末，小球，或含有如0.05-5％悬浮剂的悬浮液，含有如约10-50％糖的糖浆剂以及西也剂等形式口服给药，或以无菌注射液，等压介质中含有0.05-5％悬浮剂的悬浮液或乳剂胃肠外给药。这种药物制剂可含有如约25-约90wt％的，更通常约5-60wt％的活性成份与载体的组合。
所使用的活性成份的有效剂量可根据所用的特殊化合物或盐，给药方式，年龄，体重，性别，患者的医疗条件及被治疗疾病的严重程度而改变。具有通常技能的医师，兽医或临床医生可容易确定或处方用于预防，阻止或抑制疾病进行所需的有效量的药剂。然而，通常当本发明的化合物以约日剂量为0.5-约500mg/Kg哺乳动物体重给药时，优选每天以2-4次分剂量给药或以控释形式给药时可获得满意的效果。对于大多数大体积哺乳动物而言，总日剂量为约0.5-100mg/kg，优选0.5-80mg/kg。适用于内部使用的剂型在紧密混合物中含有约0.05-500mg的活性化合物，以及固体或液体药物可接受载体。这种剂量方案可被调节以提供最佳的治疗反应。如可每日以几次分剂量给药或如治疗情况的紧急状况所要求的成比例地减少剂量给药。
这些活性化合物可以口服途径，静脉内途径，肌肉内途径或皮下途径给药。固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸二钙，微晶纤维素，蔗糖及瓷土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，甘油，非离子表面活性剂及食用油如玉米油，花生油及芝麻油，根据合适的活性成份的性质及所需特殊的给药形式使用。在药物组合物制剂中通常使用的辅剂有利地包括如调味剂，着色剂，防腐剂及抗氧化剂，如维他命E，抗坏血酸，BHT剂BHA。
这些活性化合物也可被胃肠外或胃肠内给药。作为游离碱或药理可接受盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液可与表面活性剂如羟丙基纤维素在水中适当低混合制备。分散剂也可在甘油，液体聚乙二醇及其油中的混合物中制备。在通常的储存及使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液及用于即时配制无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况中，所述形式必须是无菌的并且必须达到易于注射性存在的流动程度。其在制造及储存条件下必须稳定，并且在防止微生物如细菌及真菌的污染作用下被保存。所述载体可以是溶液或分散液介质，其含有如水，醇(如甘油，丙二醇及液体聚乙二醇)及其适合的混合物及蔬菜油。
进一步，本发明的活性化合物可以使用本领域的技术人员已知的适于鼻内递送的设备进行鼻内给药，或使用皮下皮肤贴剂进行皮下给药。当使用皮下递送系统时，剂量给药将是连续的而不是单一或分日剂量。本发明的化合物也可采用脂质体递送系统给药，其中脂质体脂质双分子层由各种磷脂所形成。
本发明的化合物还可以使用载体如单克隆抗体递送，活性化合物与载体配对。本发明的化合物也可与作为药物载体的可溶聚合物配对或与用于达到活性药剂的控释目的的生物降解聚合物配对。
根据本发明还提供了本发明的化合物的制造方法。
本发明方法
根据下面列出的通用方法之一可制备本发明的化合物。
通式(I)的化合物，其中
R3和R4的定义如上文，并且R选自-NHOR31基团，其中R31的定义如上文，以及a，b，c(其中v等于0)，d(其中v等于0)，e，f或i的定义如上文，该化合物通常如路线I所示而制备。
路线I
根据上述优选方法，其中
R3和R4的定义如上文的式(1)的三环二氮杂与过卤烷基酰卤，优选与三氯乙酰氯在有机碱如N，N’-二异丙基乙胺(Hunig碱)存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中反应以提供所需的式(2)三氯乙酰基中间体，温度范围为-10℃-室温。随后使用碱液如氢氧化钠在有机溶剂如四氢呋喃或丙酮中水解式(2)，反应温度为-10℃-室温，得到式(3)中间体酸。用于随后与伯胺和仲胺，式(5)的羟胺和肼偶联的羧酸(3)的活化可分几步完成。因此，(3)可与亚硫酰氯(溴)或乙二酰氯(溴)或本领域已知的相似试剂反应转化为式(4，J＝COCI或COBr)的酸卤优选氯化物或溴化物，可在无其它物质或在无机碱如碳酸钾的存在下，或在有机碱如吡啶，4-(二甲基氨基)吡啶存在下，或在叔胺如三乙胺存在下，在非质子溶液如二氯甲烷，N，N’-二甲基羧酰胺或四氢呋喃中反应，反应温度为-5-50℃，得到中间体酰化衍生物(4)。随后酸卤(溴)(4，J＝COCI或COBr)与合适的取代伯胺或仲胺，式(5)羟胺或肼在化学计算量的Hunig碱存在下，选择性地在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下偶联，在非质子溶剂如二氯甲烷，N，N’-二甲基羧酰胺或四氢呋喃中反应，温度为室温-溶剂的回流温度而提供所需的式(I)化合物，其中
R3及R4如上文定义，R选自-NHOR31其中R31定义如上文，记忆a，b，c(其中v是0)，d(其中v是0)，e，f或i定义如上文。
另外，酰化物可以是相应羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.52，1989(1979)的方法，将式(3)的所述酸与2，4，6-三氯苯甲酰氯在非质子有机溶剂如二氯甲烷中反应制备混合酸酐。将式(4)所述混合酸酐与合适的取代伯胺或仲胺，式(5)的羟胺或肼在非质子溶剂如二氯甲烷中反应，温度为室温到溶剂的回流温度，而提供所需的式(I)化合物，其中
R，R3及R4的定义如上文。
另外，可通过将式(3)羧酸与三光气在非质子溶剂如二氯甲烷中反应，随后将活化中间体与合适的取代伯胺或仲胺，式(5)的羟胺或肼在有机碱如Hunig碱存在下可有效实现式(3)羧酸的酰胺化，温度为-10℃到室温。
制备其中
R，R3及R4定义如上文的本发明的式(I)化合物的另一个优选方法，该方法包括将式(3)酸与活化剂如N，N-环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐在1-羟基苯并三唑存在下反应，随后将活化中间体与合适的取代伯胺或仲胺，式(5)羟胺或肼优选在有机碱如Hunig碱存在下在非质子溶剂如二氯甲烷，N，N-二甲基羧酰胺或四氢呋喃中反应，室温为-10℃到室温。
在另一个优选方法中，所述酸(3)可通过与其它活化试剂如1，1’-羰基二咪唑在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应而被活化，反应温度为-10℃到溶剂的回流温度。随后将中间体活化咪唑啉与合适的取代伯胺或仲胺，式(5)的羟胺或肼反应而提供所需的式(I)化合物，其中：
R，R3及R4定义如上文。
另外，式(5)的合适的取代伯胺和仲胺与式(3)所述酸的偶联的有效进行可通过使用羟基苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐作为偶联试剂在有机碱如Hunig碱的存在下以及在溶剂如N，N-二甲基羧酰胺中实现，反应温度为-10℃到室温，以提供良好分离收率及纯度的所需式(I)化合物，其中：
R，R3及R4定义如上文。
相关的偶联试剂如二苯基膦酰基叠氮化物，氰基膦酸二乙酯，苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐及本领域已知的已经在多肽合成中用于酰胺键形成的所有其它试剂也可用于制备式(I)化合物，其中：
R，R3及R4定义如上文。
作为另外方法，式(2)中间体3-三卤甲基酮直接与合适的取代伯胺和仲胺，式(5)的羟胺或肼在质子溶剂如醇的存在或不存在下反应也提供所需的式(I)化合物，其中反应温度为-10℃到室温，其中：
R，R3及R4定义如上文。
选择由中间体羧酸(3)制备式(I)化合物的方法最终是以其与R，R3和R4基团的相容性及其与式(1)三环二氮杂的反应性为基础。
用于制备路线I的(I)另一个优选方法如路线II所示。将式(1)的三环二氮杂与双光气在非质子溶剂如二氯甲烷中优选在有机碱如三乙胺存在下反应，然后将得到的酰化中间体与合适的取代伯胺和仲胺，式(5)的羟胺或肼反应以提供所需的式(I)化合物，其中：
R，R3及R4定义如上文。
路线II：
路线(I)中的其中R4定义如前文的式(1)三环二氮杂可通过常规方法制备如路线III所示：
路线III：
因此，式(6)的三环二氮杂与酰化试剂如取代芳酰卤，优选与取代的式(7，J＝COCI或COBr)酰卤和酰溴反应，其中R4定义如前文，在无机碱如碳酸钾或在有机碱如吡啶，4-(二甲基氨基)吡啶或者叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷，N，N-二甲基羧酰胺或四氢呋喃中反应，反应温度为-5-50℃，以提供通式(1)中间体，其中：
R3及R4定义如上文。
另外，式(7)的酰化物可以是相应取代羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.52，1989(1979)的方法，将所述酸与2，4，6-三氯苯甲酰氯在非质子有机溶剂如二氯甲烷中反应制备混合酸酐。将式式(7)所述混合酸酐与式(6)的三环二氮杂在溶剂如二氯甲烷中在有机碱如4-(二甲基氨基)吡啶存在下反应，温度为0℃到溶剂的回流温度，而得到路线III的中间体酰化衍生物(1)。
式(7)的酰化中间体最终以其与R4基团的相容性及其与式(6)三环二氮杂的反应性为基础而选择。
制备路线I中其中R4如前文定义的所需的通式(I)化合物的优选方法如路线IV所示：
路线IV
因此，其中
及R3定义如前文并带有保护基如芴基烷氧羰基基团优选芴基甲氧羰基(P＝Fmoc)保护基，或烷氧羰基保护基优选叔丁氧羰基(P＝Boc)保护基的式(8)的三环二氮杂与过卤烷基酰卤优选与三氯乙酰卤在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱)或叔胺如三乙胺存在下，选择性地在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷中反应，反应温度为-10℃到室温，以提供所需的式(9)三氯乙酰基中间体。
随后使用碱液如氢氧化钠在有机溶剂如丙酮或四氢呋喃中水解三氯乙酰基团，反应温度为-10℃到室温，同时除去保护基以生成式(10)中间体酸。可通过将(10)与活化剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐在1-羟基苯并三唑的存在下反应，随后将活化中间体与式(5)合适的取代伯胺或仲胺优选在Hunig碱或催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷，N，N-二甲基羧酰胺或四氢呋喃中反应而有效完成所需羧酸(10)的酰胺化，反应温度为-10℃到室温。
其它本领域已知的在多肽合成中形成酰胺键中所使用的偶联试剂也可用于制备式(11)化合物，其中
R及R3定义如前文。选择由中间体羧酸(10)制备式(11)化合物的方法最终是以其与
及R3基团的相容性及其与式(6)三环二氮杂的反应性为基础的。随后将三环二氮杂酰胺(11)与式(7)酰化试剂反应提供所需式(I)化合物，其中：
R，R3及R4定义如前文。
另外，其中
