CN1501933A - 新型10-环已烯基苯基吡咯并苯并二氮杂�-3-羧酰胺及其衍生物；保胎催产素受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用作催产素受体竞争性拮抗剂的三环羧酰胺，以及其用于治疗，抑制或预防提前分娩，痛经和子宫内膜炎或者用于抑制剖腹产之前足月分娩和促进医疗设备产前输送的方法和药物组合物。这些化合物也用于增强受精率，增强生存率和协同农畜的动情期，以及预防和治疗中枢神经系统中催产素系统功能异常，包括强迫症(OCD)和神经精神病学障碍。
Description
本发明涉及用作竞争性催产素受体拮抗剂的新型三环羧酰胺，以及其制备方法，采用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
本发明的化合物是对哺乳动物，特别是人类的有用治疗剂。更特别地，它们可用于预防和/或抑制提前分娩，用于抑制在剖腹产之前的足月分娩，和促进对医疗设备的产前输送，以及用于治疗痛经。这些化合物也可用于增加受精率，增加生存率和协同农畜的动情期，并可用于预防和治疗中枢神经系统中催产素系统功能异常，包括强迫症(OCD)和神经精神病学障碍。
发明背景
提前分娩依然是新生儿死亡和生病的主要原因。婴儿死亡率会随着胎龄的增加显著降低。早产婴儿的存活率会从24周的20％增加到30周的94％。此外，对于早产婴儿的护理成本相当高。尽管在近40年来已经开发出许多治疗提前分娩的药剂，但是未足月生产和出生时重量低的婴儿的发病率却相对没有变化。因此仍然需要开发用于提前分娩安全和有效的治疗手段。
当前使用的保胎(子宫弛缓)药剂包括β2肾上腺素能受体拮抗剂，如利托君，它能适度地有效抑制提前分娩，但是却与母亲血压过低，心动过速，和新陈代谢副作用有关。几种其它药剂已经用于抑制提前分娩，包括其它β2肾上腺素能拮抗剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAID(消炎痛)、和钙通道阻断剂。同样，这些药剂中没有一种是非常有效的：没有临床证据表明这些化合物可将妊娠延长7天以上(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况也不是很理想。副作用包括呼吸抑制和心动停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAID；前列腺素合酶抑制剂)。因此，仍然需要更安全、更有效以及病人对其有更好忍耐性的用于治疗提前分娩的药剂。关于安全的具体要求包括产品不会产生或只产生低度的心动过速，忧虑有限，胎儿安全有改进，和如果有的话，较少的心血管副作用。
所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，已经有人提出选择性的催产素受体拮抗体是理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的准确作用，但有证据强有力地说明它在人分娩开始和进行中可能起着决定性的作用(Fuchs等人，SClence 215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.内分泌学的进展，3，657-660(1993)；Akerlund等人，催产素，R.Ivell和J.Russel编，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。采用催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念：OT受体的阻断减少了子宫的子宫肌层活性并延迟分娩发作(Akerlund等人，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等人，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，预计选择性的催产素拮抗剂能阻断在足孕时主要施加在子宫上的催产素的主要作用，比起目前用于提前分娩治疗的疗法来更有效。依靠其在子宫中对受体的直接作用，催产素拮抗剂也预计具有较小的副作用和改进的安全情况。
以下先有技术参考文献描述了肽催产素拮抗剂：Hruby等人，垂体神经部肽的结构-活性相互关系(Structure-Activity Relationships ofNeurohypophyseal Peptides)，
肽：分析，合成和生物学(The Peptides：Analysis，Synthesis and Biology)，Udenfriend和Meienhofer编，Academic Press，纽约，第8卷，77-207(1987)；Pettibone等人，
内分 泌学(Fndocrinology)，125，217(1989)；Manning等人，加压素和催产素的受体特异性激动剂和拮抗剂的合成和一些用途，
J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等人，催产素拮抗剂阿托西班在提前分娩治疗中的剂量范围研究，
Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它们也显示加压素拮抗剂活性，因此肽催产素拮抗剂缺少口腔活性，并且这些肽中许多都是非选择性的拮抗剂。Bock等人，[
J.Med. Chem.，33，2321(1990)]，Pettibone等人，[
J.Pharm.Exp.Ther.，256，304(1991)]，和Williams等人[
J.Med.Chem.，35，3905(1992)]也报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它在结合到V1和V2受体中也显示弱的加压素拮抗活性。
近来以下文献报导了各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂：Pettibone等人，
Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等人，
SClence，252，572-574(1991)；Evans等人，
J.Med. Chem，35，3919-3927(1992)；Pettibone等人，
J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等人，
J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等人，
J.Med.Chem.，36，3993-4006(1993)；Pettibone等人，
Drug Dev.Res.，30，129-142(1993)；Freidinger等人，在肽模拟设计中的一般策略：对催产素拮抗剂的应用，
Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，B.Testa编，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等人，
J.Med.Chem.，37，565-571(1994)；Williams等人，
Bioorg.Med.Chem.，2，971-985(1994)；Yamamura等人，
Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等人，
实验医学和生物学中的进步，395，601-612(1995)；Williams等人，
J.Med.Chem.，38，4634-4636(1995)；Hobbs等人，
Biorg.Med. Chem.Lett.，5，119(1995)；Williams等人，
Curr.Pharm.Des.，2，41-58(1996)；Freidinger等人，
MediClnal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等人，
Biochem.Soc.Trans.，25(3)，1051-1057(1997)；Bell等人，
J.Med.Chem.，41，2146-2163(1998)；Kuo等人，
Bioorg.Med. Chem.Lett，8，3081-3086(1998)；Williams等人，
Biorg.Med.Chem. Lett.，9，1311-1316(1999)。
Ogawa等人在WO94/01113(1994)中公开了作为催产素和加压素拮抗剂的某些喹诺酮衍生物和二环氮杂；Sparks等人在WO97/25992(1997)中公开了作为催产素和加压素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮；Williams等人在WO96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗剂；Bock等人在美国专利5,665,719(1997)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮；Evans等人在美国专利5,670,509(1997)，Bock等人在美国专利5,756,504(1998)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的哌嗪和螺哌啶；Bell等人在UK专利申请，GB2 326 639A(1998)中公开了哌嗪催产素受体拮抗剂；Bell等人在UK专利申请，GB2 326 410A(1998)中公开了苯并噁嗪酮和喹啉酮催产素受体拮抗剂；Bell等人在美国专利5,756,497(1998)中公开了苯并噁嗪酮催产素和加压素受体拮抗剂；Matsuhisa等人在WO98/39325(1998)中公开了作为催产素拮抗剂的二氟四氢苯并氮杂衍生物；Ogawa等人在美国专利5,753,644(1998))中公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的杂环双酰胺；以及Ogawa等人在WO97/22591(1997)及美国专利6,096,736(2000)中公开用作加压素拮抗剂、加压素激动剂和催产素拮抗剂的，具有抗加压素活性、催产素拮抗活性和抗利尿激动剂活性的苯并氮杂衍生物。