及R3定义如前文的式(10)中间体酸的获得可通过将式(6)的三环二氮杂与过量酰化试剂优选三氟乙酸酐或三氯乙酰氯在无机碱如碳酸钾或在有机碱如N，N-二异丙基乙胺存在下在非质子溶剂如N，N-二甲基羧酰胺中反应，然后优选使用氢氧化钠水溶液在质子溶剂如醇中通过碱水解式(12，X＝F或Cl)的中间体二-三氟乙酰基(三氯乙酰基)中间体，反应温度为室温到路线V中示例溶剂的回流温度。
路线XIV：
其中
及R3定义如上文的路线III中式(6)的三环二氮杂通常根据路线VI，通过将吡咯并-2-醛与合适的取代2-硝基苄基溴(13)缩和，然后在氯化锡(II)存在下在酸介质中通过还原环和以及还在酸性介质中催化氢化中间体亚胺而制备。
路线VI：
其中
R3及R4定义如前文且R选自j基团，其中R27是NHR38，其中R38定义如前文的通式(I)化合物通常制备如下面路线VII及VIII所示：
路线VII：
因此，其中
R3及R4定义如前文，且R选自i基团，其中R14是氢的式16的合适取代酰肼与其中R38的定义如前文的式17的取代异氰酸酯在非质子溶剂如四氢呋喃中反应，反应温度为室温到溶剂的回流温度以提供所需的式(I)化合物，其中：
R3及R4定义如前文，且R选自j基团，其中R27是NHR38，其中R38定义如前文。
另外，其中
R3及R4定义如前文且R选自j基团，其中R27是R38和R28的式(1)化合物的制备通常是，通过使用烷酰基，环烷酰基或选择性取代的芳酰卤(18，优选J＝COCl)，将其中
R3及R4定义如前文且R选自i基团，其中R14是氢的式16的酰肼在有机碱如吡啶中酰化而制备，反应温度为室温到溶剂的回流温度，如下面路线VIII所示。另外，酰化试剂18也可以是在吡啶中的羧酸酐(如乙酸酐)。
路线VIII：
其中
R3及R4定义如上文以及R选自上文定义的h基团的通式(I)的化合物的制备通常是，将其中
R3及R4定义如上文以及R选自上文定义的i基团其中R13与R14是氢的式19的酰肼与二(低级烷基)酰胺二(低级烷基)缩醛优选式20的N，N-二甲基羧酰胺二甲缩醛或N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛在没有附加溶剂条件下反应，反应温度为室温到试剂的回流温度，如路线IX所示：
路线IX：
在相似方法中，其中
R3及R4定义如上文以及R选自上文定义的g基团的通式(I)的化合物的制备通常是，将
R3及R4定义如上文以及R选自上文定义的a基团，其中R5及R6都是氢的酰胺(21)与二(低级烷基)缩醛，优选式20的N，N-二甲基羧酰胺二甲缩醛或N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛在没有附加溶剂条件下反应，反应温度为室温到试剂的回流温度，如路线X所示：
路线X：
其中
R3及R4定义如上文以及R是-CH＝CH-N[R32]2以及R32定义如上文的通式(I)的化合物的制备通常是，将式22的三环二氮杂酮与式22的叔丁氧基-双(二低级烷基氨基)甲烷优选叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(Bredereck’s reagent，J.Heterocycl.Chem.，28，1043(1991)；Tet.Lett.，31，2105(1990))在非质子溶剂如二氯甲烷中反应，反应温度为室温到溶剂的回流温度，如路线XI所示：
路线XI
最后，其中
R3及R4定义如上文以及R选自上文定义的c和d基团，其中v是1的通式(I)的化合物的制备通常是，将式(1)的三环二氮杂与乙二酰氯在非质子溶剂如二氯甲烷中反应，然后将活化的中间体与式(5)的仲胺反应，反应温度为室温到溶剂的回流温度，如路线XII所示。
路线XII
根据以下方法检验本发明的主题化合物的生物活性。
在表达人加压素V1a亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V1a亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利尔，魁北克，加拿大获得或从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V1a亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将所述盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分钟。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)改变介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将该细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(在SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，保证缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10秒。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的Manning配体(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配体和因此调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。将在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]Manning配体加入，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLexB/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中对放射性计数。
在表达人加压素V2亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V2亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V2亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管用的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将所述细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4M1 Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失效的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，和然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的精氨酸加压素(AVP)(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于加压素和其它肽配体，加入20μL的50％DMSO和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加压素配体，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器上计数放射性。
在表达人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中催产素的结合受体源：
由人催产素受体稳定地转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)(参见Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.专利5,466,584(1995))从M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代与扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人催产素受体转染的CHO细胞(pcDNA3.1载体)生长到融合(大约＞90％)。吸出而除去介质和将所述细胞用10mLHank平衡盐液(Gibco Cat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将所述细胞由放液而取出。立即加入细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，和温和地混合。将细胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在设定第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃下离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法预计蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合测定：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的催产素(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于催产素和其它肽配体，加入20μL 50％DMSO，和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]催产素，该测定缓冲液在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中计数放射性。
结合数据报导为在确定浓度下的抑制百分比，或如果计算IC50的话，报导为纳摩尔浓度。
结合数据报导为在确定浓度下的抑制百分比，或如果计算IC50的话，报导为纳摩尔浓度。本发明代表性化合物这些试验的结果见表1。
表1
对由人加压素V1a受体亚类，人加压素V2受体亚类和人催产素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的细胞膜的结合
| 实施例 | OT％抑制@100nM(IC50，nM)* | V1a％抑制@100nM(IC50，nM)* | V2％抑制@100nM(IC50，nM)* |
| 1 | 14 | -7 | 3 |
| 3 | -2 | -19 | -4 |
| 5 | 46 | 3 | 2 |
| 6 | (104.7) | (258) | (＞1000) |
| 7 | 12 | 4 | 10 |
| 8 | (126.79) | (542.72) | (＞1000) |
| 9 | (35.43) | (146.3) | (＞1000) |
| 10 | (75.73) | (365.56) | (1162) |
| 11 | (52.1) | (367.18) | (＞1000) |
| 12 | 47 | 31 | 7 |
| 13 | 73 | 35 | 18 |
| 14 | 53 | 23 | 4 |
| 15 | 16 | -4 | 11 |