Trybulski等人在美国专利5,880,122(1999)中公开了具有加压素拮抗剂活性的吡咯并苯并氮杂双酰胺的3-羧酰胺衍生物；Albright等人在WO 96/22294(1996)和美国专利5,654,297(1997)中公开了具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的双环噻吩并氮杂；Albright等人美国专利5,849,735(1998)中公开了具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的三环苯并氮杂。
Albright等人广泛地公开了三环苯并氮杂加压素拮抗剂，它在V1和/或V2受体上具有拮抗活性，显示出体内加压素拮抗活性，以及在催产素受体上具有拮抗活性。
Venkatesan等人在美国专利5,521,173(1996)，WO 96/22292(1996)和美国专利5,780,471(1998)中在广泛意义上公开了具有加压素和催产素拮抗活性的三环苯并氮杂。
已经发现，本发明所选择的化合物通过高亲合性与有选择性地与催产素受体结合起来而成为潜有力的催产素受体拮抗剂，因此可防止催产素与其受体之间的结合并在活体内发挥其生物和药理作用。它们可用于治疗和/或预防和/或抑制提前分娩，抑制用于在剖腹分娩之前的足孕分娩，和有利于医疗设备的产前输送。本发明的化合物也可在给定的哺乳动物中产生避孕，其中在这些哺乳动物中催产素拮抗剂已经表现出有抑制由催产素刺激的黄体部分激素(LH)从垂体细胞释放的迹象(Rettori等人，
Proc.Nat.Acad.SC1.U.S.A.，94，2741-2744(1997)；Evans等人，
J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等人，
J. Endocrinol，125，425-432(1990))。
本发明的催产素拮抗剂在哺乳动物中也具有缓和由催产素诱导的子宫收缩的能力，因此也可用于治疗痛经，即以月经期间疼痛为特征的状况。(Akerlund，
Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，内分泌学的进展3，657-660(1993)；Akerlund，
Reg.Pept.，45，187-191(1993)；Melin，Reg.Pept，45，285-288(1993))。原发性痛经与排卵周期数有关，是妇科病人最常抱怨的病症。人们认为子宫肌层的高收缩性和对子宫降低的血流是原发性痛经症状的病因(Akerlund，
Acta Obstet.Gynecol. Scand.，66，459-461(1987)。特别是，由加压素和催产素引起的小子宫动脉血管收缩被认为能产生组织缺血和疼痛(Jovanovic等人，
Br.J. Pharmacol，12，1468-1474(1997)；Chen等人，
Eur.J.Pharmacol.，376，25-51(1999))。
已经发现，对受精后的农畜给以催产素受体拮抗剂，可通过阻断导致胚胎死亡的由催产素诱导的溶黄体而增加受精率(Hickey等人，WO96/09824 A1(1996)，Sparks等人，WO 97/25992 A1(1997)；Sparks等人，美国专利5,726,172 A(1998))。因此，催产素受体拮抗剂可用于家畜管理以控制定时分娩和初生仔畜的分娩，导致存活率增加。它们也可通过防止催产素诱导的黄体退化和延迟动情期而用于发情同步化(Okano，
J.Reprod.Dev.，42(增刊)，67-70(1996))。此外，已经发现，在乳牛中，催产素受体拮抗剂在抑制催产素诱导的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等人，Journal of Dairy Research 66，1-8(1999))。
催产素还在脑中合成并在中枢神经系统中释放。最近的研究已经表明在认识、认同、性和生殖行为中，以及在动物中调节饲养、舐毛和对应力的响应中，中枢催产素都是极其重要的。催产素也可影响人的正常行为。催产素结合到其在中枢神经系统中的受体上后形成的调谐剂可用于预防和治疗催产素系统功能异常，包括强迫症(OCD)和其它神经精神病学障碍。(Kovacs等人，
Psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，
U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，
Peptidergic Neuro，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhause，rBasel，Switz.；Leckman等人，Psychoneuroendocrin-ology，19，723-749(1994)]。
用于竞争性抑制加压素结合到其受体上的化合物可用于治疗和预防哺乳动物中与加压素紊乱有关的疾病状态，包括血管舒张和aquaresis(无水利尿)，治疗高血压和抑制血小板凝聚。它们也用于治疗充血性心力衰竭，硬化与腹水，和用于抗利尿激素不相称分泌的综合症(SIADH)。此外，已经发现加压素受体拮抗剂可用于治疗内耳的干扰或疾病，特别是涉及梅尼埃尔氏疾病的那些病症(Zenner等人，WO99/24051-A2(1999))；和用于预防和治疗眼睛循环障碍，特别是眼内高血压或青光眼和视觉障碍，如近视(Ogawa等人，WO 99/38533-A1(1999))。
发明概述
本发明涉及选自如下通式(I)的那些新型化合物：
其中：
是
或
R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)低级烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由部分B-C组成；其中：
B选自：
或
C定义为：
或
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7和R8独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基氧羰基、芳基低级烷基氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[低级烷基]、-OC(O)N[低级烷基]2、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2、低级烷基氨基、二[低级烷基]氨基、低级烷基二[低级烷基]氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、苯基、萘基、或
R9选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、低级烷氧基羰基、-CON[(C1-C6)烷基]2、氰基；或芳基，其任选被卤素或低级烷氧基取代；
R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低级烷基羰基，
叠氮基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基低级烷基，苯二酰亚氨基，氰基，卤素，低级烷基硫，芳氧基，芳基硫，任选被1-3个选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者卤素的取代基取代的芳基；羟基，低级烷氧基，-OSO2R34，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，羰基低级烷基，羰基三氟低级烷基，芳基低级烷基，芳基羰基，甲氧基甲基，或者甲基硫甲基；前提是当R10表示两个取代基时，这两个取代基可以与和它们相连的环己烯环连接在一起形成C7-C12双环体系，包括但不局限于双环[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)双环[3.1.1]庚-2-烯；
R选自氢、(C1-C6)烷基、-CCl3、-CF3、羟基、-O[(C1-C6)烷基]、-NHOR35、或以下任一基团：
其中：
R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、任选单或二-(低级烷基)取代的(C3-C8)环烷基、具有6-15个环碳原子且任选环氮原子的双环或三环烷基；所述双环或三环基团任选通过低级烷基相连，包括但不局限于金刚烷基、金刚烷低级烷基、冰片基、降冰片基、或者奎宁环基(quinuClidyl)；
R13选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，或者-(CH2)p-N[低级烷基]2；