| 16 | (132.87) | (376.83) | (＞1000) |
| 17 | (51.36) | (306.42) | (476.89) |
| 18 | (4.36) | (87.54) | (293.72) |
| 19 | (130.1) | (879.7) | (＞1000) |
| 20 | 43 | 21 | 11 |
| 21 | 68 | 21 | 13 |
| 22 | 34 | 13 | 19 |
| 23 | (41.77) | (634.93) | (＞1000) |
| 24 | (18.3) | (202.91) | (＞1000) |
| 25 | (13.25) | (90.36) | (＞1000) |
| 26 | (19.71) | (199.66) | (＞1000) |
| 27 | 44 | 6 | 9 |
| 28 | (111.21) | (＞1000) | (＞1000) |
| 29 | 42 | 2 | 8 |
| 30 | 94 | 49 | 15 |
| 31 | 89 | 69 | 2 |
| 32 | 87 | 56 | 6 |
| 33 | 66 | 27 | 14 |
| 34 | -5 | 3 | 17 |
| 35 | 55 | 12 | 16 |
| 36 | 13 | 3 | 1 |
| 37 | 61 | 23 | 8 |
| 38 | 57 | 31 | 1 |
| 39 | 85 | 43 | 13 |
| 40 | 60 | 22 | -3 |
| 41 | 31 | 14 | 6 |
| 42 | 65 | 28 | 4 |
| 43 | 1 | 1 | 8 |
| 44 | 2 | 1 | 1 |
| 45 | 71 | 31 | 10 |
| 46 | 91 | 21 | 14 |
| 47 | 82 | 28 | 0 |
| 48 | 78 | 35 | 14 |
| 49 | -2 | 0 | 10 |
| 50 | -8 | 3 | 15 |
| 51 | -8 | -1 | 7 |
| 52 | 45 | 19 | 8 |
| 53 | 25 | 20 | 2 |
| 54 | 4 | 0 | 6 |
| 55 | 91 | 50 | 6 |
| 56 | 61 | 16 | -2 |
| 57 | -4 | -5 | 4 |
*在表达人加压素V1a和V2亚类受体和人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中的结合
提供以下实施例以说明而非限制本发明的范围。
实施例1
10-(4-环己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯盐酸盐
步骤A.[4-(2-甲酰基-1H-吡咯-1-基)甲基-3-硝基]-苯甲酸甲酯
将含有氢化钠(8.1g，在油中60％悬浮)的N，N-二甲基羧酰胺(25ml)悬浮液在25分钟之内滴加到吡咯-2-醛(9.1g，1当量)的N，N-二甲基羧酰胺(25ml)溶液中。滴加之后，搅拌反应混合物30分钟，然后冷却至0℃。将含有4-溴甲基-2-硝基苯甲酸(25.0g，1当量)的N，N-二甲基羧酰胺(25ml)溶液在20分钟之内滴加到上述溶液中，滴加之后，室温搅拌反应混合物1小时，然后加入吲哚甲烷(1.2当量)。混合物室温搅拌过夜并用水(200ml)稀释。过滤固体，用水洗涤，然后使用无水碳酸钾在50℃进行真空干燥以提供褐色固体的粗品标题化合物(26g)，该固体用于下面步骤。
步骤B.10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯
在搅拌的二水氯化锡(II)(23g，3.5当量)的2N盐酸(106ml)中加入步骤A的[4-(2-甲酸基-1H-吡咯-1-基)甲基-3-硝基]-苯甲酸甲酯(8g)。然后加入甲醇(200ml)并在40℃搅拌反应混合物2小时。然后将反应物冷却到室温，通过加入饱和碳酸钠水溶液(20ml)熄灭反应并通过Celite过滤。滤饼用甲醇及热乙酸乙酯洗涤。合并滤液及洗涤液，真空浓缩使体积达到300ml，并用乙酸乙酯提取。合并提取液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩使体积达到200ml。加入乙酸(1g)及10％的钯碳(1.5g)，并在常压下过夜氢化混合物。然后使用Celite过滤反应物，真空除去溶剂以给出黑褐色结晶固体(16.4g)。将其溶于二氯甲烷中并通过硅胶垫使用二氯甲烷洗脱过滤以提供标题化合物，该化合物用1，2-二氯甲烷重结晶以得到黄色结晶固体(5.7g)，m.p.198-200。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ3.95(s，3H)，4.50(s，2H)，5.20(s，2H)，6.05(t，2H)，6.70(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)。
步骤C.10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-8-羧酸甲酯
在步骤B的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯的1，2-二氯甲烷(25ml)溶液中加入4-环己基苯甲酰氯(1.1当量)及三乙胺(2.5当量)，室温搅拌混合物过夜。然后真空除去溶剂，残留物进行硅胶色谱法使用5％的乙酸乙酯的石油醚洗脱以提供白色结晶固体的标题化合物，m.p.174-176。
1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ1.20(m，1H)，1.30(t，4H)，1.65(d，3H)，1.75(d，2H)，2.40(m，1H)，3.70(s，3H)，5.20(br，2H)，5.35(br，2H)，5.90(m，2H)，6.82(t，1H)，7.08(d，2H)，7.19(d，2H)，7.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.74(dd，1H)。
元素分析：计算值：C27H28N2O3：C 75.68，H 6.59，N 6.54。测量值：C 75.13，H 6.58，N 6.54。
MS[(+)APCI，m/z]：429[M+H]+。计算值：C27H29N2O3：429.2178。
步骤D.10-(4-环己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯盐酸盐
将步骤C的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-8-羧酸甲酯(3.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液与双光气(1.1当量)及三乙胺(20ml)反应并室温搅拌过夜。真空除去溶剂将残留物溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后与三乙胺(1.5当量)及1-甲基哌嗪(1.5当量)反应。反应混合用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残留物首先经过硅胶色谱法用2％的甲醇的二氯甲烷洗脱，然后再次经色谱法使用2％甲醇的乙酸乙酯洗脱以提供白色结晶固体的标题化合物，m.p.166-168℃。将无水乙醇中的游离碱与二氧六环(1.1当量)中的无水氯化氢反应转化成盐酸盐。这样获得的盐为白色结晶固体，m.p.203℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.25(m，1H)，1.30(t，4H)，1.70(m，5H)，2.40(m，1H)，2.80(s，3H)，3.20(br，2H)，3.40(br，4H)，3.70(s，3H)，4.40(br，2H)，5.15(br，2H)，5.50(s，2H)，6.10(d，1H)，6.40(d，1H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30(s，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，10.40(br，1H)。
元素分析：计算值：C33H38N4O4+HCl+H2O：C 65.07，H 6.78，N 9.20，测量值：C 64.68，H 6.71，N 8.91。
MS[El，m/z]：554[M]+。计算值：C33H38N4O4：554.6794。
实施例2
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸钠盐
向实施例1，步骤C的搅拌的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯的(0.200g)的无水乙醇(2ml)溶液中加入2.5N氢氧化钠(1当量)。室温搅拌反应混合物三天，真空除去溶剂，使用五氧化二膦在60℃干燥后以提供淡黄色吸湿固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.20(m，1H)，1.39(t，4H)，1.70(m，5H)，2.40(m，1H)，5.20(br，4H)，5.90(m，2H)，6.80(t，1H)，7.05(d，2H)，7.20(d，2H)，7.35(d，2H)，7.64(dd，1H)。
元素分析：计算值：C26H25N2O3Na+1.5 H2O：C 67.38，H 6.09，N6.04。测量值：C 67.14，H 5.9，N，5.93。
MS[(+)ESI，m/z]：415[M+H]+。测量值：C26H27N2O3：415.2022。
实施例3
10-(4-环己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸
向实施例1，步骤D的10-(4-环己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯(1.1g，1.93mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入2.5N的氢氧化钠(1.5当量)并室温搅拌反应混合物过夜。加入一个当量的2N盐酸中和溶液并真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷提取，过滤并真空除去溶剂。将残留物经过硅胶色谱法用10％甲醇的二氯甲烷洗脱以提供白色结晶固体的标题化合物，m.p.195-210。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.20(m，1H)，1.30(t，4H)，1.70(m，5H)，2.20(s，3H)，2.30(s，4H)，2.40(m，1H)，3.40(br，2H)，3.60(t，2H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.15(d，1H)，6.20(d，1H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30(s，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)。
元素分析：计算值：C32H36N4O4+H2O：C 68.80，H 6.86，N 10.03。计算值：C 68.27，H 6.72，N 9.95。
MS[(-)ESI，m/z]：539[M-H]-。计算值：C32H35N4O4：539.2658。
实施例4
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
将4-环己基苯甲酸(0.50g，2.45mmol)悬浮在亚硫酰氯(3ml)中并加热回流30分钟。冷却后，真空除去亚硫酰氯。残留物溶解在甲苯中并真空浓缩以给出黄色油的粗品酰基氯，然后将其溶解在二氯甲烷(5ml)中并慢慢加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.67g，3.64mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.94ml，5.4mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。搅拌2小时之后，用水熄灭反应物。有机层用1N盐酸，1N氢氧化钠及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到黄色油。使用快速色谱法使用50％二氯甲烷的环己烷溶剂系统，然后用25％乙酸乙酯的环己烷溶剂系统纯化给出白色泡沫，该白色泡沫使用环己烷/乙酸乙酯通过超声波重结晶以提供白色固体的标题化合物，m.p.127-129。
NMR(DMSO-d6，400MHz)：81.15-1.32(m，5H)，1.64-1.74(m，5H)，2.39-2.42(m，1H)，4.80-5.40(宽s，4H)，5.91-5.94(m，2H)，6.81(t，1H)，6.90(d，1H)，7.05-7.11(m，3H)，.15-7.19(m，3H)，7.45-7.47(m，1H)。
元素分析：计算值：C25H26N2O+0.05 C4H8O2：C 80.74，H 7.10，N 7.47。测量值：C 80.36，H 7.11，N 7.53。
MS[EI，m/z]：370[M]+。计算值：C25H26N2O：370.4868。
实施例5
4-(叔丁基)苯基][10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]甲酮
将实施例4的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.85g)，干燥二甲苯(25ml)基4-叔丁基苯甲酰氯(1.97g)混合物回流过夜。将反应混合物倾倒水中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，通过Magneso短柱使用几种附加体积的二氯甲烷洗脱过滤之后，逐步加入环己烷使合并的洗脱液回流直到析出结晶。冷却并研磨提供所需的灰白色结晶的标题化合物(0.18g)，m.p.143-145。
元素分析：计算值：C36H38N2O2：C 81.48，H 7.22，N 5.28。测量值：C 81.84，H 7.21，N 5.18。
MS[(+)ESI，m/z]：531[M+H]+。计算值：C36H39N2O2：531.3012。
实施例6
1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-乙酮
步骤A.1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲醛
实施例4的10-(4环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.065g)在二氯甲烷(50ml)中与甲酸乙酸酐反应。室温搅拌过夜之后，反应混合物用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发干燥。残留物通过Magnesol短柱过滤提供所需的标题化合物，其用于以下步骤。
步骤B.1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-乙酮
步骤A的1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-醛(3.7g)溶解在二氯甲烷(75ml)中，与乙酰氯(1.9g)及氯化锡(IV)的二氯甲烷(12.5ml，1N)溶液反应。室温搅拌过夜之后，加入水。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并使用Magnesol短柱过滤以提供淡黄色无定形固体的所需标题化合物(1.3g)。
MS[(+)ESI，m/z]：413[M+H]+。计算值：C27H29N2O2：413.2229。
实施例7
2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-1-乙酮
实施例4的10-(4环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.85g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氯乙酰氯(1g)。室温搅拌过夜后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，通过Magnesol短柱经几种附加体积的二氯甲烷洗脱过滤，合并洗脱液并逐步加入正己烷回流直到观察到结晶出现。冷却获得标题化合物为无色结晶，m.p.172-174℃。
元素分析：计算值：C27H25CI3N2O2：C 62.86，H 4.88，N 5.43，Cl 20.62。测量值：C 62.79，H 4.64，N 5.47，Cl 20.25。
MS[(+)ESI，m/z]：516.9[M+H]+。计算值：C27H26Cl3N2O2：516.1138。
实施例8
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼
将实施例7的2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-1-乙酮(1.3g)加入到无水肼(0.24g)的无水乙醇(50ml)溶液中。室温搅拌过夜后，真空除去挥发物，残留物用二氯甲烷提取。合并提取液用无水硫酸钠干燥并通过Magnesol过滤。除去溶剂得到淡黄色的无定形固体的标题化合物。
元素分析：计算值：C26H28N4O2：C 72.87，H 6.59，N 13.07。测量值：C 72.28，H 6.67，N 12.84。
MS[(+)ESI，m/z]：429.1[M+H]+。计算值：C26H29N4O2：429.2291。
实施例9
N’-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基}-N，N-二甲基乙烷腙氨化物
将实施例8的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼(0.50g)与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(5ml)的混合物搅拌回流1小时，然后减压蒸发干燥。残留物溶解在二氯甲烷中，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥并通过Magnesol短柱过滤，经过几种附加体积的二氯甲烷洗脱之后，合并洗脱液并蒸干以提供亮棕色无定形固体的标题化合物，m.p.164-175。
MS[(+)ESI，m/z]：498.2[M+H]+。计算值：C30H36N5O2：498.2869。
实施例10
N’-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1.4]苯并二氮杂-3-基]羰基}-N，N-二甲基甲腙氨化物
将实施例8的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼(1g)与N，N-二甲基羧酰胺二甲基缩醛(10ml)的混合物回流4小时，真空除去所有挥发物，将残留物溶解在二氯甲烷中并通过Magnesol短柱过滤。真空除去溶剂提供无色无定形固体的标题化合物，m.p.167-190。
MS[(+)ESI，m/z]：484.1[M+H]+。计算值：C29H34N5O2：484.2713。
实施例11
N’-乙酰基-10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼
向实施例8的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼(1.01g)的吡啶(10ml)溶液中加入乙酸酐(0.25g)，室温搅拌过夜后，将混合倾入到水中并用二氯甲烷提取。提取液用无水硫酸钠干燥并经Magnesol短柱过滤。真空除去所有挥发物提供淡黄色无定形固体的标题化合物(0.26g)。
MS[(+)ESI，m/z]：471[M+H]+。计算值：C29H31N4O3：471.2396。
实施例12
10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(2-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼
向实施例8的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼(1.07g)的吡啶(10ml)溶液中加入邻苯甲酰氯(0.50g)，室温搅拌过夜后，反应混合物用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。溶液通过Magnesol短柱过滤，经几种附加体积的二氯甲烷洗脱之后，合并洗脱液并通过逐步加入正己烷而回流直到出现结晶。通过冷却获得标题化合物并过滤得无色结晶，m.p.156-158℃。
元素分析：计算值：C34H34N4O3：C 74.70，H 6.27，N 10.25。测量值：C 74.91，H 6.48，N 10.19。
MS[(+)ESI，m/z]：547.2[M+H]+。564.3[M+NH4]+。计算值：C34H35N4O3：547.2709。
实施例13
10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(环丙基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼
在搅拌下向实施例8的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼(1.07g)的干燥吡啶(10ml)溶液中滴加环丙基碳酰氯(0.3g)。室温搅拌过夜后，将混合物倾入到水中并用二氯甲烷提取，合并提取液用无水硫酸钠干燥并通过Magnesol短柱过滤，经几种附加体积的二氯甲烷洗脱后，合并洗脱液并蒸干以提供无色无定形固体的标题化合物(0.38g)。
元素分析：计算值：C30H32N4O3：C 72.56，H 6.49，N 11.28。测量值：C 72.34，H 6.60，N 11.07。