R14和R15独立地选自氢，(C1-C6)烷基，或者(C7-C12)芳烷基，前提是R14和R15可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和杂环，其任选含有一个另外的O或者S原子(以上环全部都任选被1个或1个以上的烷基取代)；或者含有1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R16和R17独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，低级烷氧基羰基，芳基低级烷氧基羰基，-CONH2，-CONH[(C1-C6)烷基]，-CON[(C1-C6)烷基]2；前提是R16和R17可以连接在一起形成5或者6元饱和环以形成双环体系，其任选包含有一个或多个低级烷基基团，包括但不限于1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
R18是一个到三个独立地选自氢或者低级烷基的取代基；
R19，当Y’＝CH2时，选自氢，低级烷基，-N[低级烷基]2，或者(C3-C8)环烷基氨基低级烷基；或者当Y’＝X’时，选自H或(C1-C6)烷基；
R20选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，-CONH2，-CON[低级烷基]2，羰基低级烷基，低级烷基CONH[低级烷基]，低级烷基CON[低级烷基]2，(C3-C8)环烷基氨基羰基，(C3-C8)环烷基氨基羰基低级烷基，芳氨基羰基低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基低级烷基，-(CH2)p-N[低级烷基]2，-(CH2)p-N[低级链烯基]2，-CH[芳基]2，其中芳基任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素取代；
苯并二噁茂基，苯并二噁茂基低级烷基，苯并二氧六环基，苯并二氧六环基低级烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃羰基，-SO2[低级烷基]，芳基，该芳基任选被一个到三个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、(C1-C6)低级烷基、(C3-C6)低级链烯基、(C3-C6)低级链炔基、低级烷氧基、-CF3、-OCF3、OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-CO低级烷基、-CN、硝基、-SCH3、芳基低级烷氧基、芳基低级烷氧基羰基、吲哚基、吗啉代或者硫代吗啉代；或者(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任选被卤素或者低级烷氧基取代；
R21和R22独立地选自氢，(C1-C6)烷基，或者(C7-C12)芳烷基；
R23选自氢或者(C1-C6)烷基；
R24选自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，低级烷氧羰基，或-SO2[低级烷基]；
R25选自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，低级烷氧羰基，芳基低级烷氧羰基，-COOH，-CONH2，-CONH[低级烷基]，CONH[芳基低级烷基]，或CON[低级烷基]2；
R26选自氢，低级烷氧羰基，芴基烷氧基羰基，芳基低级烷基，芳基低级烷氧羰基；
R27和R28独立地选自氢，低级烷基，芳基低级烷基(芳基部分任选被羟基、低级烷氧基、或卤素取代)，或
前提是R27和R28可以与它们所连接的碳一起形成3-6元饱和环；
R29选自羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2；
R30和R31独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C11)芳烷基，前提是R30和R31与它们所连接的氮原子一起可形成4-8元饱和杂环，其任选包含有一个另外的O，S或者N(低级烷基)，所有上述环均任选被一个或多个烷基取代；或者含有2-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R32选自氢，或者(C1-C6)烷基；
R33是一个到三个选自氢或者(C1-C6)烷基的取代基；
R34选自低级烷基，三氟低级烷基，或者任选被低级烷基取代的芳基；
R35选自氢或者(C1-C6)烷基；
X’是O，S，SO，或者SO2；
Y’＝CH2或者X’；
K＝Y’或者N[(C1-C6)烷基]；
m是1-4的整数；
n是1-4的整数；
p是2-4的整数；
q是1-5的整数；
r是1-2的整数；
s是0-1的整数；
或者其可药用盐。
其中，本发明更优选的化合物是具有如下式的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-OCF3，(C1-C6烷氧基)羰基，-NHCO[C1-C6烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，或者-CON[(C1-C6烷基)2；
R3选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO-(C1-C6烷基)，或者卤素；
R4选自以下基团：
R5，R6，R7和R8独立地选自氢，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C8环烷基，甲酰基，C3-C8环烷基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，C3-C8环烷基氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，卤素，三氟甲基，-OCF3，-SCF3，-S-C1-C6烷基，-OC(O)N[低级烷基]2，-CONH(低级烷基)，-CON[低级烷基]2，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，C1-C6烷基二(C1-C6)烷基氨基，OH，CN，硝基或氨基；
R9选自氢，C1-C6烷基，低级烷氧基羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，或者氰基；
R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，C1-C6烷基，羰基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基C1-C6烷基，氰基，卤素，或者-S-C1-C6烷基；
R选自氢，C1-C6烷基，-OH，-CF3，-CCl3，或者以下部分；
R13选自H或者C1-C6烷基；
R14选自H或者C1-C6烷基；
R15选自H或者C1-C6烷基；
R18选自H或者C1-C6烷基；
R20选自H，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，-(CH2)p-N[C1-C6烷基]2，-(CH2)p-NH[C1-C6烷基]，或者以下部分：
p在各种情况下均独立地选自2-4的整数；
或者其可药用盐。
在本发明中化合物的每一个组内还包括其中R1、R2和R3为氢的化合物子集。
本发明优选的化合物包括：
4-氯-5-环己-1-烯-1-基-2-[(3-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基)羰基]苯基甲基醚；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺柠檬酸盐；
[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；
2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-[4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
{10-[4-(3，4二氢萘-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-3-基}-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；
10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
{10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-3-基}-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；
{10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-[4-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪-1-基]甲酮；
[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮；
10-[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮；
[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮；
10-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮；
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{10-[4-[1-环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-甲基-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