MS[(+)ESI，m/z]：497.1[M+H]+。计算值：C30H33N4O3：497.2553。
实施例14
10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4苯并二氮杂-3-羰基-酰肼
在搅拌下向实施例8的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼(2.14g)的干燥吡啶(20ml)溶液中滴加间甲苯酰氯(1g)。室温搅拌过夜后，将混合物倾入到水中并用二氯甲烷提取，合并提取液用无水硫酸钠干燥并通过Magnesol短柱过滤，经几种附加体积的二氯甲烷洗脱后，合并洗脱液并蒸干以提供无色无定形固体的标题化合物(2.1g)。
元素分析：计算值：C34H34N4O3：C 74.70，H 6.27，N 10.25。测量值：C 74.22，H 6.61，N 10.14。
MS[(+)ESI，m/z]：547.11[M+H]+，569.0[M+Na]+。计算值：C34H35N4O3：547.2709。
实施例15
2-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基}-N-苯基-1-肼羧酰胺
实施例8的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼(0.56g)与异氰酸苯酯(0.17g)在四氢呋喃(25ml)中搅拌回流4小时，减压除去所有挥发物后，残留物用水处理并用二氯甲烷提取，合并提取液用无水硫酸钠干燥并通过Magnesol短柱过滤，经几次附加体积的二氯甲烷洗脱后，合并洗脱液并蒸干以提供黄色无定形固体的标题化合物(0.18g)。
元素分析：计算值：C33H33N5O3：C 72.37，H 6.07，N 12.24。测量值：C 71.90，H 6.23，N 12.50。
MS[(+)ESI，m/z]：548.1[M+H]+，565.1[M+NH4]+。计算值：C33H33N5O3：548.2662。
实施例16
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例7的2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-1-乙酮(0.60g)加入到含有浓缩氢氧化铵(25ml)及纯乙醇(25ml)的耐压烧瓶中，混合物经油浴在110℃加热4小时，经冷却结晶析出标题化合物并过滤以提供无色结晶(0.66g)，m.p.122-123。
元素分析：计算值：C26H27N3O2+0.25 H2O：C 74.70，H 6.71，N10.05。测量值：C 74.83，H 6.52，N 9.71。
MS[(+)ESI，m/z]：414.1[M+H]+。计算值：C26H28N3O2：414.2182。
实施例17
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[(E)-(二甲基氨基)亚甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例16的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺(0.50g)与N，N-二甲基羧酰胺二甲基缩醛(10ml)加热回流几小时，减压除去所有的挥发物并将残留物溶解在二氯甲烷中，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并通过Magnesol短柱过滤，逐步加入正己烷以回流溶液直到结晶析出。冷却获得无色结晶的标题化合物(0.45g)，m.p.216-218。
元素分析：计算值：C29H32N4O2：C 74.33，H 6.88，N 11.96。测量值：C 73.58，H 6.92，N 11.55。
MS[(+)ESI，m/z]：469.9[M+H]+。计算值C29H33N4O2：469.2604。
实施例18
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[(E)-1-(二甲基氨基)乙叉-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
实施例16的10-(4-环己基苯甲酰基)-10.11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺(0.57g)与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(10ml)的混合物回流6小时，减压除去所有的挥发物并将残留物溶解在二氯甲烷中，溶液用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过Magnesol短柱过滤，经几次附加体积的二氯甲烷洗脱后，合并洗脱液并蒸干，加入正己烷析出标题化合物(0.20g)结晶，m.p.128-131℃。
元素分析：计算值：C30H34N4O2：C 74.66，H 7.10，N 11.61。测量值：C 74.57，H 7.30，N 11.50
MS[(+)ESI，m/z]：483.1[M+H]+。计算值：C30H34N4O2：483.2760。
实施例19
10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-N’-二甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰肼
将实施例7的2，2，2-三氯-1-[10-(环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-1-乙酮(0.52g)与1，1-二甲基肼(1.0ml)的混合物搅拌几天。收集黄色固体并溶解在二氯甲烷中，将溶液通过Magnesol短柱过滤，洗脱液通过逐步加入正己烷而回流直到结晶析出。过滤回收黄色结晶的标题化合物(0.42g)，m.p.182-183。
元素分析：计算值：C28H32N4O2：C 73.46，H 7.06，N 12.27。测量值：C 73.28，H 7.36，N12.06。
MS[(+)ESI，m/z]：457.3[M+H]+。计算值：C28H32N4O2：457.2604。
实施例20
(E)-1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮
实施例6步骤B的1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-乙酮(1.0g)，叔丁氧二(二甲基氨基)甲烷(5ml)及二氯甲烷(25ml)的混合物回流6小时然后室温搅拌过夜。减压除去所有的挥发物并将残留物溶解在二氯甲烷中，溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并通过Magnesol短柱过滤，洗脱液通过逐步加入正己烷而回流以提供淡黄色结晶的标题化合物(0.16g)，m.p.237-240。
MS[(+)ESI，m/z]：468.2[M+H]+。计算值：C30H34N3O2：468.2651。
实施例21
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼
实施例7的2，2，2-三氯-1-[(10-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-1-乙酮(2.32g)在纯乙醇(50ml)中与甲肼(0.626g)反应，混合物回流6小时然后真空除去所有挥发物，残留物用水处理并用二氯甲烷提取，提取液通过Magnesol短柱过滤，洗脱液蒸干以提供无定形黄色固体的标题化合物(0.18g)。
MS[El，m/z]：443.0[M]+。计算值：C27H31N4O2：443.2447。
实施例22
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将实施例7的2，2，2-三氯-1-[(10-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-1-乙酮(5.83g)加入到丙酮(100ml)及2.5N氢氧化钠(8.5ml)的混合物中，反应混合物回流1小时然后蒸干。向残留物中加水然后用二氯甲烷提取，水层用冰醋酸酸化并蒸干，将残留油结晶以提供浅棕黄色的标题化合物(3.03g)，m.p.193-194。
元素分析：计算值：C26H26N2O3：C 75.34，H 6.32，N 6.76。测量值：C 75.23，H 6.19，N 6.59。
MS[(+)ESI，m/z]：415.3[M+H]+，计算值：C26H27N2O3：415.2022。
实施例23
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲酮
在搅拌下向实施例22的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(3.14g)的二氯甲烷(25ml)悬浮液中加入乙二酰氯(3.0g)，反应混合物室温搅拌5小时然后蒸干。将由此获得的粗品酰基氯(1g)溶解在二氯甲烷(25ml)中，并与2-哌嗪基嘧啶盐酸盐(0.87g)，N，N-二异丙基乙胺(0.78g)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)反应，室温搅拌过夜后，混合物用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，溶液通过Magnesol短柱过滤，蒸干溶剂以提供淡黄色无定形固体的标题化合物(0.62g)。
MS[(+)ESI，m/z]：561.1[M+H]+。计算值：C34H37N6O2：561.2978。
实施例24
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基](4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
在搅拌下向实施例22的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(3.14g)的二氯甲烷(25ml)的悬浮液中加入乙二酰氯(3.0g)，反应混合物室温搅拌5小时然后蒸干。将由此获得的粗品酰基氯(1g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并将其加入到N，N-二异丙基乙胺(1.0g)及N-甲基哌嗪(1.52g)的二氯甲烷(50ml)混合物中，混合物室温搅拌过夜，然后用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，溶液用无水硫酸钠干燥然后通过通过Magnesol短柱过滤，除去溶剂然后加入乙醚以提供淡黄色无定形材料的标题化合物(2.50g)，m.p.134-136。
元素分析：计算值：C31H36N4O2：C 74.97，H 7.31，N 11.28。测量值：C 75.10，H 7.11，N 11.34。
MS[(+)ESI，m/z]：497.0[M+H]+。计算值：C31H36N4O2：497.2917.