烷基在作为基团、或基团如烷氧基、芳烷基的一部分时，其实例为1-6个碳原子的碳链。
这里使用的与碳链，如烷氧基，烷基，链炔基，链烯基等有关的术语″低级″应理解为是指具有最多达6个碳原子，例如1-6，2-6个碳原子的基团。卤素是指氟，氯，溴或者碘。环烷基，不论是独立使用还是作为结合部分的一部分，均是指3-8个碳原子的环烷基，优选3-6个碳原子。
术语″芳基″在作为一个基团、或者基团如芳烷基，芳烷基，芳氧基的一部分时，包括6-10个碳原子的碳环芳族基团，例如苯基或者萘基。术语″酰基″包括2-7个碳原子的基团，如(C1-C6烷基)羰基。
本领域技术人员应该理解，根据R1，R2，R3和R4的定义，本发明的一些化合物可能包含一个或多个不对称中心，并因此可能产生对映异构体和非对映体。本发明包括所有的立体异构体，包括独立的非对映体和拆分的对映异构纯的R和S立体异构体；以及外消旋物，及所有其他具有指明活性的R和S立体异构体混合物和其可药用盐。纯光学异构体可以通过本领域技术人员公知的标准方法得到。也应当理解，本发明包含所有合理的具有指明活性的区域异构体，E/Z异构体，内-外异构体，以及其混合物。这种异构体的纯化形式可以通过本领域技术人员公知的标准分离方法得到。本领域技术人员也应该理解，根据R5，R6，R7，R9和R10的定义，本发明的一些化合物可能由于位阻旋转而具有手性，并产生阻转异构体，这些阻转异构体的纯化形式可以通过本领域技术人员公知的标准方法拆分得到。在本发明中还包括本发明化合物的所有多晶型物和水合物。
发明详述
本发明包括上述化合物，以及含有本发明化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂的组合或结合的药物组合物。特别是，本发明提供这样的药物组合物，其包括治疗或者药物有效量的一种或多种本发明的化合物和可药用载体或赋形剂。
本发明还包括在哺乳动物，优选人体中治疗由催产素拮抗剂活性医治或者减轻的状况的方法，所述治疗包括但不限于在哺乳动物，优选人体中随时需要情况下治疗或者预防提前分娩，痛经和抑制剖腹产前分娩。该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物以治疗有效但无毒量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括本发明化合物与一种或多种用于如下病症，如提前分娩或者痛经，停止剖腹产前的分娩的药剂的组合。更具体地说，本发明的化合物可以有效地与有效量的用于治疗或预防提前分娩，痛经或者抑制剖腹产前的分娩的其他保胎药剂结合起来给药，这些药剂包括β-肾上腺素能拮抗剂、钙通道阻断剂、前列腺素合成抑制剂、其它催产素拮抗剂(如阿托西班)、硫酸镁、乙醇、和用于治疗该障碍的其它药剂。本发明应当理解为包括以下物质之间任意组合的所有同时或者交替的治疗，这些物质是：本发明的化合物，其他保胎药剂，可用于治疗哺乳动物提前分娩，痛经以及抑制剖腹产前分娩的任何药物组合物。
组合物优选适合于静脉内(丸剂和浸剂两种)和口服给药。但是，它们也可适用其他的给药模式，包括给需要需要保胎药剂的人或者家畜进行皮下、腹膜内、或者肌肉注射给药。
本发明的化合物可以以盐的形式使用，这些盐来自于无毒的可药用酸或者碱。这些盐包括，但是不局限于：与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，和视情况而定，与有机酸，如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、富马酸、苹果酸、甲烷磺酸、双羟萘酸和对甲苯磺酸形成的盐。其他盐包括与碱金属或者碱土金属，如钠、钾、钙或镁，或者与有机碱，包括季铵盐形成的盐。化合物还可以以酯、氨基甲酸酯及其他传统的潜药形式使用，一般说来，它们应当是本发明化合物的功能衍生物，并容易在体内转化为活性部分。这意味着包括用本发明的化合物或者没有具体公开但是在给药时能在体内转变成本发明化合物的那些化合物治疗上文描述的各种状况。还包括本发明化合物的代谢产物，这种代谢产物定义为在把这些化合物引入到生物系统之后所产生的活性种。
当本发明的化合物用于上述用途时，它们可以与一种或多种可药用的赋形剂或者载体，例如，溶剂、稀释剂等相结合，并且可以以片剂、胶囊(包括延时释放和持续释放制剂)、药丸、可分散性粉剂、颗粒、或者包含有例如0.05-5％悬浮剂的悬浮液、包含有例如约10-50％糖的糖浆、以及酏剂等形式经口给药，或者以无菌注射液、悬浮液或者在等渗介质中包含有约0.05-5％悬浮剂的乳液形式不经肠道给药。这种药物制剂可以包含，例如约25-约90％的活性成分与载体的结合，更通常地为约5wt％-60wt％。
所用活性成分的有效剂量可以根据所使用特定的化合物或者盐，给药模式，患者的年龄，重量，性别和医学状况，以及待治疗状况的严重程度来变化。普通的医生、兽医或者临床医师可以很容易地确定和开出预防、治疗或者抑制状况发展所要求药剂的有效量。但是，一般说来，当给以本发明的化合物时，日剂量为约0.5-约500毫克/公斤哺乳动物体重，优选每天分成2-4个剂量，或者以持续释放的形式给药可以得到令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物来说，日剂量为约0.5-100毫克/公斤，优选0.5-80毫克/公斤。适合于内服的剂型包括将约0.05-500毫克的活性物质与可药用固态或者液态载体充分混合。为了提供最佳的治疗响应，可以对这一给药方案进行调整。例如，可以每天分成几个分剂量给药或可以根据治疗状况的紧急程度相应地减少剂量。
这些活性物质可以经口给药，也可以经过静脉内注射给药、肌肉注射、或者皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体则包括无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油，如玉米、和芝麻油，这可根据活性成分的性质和所希望具体的给药方式加以选择。也可以有利地包括通常用于药物组合物制备过程中的助剂，如增香剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，比如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
这些活性物质也可以不经肠道或者经腹膜内给药。将呈游离碱或者可药用盐形式的这些活性物质制备成溶液或者悬浮液时，可以通过在水中适当地与表面活性剂，如羟丙基纤维素混合而实现。分散液还可以在甘油、液态聚乙二醇和其在油中形成的混合物中制备。在平常的储存和使用条件下，这些制剂中包含防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或者分散液以及用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在任何场合，剂型必须是无菌的并且必须是流动的，流动情况必须达到能容易注射的程度。它在制备和储存条件下必须是稳定的，并且它在保存时必须能抗微生物，如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或者分散介质，包括，例如，水，乙醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇)，其适当的混合物，以及植物油。
此外，本发明的活性物质可以使用适合于经鼻递送的载体经鼻给药，或者使用本领域技术人员公知的经皮贴片经皮给药。当使用经皮给药体系时，给药剂量应当是连续的而不是呈单一或者等分日剂量的形式。本发明的化合物还可以以脂质体输送系统的形式给药，其中脂质体脂双层是由各种磷脂形成的。
本发明的化合物还可以通过载体，如活性物质偶合的单克隆抗体而进行递送。本发明的化合物也可以与作为药物载体的可溶性聚合物或者与用于获得活化剂控制释放的可生物降解的聚合物偶合在一起。
本发明还提供本发明化合物的制备方法。
本发明的方法
本发明的化合物可以根据以下列出的通用方法的一种来制备。
按方案I所示的方法可以很方便地制备通式(I)的化合物，其中R，R3和R4定义如上。
方案I
根据以上优选的方法，在有机碱如N，N-一二异丙基乙胺(Hunig碱)存在下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中，在-10℃到环境温度的温度下，将通式(1)的三环二氮杂，其中
R3和R4如上所定义，与全卤代烷酰卤，优选三氯乙酰氯反应，可得到通式(2)的所需三氯乙酰基中间体。随后，在有机溶剂如四氢呋喃或丙酮中，在-10℃到环境温度的温度下，用含水碱如氢氧化钠对(2)进行水解，可得到通式(3)的中间体酸。用于随后与通式(5)的伯或仲胺，羟胺或肼偶合所需的羧酸(3)的活化可以采用几种方式完成。因此，(3)可以通过如下方式转化成酰卤，优选通式(4，J＝COCl或COBr)的氯化物或溴化物：即，或者以纯物质的形式或在无机碱如碳酸钾存在下，或在有机碱如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或叔胺如三乙胺存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-5℃到50℃的温度下，与亚硫酰氯(亚硫酰溴)或草酰氯(草酰溴)或本领域已知的相似试剂反应，以得到中间体酰化衍生物(4)。之后，在化学计量的Hunig碱存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在从环境温度到溶剂回流温度的温度下，酰氯(酰溴)(4，J＝COCl或COBr)与式(5)的适当取代的伯或仲胺，羟胺或肼偶合，生成所需的通式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
或者，酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，在非质子有机溶剂如二氯甲烷中通过采用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理通式(3)的所述酸而制备的混合酸酐。在非质子溶剂如二氯甲烷中，在从环境温度到溶剂回流温度的温度下，采用式(5)的适当取代的伯或仲胺，羟胺或肼处理通式(4)的所述混合酸酐，可得到所需的通式(I)的化合物，其中
，R，R3和R4如上所定义。
或者，可以通过如下方式有效地进行通式(3)羧酸的酰胺化：即，在非质子溶剂如二氯甲烷中采用三光气对该酸进行处理，随后在有机碱如Hunig碱存在下，在-10℃-环境温度的温度下，使活化中间体与通式(5)的适当取代的伯或仲胺，羟胺或肼反应。
制备通式(I)的本发明化合物，其中
R，R3和R4如上所定义，的另一种优选方法由如下操作组成：在1-羟基苯并三唑存在下，采用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐对通式(3)的酸进行处理，随后优选在有机碱如Hunig碱和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，使活化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺，羟胺或肼反应。
在另一种优选的方法中，可以在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-10℃-溶剂回流温度的温度下，通过采用其它活化剂如N，N’-羰基二咪唑来对所述酸(3)进行活化处理。随后中间体活化的咪唑化物与通式(5)的适当取代的伯或仲胺，羟胺或肼反应，得到所需的通式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
或者，可以在有机碱如Hunig碱存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在-10℃-环境温度的温度下，使用羟基苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐作为偶合剂来有效地进行通式(5)适当取代的伯或仲胺与通式(3)所述酸的偶合，从而以良好的分离收率和纯度获得所需的通式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
相关的偶合剂如二苯基磷酰基叠氮化物、氰基膦酸二乙酯、苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐和文献中已知已经用于肽合成中酰胺键形成的所有其它试剂，也可用于通式(I)化合物的制备，其中
R，R3和R4如上所定义。
作为替代方案，通式(2)的中间体3-三卤代甲基酮直接与通式(5)的适当取代的伯或仲胺，羟胺或肼反应，也可提供所需的通式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
选择从中间体羧酸(3)来制备通式(I)化合物的方法最终将取决于其与R，R3和R4基团的相容性，以及其与通式(1)三环苯并二氮杂的反应性。
方案I的制备(I)的另一种优选方法示于方案II。在非质子溶剂如二氯甲烷中，优选在有机碱如三乙胺存在下，通式(1)的三环二氮杂与双光气反应，随后由获得的酰化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺，羟胺或肼反应以提供通所需的式(I)的化合物，其中
R，R3和R4如上所定义。
方案II
可以很方便地按方案III所示的方法制备方案(I)的通式(1)三环二氮杂，其中R4如上定义。
方案III
因此，在无机碱如碳酸钾存在下，或在有机碱如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或N，N-二异丙基乙胺存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-5℃-50℃的温度下，采用适当取代的酰化剂如芳酰卤，优选通式(7，J＝COCl或COBr)的适当取代的酰氯(或酰溴)[其中R4的选择最终取决于它与本反应方案的相容性]，处理通式(6)的三环二氮杂，以提供通式(1)的中间体，其中R4如上所定义。
或者，通式(7)的酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，如在非质子的有机溶剂如二氯甲烷中，根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，采用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理所述酸而制备的那些。在溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在0℃-溶剂回流温度的温度下，用通式(6)三环二氮杂处理通式(7)的所述混合酸酐，可得到方案III的中间体酰化衍生物(1)。
选择通式(7)的酰化中间体最终要根据它与R4基团的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂的反应性。
方案III中所需的通式(7)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)，可以方便地由方案IV中所示的方法制备。因此，在Pd(O)催化剂存在下，在存在无机盐(如LiCl)或不存在无机盐的情况下，通式(8，其中P是羧酸保护基团，优选P＝烷基或苄基，M＝I、Br、Cl、OTf)的适当取代的芳基(杂芳基)碘化物(溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，与通式(9，W＝Sn(三烷基)3，优选Sn(n-Bu)3)的芳基(杂芳基)三(烷基)锡(IV)反应(其中R9和R10最终要根据其与该反应流程的相容性来选择)，得到中间体酯(10)。随后通过水解、氢解或本领域已知的相似方法对羧酸去保护，之后对中间体酸(11)进行活化，可得到适于与通式(6)三环二氮杂偶合的所需的通式(19)中间体，其中A，R5，R6，R7，R9和R10如上所定义。
方案IV
可以由类似于方案IV中例示的方法，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或二氢喹啉基中间体替换通式(8和9)的中间体来制备方案III中所需的通式(7)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(d)，或B是(b)和C是(c)或(d)。
或者，可以在钯催化剂如乙酸钯(II)或四(三苯基膦基)钯(O)和有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸钠(钾或铯)存在下，有或者没有加入溴化(碘化)四丁铵均可，在溶剂混合物如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或水-乙腈中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，通过碘化物(溴化物、氯化物、三氟甲磺酸酯)(8，M＝I、Br、Cl、或OTf)与通式(9，优选W＝B(OH)2)适当取代的芳基(杂芳基)硼衍生物偶合，可制备方案IV所需的通式(10)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)(Suzuki，Pure & Appl Chem.，66，213-222(1994)；Badone等人，J.Org.Chem.，62，7170-7173(1997)；Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.，121，9559(1999)；Shen，Tetr.Letters，38，5575(1997))。根据底物和取代基的性质来选择用于卤化物和硼酸中间体进行Suzuki偶合的准确条件。可以类似地在溶剂如二噁烷中，在磷酸钾和Pd(O)催化剂存在下，由溴化物(8，M＝Br)和硼酸(9)制备方案IV中所需的通式(10)中间体。
或者，通式(9，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸酯)与通式(8，
B(OH)2、或SnBu3)双(频那醇合)二硼[硼酸、或三烷基锡(IV)]衍生物进行交叉偶合反应，得到所需的通式(10)中间体，其以方案IV的方式转化成(I)。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或二氢喹啉基中间体替换通式(8和9)的中间体，制备方案IV中所需的通式(10)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(d)，或B是(b)和C是(c)或(d)。
方案IV中通式(8，M＝Br或I)要求的适当取代的芳基(杂芳基)卤化物或者是市售的，或本领域已知的或者可以容易地以定量的收率和高纯度通过如下方式得到：将相应的取代苯胺(8，P＝H、烷基或苄基，M＝NH2)重氮化，随后在含水酸性介质中基本分别根据Street等人，J.Med.Chem.，36，1529(1993)，和Coffen等人，J.Org.Chem.，49，296(1984)的方法，令中间体重氮盐与碘和碘化钾，或与溴化铜(I)反应(March，Advanced Organic Chemistry，第3版，647-648页，John Wiley& Sons，New York(1985)).