实施例25
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
在搅拌的粗品10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰氯(制备方法同实施例23，由1g的实施例22的相应的羧酸制备)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.74g)，N，N-二异丙基乙胺(0.31g)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)，反应混合物室温搅拌过夜，用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将此溶液通过Magnesl短柱过滤给出淡黄色洗脱液，蒸干该洗脱液得到淡黄色无定形固体的标题化合物(0.42g)。
MS[(+)ESI，m/z]：551.2[M+H]+。计算值：C35H43N4O2：551.3386。
实施例26
[1，4’]二哌啶基-1’-基-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮
搅拌下向实施例22的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸在二氯甲烷(25ml)悬浮液中加入乙二酰氯(1.0g)然后一次滴加入N，N-二甲基羧酰胺。室温搅拌4小时后，减压除去挥发物给出粗品酰基氯(1.03g)，其无需纯化而用于下面步骤。将粗品酰基氯溶解在二氯甲烷(25ml)中，溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.16g)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)及4-(1-哌啶子基)哌啶(0.29g)，室温搅拌过夜后，反应混合用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。该溶液通过Magnesol短柱过滤，洗脱液通过逐步加入正己烷而回流以提供淡黄色无定形固体的标题化合物(0.068g)。
MS[(+)ESI，m/z]：565.2[M+H]+。计算值：C36H45N4O2：565.3543。
实施例27
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
将以实施例23方法制备的粗品10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰氯(0.5g)加入到搅拌的N，N-二异丙基乙胺(0.47g)，4-(2-甲苯酰)哌嗪盐酸盐(0.51g)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)的二氯甲烷(25ml)混合物中，室温搅拌过夜后反应混合物用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，该溶液通过Magnesol短柱过滤，通过逐步加入正己烷回流洗脱液，得到作为无色结晶的析出的标题化合物(0.46g)，m.p.141-143。
MS[(+)ESI，m/z]：573.2[M+H]+。计算值：C37H41N4O2：573.3230。
实施例28
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
将以实施例23方法制备的粗品10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰氯(0.5g)加入到搅拌的N，N-二异丙基乙胺(0.32g)，4-(2-吡啶基)哌嗪(0.39g)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)的二氯甲烷(25ml)混合物中，室温搅拌过夜后反应混合物用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，该溶液通过Magnesol短柱过滤，蒸干洗脱液得到淡黄色无定形固体的标题化合物(0.30g)。
MS[(+)ESI，m/z]：560.2[M+H]+。计算值：C35H38N5O2：560.3026。
实施例29
10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(4-甲氧苯基)-酰胺
将实施例23制备的粗品10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰氯(1.0g)加入到搅拌的N，N-二异丙基乙胺(0.31g)及4-甲氧苯胺(0.35g)的二氯甲烷(25ml)混合物中，室温搅拌后反应混合物过夜后，用水及饱和碳酸氢钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，溶液通过Magnesol短柱过滤，蒸干洗脱液得到浅黄色无定形固体的标题化合物(1.0g)。
元素分析：计算值：C33H33N3O3：C 76.28，H 6.40，N 8.09。测量值：C 75.63，H 6.53，N 7.62。
实施例30
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基](4-甲基-[1，4]-二氮杂-1-基)-甲酮
将粗品10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰氯(以实施例23的方法由实施例22的相应的酸制备)加入到搅拌的N，N-二异丙基乙胺(1.73g)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.1g)及N-甲基homo哌嗪(1.52g)的二氯甲烷(25ml)混合物中，室温搅拌过夜后反应混合物用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。该溶液通过通过Magnesol短柱过滤，洗脱液通过逐步加入正己烷而回流提供浅黄色结晶的标题化合物(0.46g)，m.p.133-136。
元素分析：计算值：C32H38N4O2：C 75.26，H 7.50，N 10.97。测量值：C 75.31，H 7.56，N 10.81。
MS[(+)ESI，m/z]：511.1[M+H]+。计算值：C32H38N4O2：511.3073。
实施例31
1-[1.4’]二哌啶基-1’-基-2-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-乙烷-1，2-二酮
在搅拌下向实施例4的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙二酰氯(0.34g)。反应混合物室温搅拌3小时，然后加入4-(1-哌啶子基)(0.91g)哌啶。室温搅拌过夜后，反应混合物用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，该溶液通过Magnesol短柱过滤，洗脱液通过慢慢加入正己烷而回流以提供淡粉色结晶的标题化合物(0.43g)，m.p.190-195℃。
元素分析：计算值：C37H44N4O3：C 74.97，H 7.48，N 9.45。测量值：C 74.63，H 7.41，N 9.28。
MS[(+)ESI，m/z]：593.2[M+H]。计算值：C37H45N4O3：593.3492。
实施例32
1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-2-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-1，2-乙烷-1，2-二酮
向搅拌的实施例4的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙二酰氯(0.38g)，然后不久之后加入N-甲基哌嗪(0.54g)。反应混合物室温搅拌过夜，然后用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，该溶液通过通过Magnesol短柱过滤，经几次附加体积的二氯甲烷洗脱后，合并洗脱液并通过逐步加入正己烷而回流直到出现结晶，获得无色结晶的标题化合物(0.85g)，m.p.135-137℃。
元素分析：计算值：C32H36N4O3：C 73.26，H 6.92，N 10.68。测量值：C 72.81，H 7.12，N 10.36。
MS[(+)ESI，m/z]：525.1[M+H]+。计算值：C32H37N4O3：525.2866。
下面的实施例根据以下所示的通用方法(A-D)之一的方法制备。
通用方法A
将三光气(742mg，2.5mmol)加入到搅拌的实施例22的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(5.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，将该澄清液室温搅拌(14小时)后溶液变红。向反应混合物中加入所需的胺(10.0mmol)及N，N-二异丙基乙胺(10.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，混合物用二氯甲烷稀释然后用水及盐水洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩得到褐色泡沫，将该泡沫通过硅胶快速色谱法纯化，使用梯度为2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶剂洗脱柱(使用含有1％三乙胺的2.5％甲醇的二氯甲烷进行预填充)以提供所需的标题化合物。
通用方法B
在搅拌下向实施例22的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(1.85mmol)的无水四氢呋喃(14ml)溶液中一次性(in one portion)加入1，1’-羰基二咪唑(1.85mmol)，室温搅拌混合物(6-8小时)，用HPLC监测反应进程，当羧酸耗尽后将含有咪唑盐(imidazolide)(0.05mmol)的等分部分溶液用0.25M所需胺的四氢呋喃(0.1mmol)溶液处理，混合物在60℃加热，用HPLC监测反应进程。除去溶剂并将残留物溶解在二氯甲烷(1ml)中，有机层用盐水-水(1∶1，v/v，1ml)洗涤，水层用附加二氯甲烷提取，合并提取液并蒸干，将残留物按通用方法A的描述进行纯化以提供所需的标题化合物。
通用方法C
将实施例22的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(3.54mmol)及所需的胺(3.72mmol)在N，N-二甲基羧酰胺(10ml)中搅拌冷却至0℃，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(3.89mmol)并搅拌混合物5分钟。向混合物中一次性(in one portion)加入1-羟基苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(1.42g，3.72mmol)。HPLC分析表明反应在5分钟之内完成。减压除去溶剂，残留物用水稀释并用乙酸乙酯提取，合并提取液并干燥及浓缩干燥。使用硅胶快速色谱法将残留物纯化(使用含有2％三乙胺的乙酸乙酯进行预填充并用100％乙酸乙酯稀释)以提供所需的标题化合物。
通用方法D
在搅拌下向实施例22的10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(2mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺(0.229g，2.2mmol)及催化量的4-(二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷(6ml)溶液中加入所需的胺(2.2mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，室温搅拌反应物16小时，然后用二氯甲烷稀释，有机层用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干，残留物使用硅胶快速色谱法(用含有2.5％甲醇及1％三乙胺的二氯甲烷进行预填充，然后使用梯度为2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶剂洗脱)进行纯化以提供所需标题化合物。
实施例33
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：499.30603[M+H]+。计算值：C31H39N4O2：499.30676。
实施例34
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(二甲基氨基)-乙基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：499.30614[M+H]+。计算值：C31H39N4O2：499.30676。
实施例35
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：5513.32179[M+H]+。计算值：C32H41N4O2：513.32241。
实施例36
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：522.28660[M+H]+。计算值：C32H36N5O2：522.28636。
实施例37
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：525.32280[M+H]+。计算值：C33H41N4O2：525.32241。
实施例38
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：525.32274[M+H]+。计算值：C33H41N4O2：525.32241。
实施例39