或者，可以方便地如方案V所示，根据Ishiyama等人在Tetr.Lett.，38，3447-3450(1997)和Giroux等人在Tetr.Lett.，38，3841-3844(1997)中的通用方法，使通式(13，A＝CH)的适当取代频那醇合硼烷(其中R9和R10最终要根据其与本反应流程的相容性进行选择)与通式(14，Y＝OTf)的芳基三氟甲磺酸酯或芳基卤化物(14，Y＝Br、I)进行交叉偶合反应，其中R5，R6和R7如上所定义，随后令通式(15)中间体腈进行碱性或酸性水解，制得方案IV中所需的通式(11，A＝CH)中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)(参考March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，New York，788页(1985))。
方案V
或者，通式(12，X＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸酯)与通式(14，
B(OH)2、或SnBu3)双(频那醇合)二硼[硼酸、或三烷基锡(IV)]衍生物反应，得到所需的通式(15)中间体，其以方案V的方式转化成(11)。
可以采用类似的方式，通过采用适当取代的萘基或二氢萘基中间体替换通式(13和14)的中间体来制备方案IV中所需的通式(11)中间体。
可以根据Ishiyama等人在J.Org.Chem.，60，7508-7510(1995)和Giroux等人在Tetr.Lett.，38，3841-3844(1997)中的方法方便地由二硼酸的频哪醇酯(16)与适当取代的芳基卤化物，优选溴化物或碘化物(12，X＝Br、I)或链烯基三氟甲磺酸酯(12，X＝OTf)进行钯催化的交叉偶合反应来制备方案V所需的通式(13)的苯基硼酸酯。
或者可以由方案VI中所示的方法制备方案IV所需的通式(1)的化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)。
方案VI
因此，使用任何上述方法，采用适当取代的酰化剂如卤代芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(17，J＝COCl或COBr，X＝I)的碘(溴)芳酰(杂芳酰)氯(溴)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，处理通式(6)的三环二氮杂以得到方案VI中通式(18)的酰化中间体。
或者，通式(17)的酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐。根据上述方法，采用通式(6)的三环二氮杂对通式(17)的所述混合酸酐进行处理，可得到中间体酰化衍生物(18)。
通式(17)的酰化中间体最终要根据它与A和R5，R6和R7基团的相容性，以及它与通式(6)三环二氮杂的反应性来选择。
在催化剂如四(三苯基膦基)钯(O)存在下，在非质子有机溶剂如甲苯和N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度-150℃的温度下，(18，X＝I)与适当取代的有机锡试剂如三烷基锡(IV)衍生物，优选通式(9，W＝SnBu3)的三正丁基锡(IV)衍生物(其中R9和R10最终要根据其与本反应流程的相容性进行选择)发生Stille偶合反应(参考Farina等人的J.Org.Chem，59，5905(1994)和其中引用的参考文献)，得到所需的通式(1)的化合物，其中
A，R3，R5，R6，R7，R9和R10如上所定义。
或者，在溶剂混合物如甲苯-乙醇-水中，和在Pd(O)催化剂和碱如碳酸钠存在下，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，通式(18，X＝Cl，、Br或I)的化合物与通式(9，W＝B(OH)2)适当取代的芳基(杂芳基)硼酸反应(其中R9和R10最终要根据其与本反应流程的相容性进行选择)，得到所需的通式(1)的化合物，其中
A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
或者，在催化剂如二氯-[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物与乙酸钾存在下，在非质子溶剂如二甲基亚砜中，在环境温度-100℃的温度范围内，式(18，X＝Br或I)化合物与式(16)的双(频那醇合)二硼进行交联偶合反应，得到式(18，
)中间体。随后，在碱如碳酸钠水溶液的存在下，在非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，以环境温度-溶剂的回流温度下，(18)与式(9，W＝OTf)的适当取代的三氟甲烷磺酸酯反应，生成所需的式(1)化合物，其中
A，R3，R5，R6，R7，R9和R10如上所定义。
方案VI中优选的通式(17)的取代芳酰(杂芳酰)氯(溴)(X＝I，Br；J＝COCl或COBr)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，或是市售的，或是本领域已知的，或者可以很容易地由类似于文献中已知化合物的制备方法制备。
方案VI中通式(9，W＝Sn(烷基)3，烷基＝正丁基)的中间体或者是市售的，或者可以方便地如方案VII所示，从通式(20)的相应溴代原料制备(其中R9和R10最终要根据其与本反应流程的相容性进行选择)，制备时首先使它们与正丁基锂反应，随后由中间体锂化物与氯化三烷基(优选三甲基或三正丁基)锡(IV)反应。
方案VII
优选的通式(9，W＝B(OH)2)的取代硼酸或者是市售的，或是本领域已知的，或可以容易地由类似于文献中已知化合物的制备方法制备。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或二氢喹啉基中间体替换通式(17和9)的中间体，制备方案VI中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(d)，或B是(b)和C是(c)或(d)。
或者，如方案VIII所示，适当取代的芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(21，J＝COCl)的芳酰(杂芳酰)氯，其中A，R5，R6和R7如上所定义，与通式(6)的三环二氮杂反应，以提供通式(22)的中间体溴化物。随后在Pd(O)催化剂如四(三苯基膦基)钯(O)和氯化锂存在下，(22)与六烷基二锡(优选六正丁基二锡(IV))反应，得到通式(23)的氢化锡中间体。在Pd(O)催化剂如四(三苯基膦基)钯(O)和氯化锂存在下，三正丁基锡(IV)衍生物(23)与通式(24，M＝溴或碘)适当取代的芳基(杂芳基)卤化物进一步反应(其中R9，和R10最终要根据其与本反应流程的相容性进行选择)，得到所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)，C是(c)，且
A，R5，R6，R7，R9和R10如上所定义。
方案VIII
可以采用类似的方式，通过采用适当取代的萘基、二氢萘基或二氢喹啉基中间体替换通式(21和24)的中间体，制备方案VIII中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)，C是(d)，或者(B)是(b)，C是(c)或(d)。
在方案IX中列出了用于制备方案I中式(I)化合物的优选方法，其中：
R3，R5，R6，和R7定义如上，R4由部分B-C组成，且B是(a，A＝CH)，C是(c)，R10是羟基，烷氧基，OP’，叠氮基，苯二酰亚氨基，氰基，苯氧基，硫代苯氧基，硫烷基，和有关的亲核试剂。
方案IX
根据这一优选方法，通过在氯化铈(III)存在下，在如甲醇的羟基溶剂中，在-78℃-环境温度的温度范围内，用金属氢化物，优选氢化硼钠进行还原，式(20)适当取代的二氮杂草环己烯酮就转化为相应的环己烯醇(26)。然后(26)的羟基官能团通过转化成离去基团(27，L＝离去基团)，优选对甲苯磺酸盐，甲烷磺酸酯，三氟甲烷磺酸酯，磷酸酯等而被活化。使离去基团与亲核试剂，如叠氮化物，酞酰亚胺，氰化物，卤化物，酚，碳或者硫亲核试剂等发生SN2置换，就得到希望的化合物(I)，其中：
和R3定义如上，R4由部分B-C组成，且B为(a，A＝CH)，C为(c)，R5，R6，R7，R9和R10定义如上。
或者，根据方案X所示，式(26)的外消旋环己烯醇通过手性HPLC分离成其相应的对映异构体，式(28)和(29)。然后，可以对每一对映异构体逐一活化并象在方案IX中一样用亲核试剂进行SN2置换。
方案X
或者，通过在非质子溶剂，如四氢呋喃中，分别在手性助剂，如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]硼杂噁唑(oxazaborole)或(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]硼杂噁唑的存在下，在环境温度下，用硼烷四氢呋喃络合物对式(25)的环己烯酮进行不对称还原，得到式(28)和(29)的手性环己烯醇。
方案I中通式(I)化合物的优选制备方法中，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)，C是(d)，或者B是(b)或(c)，且
A，R，R3，R5，R6，R7如上所定义，R9和R10最终要根据其与本反应流程的相容性进行选择，也可如方案XI所示，用方案VI中通式(17)的酰化剂来酰化酰胺中间体(30)。
方案XI
或者，方案I中通式(I)化合物的优选制备方法中，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)，C是(d)，且
A，R，R3，R5，R6，R7如上所定义，R9和R10最终要根据其与本反应流程的相容性进行选择，也可如方案XII中所示，以方案VIII中的方式，通过用式(21)的酰化剂来酰化方案XI中的酰胺中间体(30)。
方案XII
根据以下程序测试本发明主题化合物的生物活性。在表达人加压素V1a亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V1a亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利尔，魁北克，加拿大获得或从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V1a亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将所述盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分钟。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)改变介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将该细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(在SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，保证缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10秒。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的Manning配体(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配体和因此调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。将在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]Manning配体加入，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLexB/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中对放射性计数。在表达人加压素V2亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V2亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V2亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管用的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将所述细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4M1 Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失效的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，和然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的精氨酸加压素(AVP)(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于加压素和其它肽配体，加入20μL的50％DMSO和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加压素配体，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器上计数放射性。
在表达人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中催产素的结合受体源：
由人催产素受体稳定地转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)(参见Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.专利5,466,584(1995))从M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代与扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人催产素受体转染的CHO细胞(pcDNA3.1载体)生长到融合(大约＞90％)。吸出而除去介质和将所述细胞用10mLHank平衡盐液(Gibco Cat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将所述细胞由放液而取出。立即加入细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，和温和地混合。将细胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mL Hank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在设定第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃下离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法预计蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合测定：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的催产素(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于催产素和其它肽配体，加入20μL 50％DMSO，和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]催产素，该测定缓冲液在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中计数放射性。
结合数据报导为在确定浓度下的抑制百分比，或如果计算IC50的话，报导为纳摩尔浓度。
本发明代表性化合物这些试验的结果见表1。
表1
对由人加压素V1a受体亚类，人加压素V2受体亚类和人催产素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的结合。
| 实施例 | OT％抑制@100nM(IC50，nM)* | V1a％抑制@100nM(IC50，nM)* | V2％抑制@100nM(IC50，nM)* |
| 1 | (1.88) | (1285) | (＞3000) |
| 2 | 100 | 19 | 4 |
| 3 | (9.04) | (977) | (5843) |
| 4 | (7.47) | 26 | 11 |
| 5 | 94 | 56 | 19 |
| 6 | (25.26) | 4 | 17 |
| 7 | 91 | 7 | 30 |
| 10 | 91 | 52 | -8 |
| 11 | 86 | 26 | 14 |
| 12 | (32.6) | (421.4) | (＞1000) |
| 13 | 90 | 34 | 3 |
| 14 | 57 | 24 | 5 |
| 15 | 99 | 71 | 5 |
| 16 | 99 | 55 | 10 |
| 17 | 86 | 30 | 2 |
| 18 | 41 | 7 | 20 |
| 19 | 82 | 33 | 18 |
| 20 | 52 | 23 | 14 |
| 21 | 57 | 28 | 11 |
| 22 | 92 | 34 | 13 |
| 23 | 79 | 27 | 18 |
| 24 | 68 | 12 | 12 |
| 25 | 71 | 24 | 10 |
| 26 | 101 | 38 | 9 |
| 27 | 100 | 62 | 10 |
*在表达人加压素V1a和V2亚类受体和人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中的结合
给出以下实施例用于说明而不是限制本发明。
实施例1：4-氯-5-环己-1-烯-1-基-2-[(3-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基)羰基]苯基甲基醚
步骤A.4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(50.0克，248毫摩尔)悬浮在甲醇(500毫升)中并把浆液冷却到0℃。然后在20分钟内滴加亚硫酰氯(54.3毫升，744毫摩尔)。开始时形成透明溶液，随后变成白色悬浮液。反应升温到室温并搅拌3小时。蒸发甲醇，并将所得浆液悬浮在乙醚(1升)中。将固体过滤，并用乙醚充分冲冼，得到标题化合物的盐酸盐(50.9克)。将该盐悬浮在1N的氢氧化钠中并剧烈搅拌30分钟。过滤，用水彻底冲洗，得到标题化合物游离碱，白色固体，熔点为136-137℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.57(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(s，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H).
分析计算值C9H10ClNO3：C50.13，H4.67，N6.50.
测量值：C49.85，H4.46，N6.65.
MS[(+)-APCI，m/z]：216[M+H]+.计算值C9H11ClNO3：216.0428.
步骤B.5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯
把步骤A的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00克，23.2毫摩尔)悬浮在水(52毫升)中并加入浓硫酸(13毫升)。将所得悬浮液冷却到-1℃，并在一定的速率加入亚硝酸钠(1.76克，25.5毫摩尔)的水(10毫升)溶液，加入速率使温度保持在0℃以下，从而形成清澈的黄色溶液。然后滴加碘化钾(4.23克，25.5毫摩尔)与碘(3.24克，12.8毫摩尔)在水(50毫升)中形成的混合物，并将反应在0℃下搅拌1.5小时。把反应混合物升温到室温，用乙酸乙酯(200毫升)萃取。将合并的萃取液顺序用1M硫代硫酸钠水溶液、1N氢氧化钠和盐水洗涤，用干燥无水硫酸镁，过滤并浓缩，这时有产品结晶出来。把所得橘色晶体悬浮在石油醚中，过滤并真空干燥，得到标题化合物(6.38克)，熔点为72-73℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H).
分析计算值C9H8ClIO3：C33.11，H2.47.
测量值：C33.21，H2.23.
MS[(+)-APCI，m/z]：327[M+H]+.计算值C9H9ClIO3：326.9285.
步骤C.5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸
将步骤B的5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.00克，9.19毫摩尔)和氢氧化钠(1.10克，27.6毫摩尔)在甲醇(92毫升)中混合，并把混合物回流12小时。反应冷却到室温，蒸发溶剂。残余物溶于1N氢氧化钠(75毫升)中，将溶液用乙醚洗涤，弃去有机洗涤液。水相用2N盐酸酸化并用乙醚萃取。将合并的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到标题羧酸(2.64克)，橘色晶体，熔点为150-151℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.03(br，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.82(s，3H).
分析计算值C8H6ClIO3：C30.75，H1.94.
测量值：C31.28，H1.78.