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：525.323 12[M+H]+。计算值：C33H41N4O2：525.32241。
实施例40
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
MS[(+)ESI，m/z]：511.30732[M+H]+。计算值：C32H39N4O2：511.30676。
实施例41
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：554.34902[M+H]+。计算值：C34H44N5O2：554.34896。
实施例42
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：596.36024 M+H]+。计算值：C36H46N5O3：596.35952。
实施例43
(4-烯丙基-1-哌嗪基)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]甲酮
HRMS[(+)ESI，mlz]：523.30711[M+H]+。计算值：C33H39N4O2：523.30676。
实施例44
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基](4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：525.32244[M+H]+。计算值：C33H41N4O2：525.32241。
实施例45
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：568.36487[M+H]+。计算值：C35H46N5O2：568.36461。
实施例46
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1.4]苯并二氮杂-3-基][(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：551.33859[M+H]+。计算值：C35H43N4O2；551.33806。
实施例47
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：511.30682[M+H]+。计算值：C32H39N4O2：511.30676。
实施例48
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：527.30100[M+H]+。计算值：C32H39N4O3：527.30167.
实施例49
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)EI，m/z]：519.27489[M+H]+。？？？计算值：C33H35N4O2：519.27546。
实施例50
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：505.25935[M+H]+。计算值：C32H33N4O2：505.25981。
实施例51
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：505.25926[M+H]+。计算值：C32H33N4O2：505.25981。
实施例52
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：533.29146[M+H]+。计算值：C34H36N4O2：533.29111。
实施例53
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：505.26061[M+H]+。计算值：C32H33N4O2：505.25981。
实施例54
[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：560.30298[M+H]+。计算值：C35H38N5O2：560.30201。
实施例55
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-[2(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：533.29142[M+H]+。计算值：C34H37N4O2：533.29111。
实施例56
1H-咪唑-1-基-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮
HRMS[ESI(+)，m/z]：465.22831[M+H]+。计算值：C29H29N4O2：465.22851。
实施例57
10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[EI，m/z]：519.27559[M]+。计算值：C33H34N4O2：519.27546。
Claims (12)
1.以下通式(I)的化合物：
其中
R1与R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6烷氧基)羰基，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由以下部分组成：
并且R选自(C1-C6)烷基，-CCl3，-CF3，羟基，-O[(C1-C6)烷基]，芳基(任选被1-3个选自(C1-C6)烷基或卤素的取代基取代)，-NHOR31，
-CH＝CH-N[R32]2或以下的任何基团：
其中：
R5和R6独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，任选被一或二(低级烷基)取代的(C3-C8)环烷基，含有6-15个环碳原子和任选的环氮原子的二环或三环烷基；所述二环或三环基团任选通过低级烷基键合，所述低级烷基包括但不限于金刚烷基，金刚烷低级烷基，冰片基，降冰片基或奎宁环基；
(C3-C8)环烷基低级烷基，卤代低级烷基，氰基低级烷基，低级烷基巯基，(低级烷氧基)羰基低级烷基，低级烷基硫低级烷基，吲哚基低级烷基；芳基，其任选被1-3个独立地选自低级烷基，羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，卤素，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，低级烷基氨基低级烷基，二低级烷基氨基低级烷基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，哌啶基，-SCF3，-SO2[低级烷基]，磺酰基(C3-C8)环烷基，
或
的取代基取代；或(C7-C12)芳基烷基，其中芳基部分任选被卤素或低级烷氧基取代；条件是R5和R6可与和它们连接的氮一起形成含有2个氮原子的5-8元不饱和杂芳环；
R7选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，-CONH2，-CON[低级烷基]2，羰基低级烷基，低级烷基CONH[低级烷基]，低级烷基CON[低级烷基]2，(C3-C8)环烷基氨基羰基，(C3-C8)环烷基氨基羰基低级烷基，芳基氨基羰基低级烷基，(低级烷氧基)羰基，(低级烷氧基)羰基低级烷基，-(CH2)p-N[低级烷基]2，-(CH2)p-N[低级链烯基]2，-CH[芳基]2，其中芳基任选被(C1-C6)烷基或卤素取代；
或选自下面组的取代基：
或选自以下基团的取代基：
R8表示1-3个独立地选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；
R9和R10独立地选自氢或(C1-C6)烷基，条件是R9和R10可与和它们连接的氮一起形成5元饱和杂环；或任选含有一个另外的O，S或N[低级烷基]的6元饱和杂环；
R11是(C1-C6)烷基；
R12选自氢或(C1-C6)烷基；
R13和R14独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C11)芳基烷基，条件是R13和R14可与和它们连接的氮一起形成4-8元饱和杂环，该杂环任选含有一个另外的O，S或N(低级烷基)，上述所有的环任选被一个或多个低级烷基取代；或含有2-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R15和R16独立地选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基，条件是R15和R16可与和它们连接的氮一起形成5-7元饱和杂环，该杂环任选含有一个另外的O或S(上述所有的任选环被一个或多个低级烷基取代)；或含有1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R17选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R18表示1-3个独立地选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基的取代基；
R19选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R20选自羟基，低级烷氧基，或OP，其中P是羟基保护基；
R21选自羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基或低级烷基OP，其中P是羟基保护基；
R22是(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基低级烷基；
R23表示独立地选自氢，(C1-C6)烷基，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基或
的一个或两个取代基；
R24选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C12)芳基烷基或-(CH2)p-N(低级烷基)2；
R25选自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳基烷基，(低级烷氧基)羰基或SO2[低级烷基]；
R26当Y＝CH2时，选自氢，(C1-C6)烷基，-N[低级烷基]2，(C3-C8)环烷基氨基低级烷基或
或当Y＝X时选自氢和(C1-C6)烷基；
R27是R28，或-NHR38；
R28选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，任选被1-3个选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代的芳基；
R29选自氢或(C1-C6)烷基；
R30选自氢或(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R31选自氢或(C1-C6)烷基；
R32是(C1-C6)烷基；
R33和R34独立地选自氢或(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R35选自以下基团：
R36和R37选自氢或(C1-C6)烷基；
R38选自(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；任选被1-3个选自氢或(C1-C6)烷基的取代基取代的芳基；
X是O，S，SO，SO2或N[低级烷基]；
Y是CH2或X；
n是1-4的整数；
p是2-4的整数；
q是1-5的整数；
r是1-2的整数；
s是0-1的整数；
t是0-2的整数；
v是0-1的整数；
或其可药用盐的形式。
2.具有下式的权利要求1的化合物：
R1与R2独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)O-(C1-C6烷基)，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R选自低级烷基，-NHNH2，-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；低级烷氧基；任选被1-3个选自(C1-C6)烷基或卤素的取代基取代的苯基；或下式的部分：
R5和R6独立地选自氢，低级烷基，(C2-C6)链烯基，任选被一或二(C1-C6)烷基取代的(C3-C8)环烷基；或任选被1-3个独立地选自低级烷基，羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，卤素，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，低级烷基氨基低级烷基，或二低级烷基氨基低级烷基的取代基取代的苯基；或R5和R6可与和它们连接的氮一起形成含有2个氮原子的不饱和杂芳环；
R7选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，-CONH2，-CON[低级烷基]2，羰基低级烷基，低级烷基CONH[低级烷基]，低级烷基CON[低级烷基]2，(C3-C8)环烷基氨基羰基；或R7是-CH[芳基]2，其中芳基是任选被(C1-C6)烷基，低级烷氧基或卤素取代的苯基；或R7是吡啶或嘧啶部分；或R7是选自以下基团的部分：
-(CH2)p-IN(烷基)2，
或-(CH2)p-OH；
R8表示1-3个独立地选自氢或C1-C6烷基的取代基；
R9和R10独立地选自氢或(C1-C6)烷基，条件是R9和R10可与和它们连接的氮一起形成5元饱和杂环；或任选含有一个另外的O，S或N[低级烷基]的6元饱和杂环；
R11是(C1-C6)烷基；
R12选自氢或(C1-C6)烷基；
R13和R14独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R15和R16独立地选自氢，(C1-C6)烷基，条件是R15和R16可与和它们连接的氮一起形成：
a)5-7元饱和杂环，该杂环任选含有一个另外的O或S原子(所有上述的环任选被1-3个C1-C6烷基，优选被C1-C3烷基取代)；或
b)含有1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R17选自氢或(C1-C6)烷基；
R18表示1-3个独立地选自氢，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基的取代基；
R24选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳基烷基或-(CH2)p-N(低级烷基)2；
R25选自(C1-C6)烷基；
R26选自氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基氨基低级烷基或-N[低级烷基]2；
R27是R28或-NHR38；
R28选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或任选被1-3个选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基；
R29选自氢或(C1-C6)烷基；
R35是部分
R36和R37选自氢或(C1-C6)烷基；
R38选自(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；任选被1-3个选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代的芳基；
Y是CH2；
p是2-4的整数；
r是1-2的整数；
s是0-1的整数；以及
v是0-1的整数；
或其可药用盐或前药形式。
3.具有下式的权利要求1的化合物：
R1与R2独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)O-(C1-C6烷基)，羧基，-CONH2，-CONH-(C1-C6烷基)或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO-(C1-C6烷基)或卤素的取代基；
R选自-NHNH2，-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；-NHNH-C(O)-(C3-C6环烷基)；-NHNH(C1-C6烷基)或-NHN(C1-C6烷基)2；或
a)任选被1-3个选自(C1-C6)烷基，-C(O)-(C1-C6)烷基，C(O)-CI3，卤素的取代基取代的苯基；
b)-NH-苯基，-NH-NH-C(O)-苯基或-NH-NH-C(O)-NH-苯基，其中苯环任选被1-3个选自C1-C6烷基或卤素的取代基取代；
c)咪唑基；
或下式的部分：
R7选自氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，-C1-C6烷基-OH，-(CH2)p-NH2，-(CH2)p-NH[低级烷基]，-(CH2)p-N[低级烷基]2，-(CH2)p-吗啉代；任选被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C6烷氧基，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，-CO-C1-C6烷基，-CN，硝基，-SCH3的取代基取代的苯基；
R11是C1-C6烷基；
R12是氢或C1-C6烷基；
R24选自氢或C1-C3烷基；
R36和R37独立地选自氢或C1-C3烷基；以及
p是2-4的整数；
s是0-1的整数；
v是0-1的整数；
或其可药用盐的形式。
4.权利要求1的化合物，其选自以下组：
a)10-(4-环己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯；
b)10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸；
c)10-(4-环己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸；
d)10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；
e)[4-(叔丁基)苯基][10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]甲酮；
f)1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]乙酮；
g)2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-1-乙酮；
h)10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸酰肼；
i)N’-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基}-N，N-二甲基乙烷腙氨化物；或
j)N’-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基}-N，N-二甲基甲腙氨化物；或其可药用盐的形式。
5.权利要求1的化合物，其选自以下基团：
a)N’-乙酰基-10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼；
b)10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(2-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼；
c)10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(环丙基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼；
d)10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-(3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基-酰肼；
e)2-{[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-羰基}-N-苯基-1-肼羧酰胺；
f)10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
g)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[(E)-(二甲基氨基)亚甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
h)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[(E)-1-(二甲基氨基)乙叉-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
i)10-(4-环己基苯甲酰基)-N’-N’-二甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰肼；或
j)(E)-1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮；
或其可药用盐的形式。
6.权利要求1的化合物，其选自以下组：
a)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-碳酰肼；
b)10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
c)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲酮；
d)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基](4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
e)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
f)[1，4’]二哌啶基-1’-基-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；
g)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮；
h)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮；
i)10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(4-甲氧基苯基)-酰胺；或
j)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基](4-甲基-[1，4]-二氮杂-1-基)-甲酮；
或其可药用盐的形式。
7.权利要求1的化合物，其选自以下组：
a)1-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-乙烷-1，2-二酮；
b)1-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-2-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-1，2-乙烷-1，2-二酮；
c)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
d)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
e)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
f)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
g)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
h)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
i)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；或
j)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
或其可药用盐的形式。
8.权利要求1的化合物，其选自以下组：
a)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
b)[10(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
c)(4-烯丙基-1-哌嗪基)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]甲酮；
d)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基](4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
e)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；
f)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
g)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
h)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲酮；
i)10-(4-环己基苯甲酰基)-n-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；或
j)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
或其可药用盐的形式。
9.权利要求1的化合物，其选自以下组：
a)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
b)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-10，11-二氢-5H-咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
c)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
d)[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮；
e)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-[2(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
f)1H-咪唑-1-基-[10-(4-环己基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；或
g)10-(4-环己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
或其可药用盐的形式。
10.一种在哺乳动物中治疗由催产素拮抗剂活性治疗或减轻的机能失调的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物施用制药有效量的权利要求1-9任一项所要求的化合物或其可药用盐或前药的形式。
11.如权利要求10所述的方法，其中由催产素拮抗剂活性治疗或减轻的机能失调选自抑制提前分娩，痛经，子宫内膜炎，或用于抑制剖腹产前足月分娩。
12.一种药物组合物，该药物组合物含有制药有效量的权利要求1-9任一项所要求的化合物或其可药用盐或前药的形式，以及可药用载体或赋形剂。
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