MS[(-)-APCI，m/z]：311[M-H]-.计算值C8H5ClIO3：310.8972.步骤D.(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-10-基)-(5-氯-4-碘-2-甲氧基苯基)-甲酮
向步骤C的5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸(0.900克，2.88毫摩尔)与N，N-二甲基甲酰胺(6.7毫升，86.4毫摩尔)的无水二氯甲烷(14.4毫升)混合物中滴加草酰氯(0.263毫升，3.02毫摩尔)。混合物加热回流1小时，然后冷却到室温并蒸干。加入新鲜的无水二氯甲烷(25毫升)，浓缩所得溶液，残余物真空干燥。将这样得到的酰氯粗产物和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.584克，3.17毫摩尔)在无水二氯甲烷(14.4毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.447毫升，3.46毫摩尔)。在室温下搅拌18小时之后，用二氯甲烷(15毫升)稀释反应混合物，并顺序用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到标题粗酰胺，使用乙醚重结晶得到微橙色晶体(1.23克)，熔点为191-192℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.60-7.28(m，3H)，7.14-7.01(m，3H)，6.79(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(t，1H)，5.15(br，4H)，3.56(s，3H).
分析计算值：C20H16ClIN2O2：C50.18，H3.37，N5.85.
测量值：C50.47，H3.28，N5.74.
MS[E1，m/z]：478[M]+.计算值C20H16ClIN2O2：477.99.步骤E.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-甲酮
将步骤D的(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂草-10-基)-(5-氯-4-碘-2-甲氧苯基)-甲酮(0.500克，1.04毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(0.289克，1.14毫摩尔)，乙酸钾(0.306克，3.12毫摩尔)和二氯[1，1’-双(二苯基膦二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.025克，0.0312毫摩尔)在无水二甲亚砜(5.2毫升)中混合并加热到80℃，加热过夜。反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，用己烷稀释并通过硅胶柱塞过滤。滤液浓缩成油状，用乙醚/石油醚对哪一个结晶进行重结晶(-20℃)，得到标题化合物(0.430克)，白色晶体，熔点为92-98℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.48-7.36(m，2H)，7.12-7.03(m，4H)，6.79(s，1H)，5.95(m，1H)，5.89(t，1H)，5.20(br，4H)，3.48(br，3H)，1.26(s，12H).
分析计算值C26H28BClN2O4：C56.22，H5.89，N5.85.
测量值：C56.23，H5.63，N6.24.
MS[(+)-ESI，m/z]：479[M+H]+.计算值C26H29BClN2O4：479.1910.步骤F.10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
把步骤E的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.220克，0.459毫摩尔)，环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.116克，0.505毫摩尔)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.011克，0.0138毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2.3毫升)中混合。加入碳酸钠水溶液(2M，1.15毫升，2.30毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应2小时。冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水和盐水洗涤。有机相液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。通过快速柱色谱，即用30-40％乙酸乙酯/己烷溶剂对硅胶柱进行梯度洗脱而得到标题化合物(0.140克)，油状物。将油状物溶于乙醚/石油醚，浓缩得到白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38(d，2H)，7.11(t，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.79(s，1H)，6.57(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(t，1H)，5.55(s，1H)，5.24-4.60(m，4H)，3.52(s，3H)，2.13-2.09(m，4H)，1.68-1.57(m，4H).
分析计算值C26H25ClN2O2+0.03C4H10O：C71.76，H5.79，N6.44.
测量值：C71.66，H5.59，N6.10.
MS[(+)-APC，m/z]：433[M+H]+.计算值C26H26ClN2O2：433.1684.
步骤G.10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将步骤F的10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.300克，0.693毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.127毫升，0.728毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(2.8毫升)中。滴加三氯乙酰氯(0.116毫升，1.04毫摩尔)，并把反应在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸，1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，用己烷稀释并通过在硅胶上用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱而过滤。浓缩滤液得到粗的三氯乙酸盐(0.360克)。将该物质溶于丙酮(4.2毫升)中并加入2.5N氢氧化钠(0.750毫升)。反应在室温下搅拌4小时，然后用1N盐酸(50毫升)稀释，用乙醚萃取。有机相用1N氢氧化钠萃取并将合并的碱性萃取液用2N盐酸酸化。用乙醚萃取水相，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.280克)，白色固体，熔点192℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.34(br，1H)，7.42(br，1H)，7.25(d，1H)，7.07(t，1H)，6.98(t，1H)，6.93(d，1H)，6.72(d，1H)，6.54(br，1H)，6.10(d，1H)，5.90-4.60(m，5H)，3.47(br，3H)，2.14-2.09(m，4H)，1.65-1.57(m，4H).
分析计算值C27H25ClN2O4：C67.99，H5.28，N5.87.
测量值：C67.71，H5.23，N5.49.
MS[(-)-APCI，m/z]：475[M-H]-.计算值C27H24ClN2O4：475.1426.步骤H.4-氯-5-环己-1-烯-1-基-2-[(3-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基)羰基]苯基甲基醚
将步骤G的10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.230克，0.482毫摩尔)，(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.094毫升，0.578毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.072克，0.530毫摩尔)和1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.102克，0.530毫摩尔)与无胺N，N-二甲基甲酰胺(1.9毫升)混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.126毫升，0.723毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯(60毫升)稀释，用水和盐水洗涤。合并的水性洗涤液用氯化钠饱和之后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物在硅胶快速柱色谱上通过用0-10％的甲醇/氯仿溶剂梯度洗脱而纯化，得到标题化合物(0.260克)，白色固体，熔点109-121℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.41-7.22(m，2H)，7.06(s，1H)，6.97-6.86(m，2H)，6.53(s，1H)，6.37(s，1H)，6.04(s，1H)，5.55(s，1H)，5.49-4.76(br，4H)，4.32(s，1H)，3.53(s，2H)，3.45(s，3H)，2.13-1.57(m，22H).
分析计算值C36H41ClN4O3：C70.51，H6.74，N9.14.
测量值：C70.30，H6.90，N8.82.
MS[(+)-APCI，m/z]：613.3[M+H]+.
计算值C36H42ClN4O3：613.2947.
实施例2：10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例1步骤G的10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.200克，0.419毫摩尔)，(3-二甲基氨丙基)甲胺(0.074毫升，0.503毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.062克，0.461毫摩尔)和1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.088克，0.461毫摩尔)与无胺N，N-二甲基甲酰胺(1.7毫升)混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(110毫升，0.629毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯(60毫升)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的水性洗涤液用氯化钠饱和之后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物在硅胶快速柱色谱上通过用10％的甲醇/氯仿洗脱而纯化，得到标题化合物(0.220克)，白色粉末，熔点116-119℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.40(br，1H)，7.29(d，1H)，7.07(t，1H)，6.98(t，1H)，6.93(d，1H)，6.54(s，1H)，6.25(d，1H)，6.04(d，1H)，5.55(s，1H)，5.28(s，4H)，3.46(m，5H)，3.03(s，3H)，2.20-2.11(m，12H)，1.71-1.58(m，6H).
分析计算值C33H39ClN4O3+0.20H2O：C68.491，H6.86，N9.68.
测量值：C66.38，H6.85，N9.46
MS[(+)-APCI，m/z]：575.4[M+H]+.计算值C33H40ClN4O3：575.2791.
实施例3：10-(5氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺柠檬酸盐
将实施例2的10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺(0.100克，0.174毫摩尔)溶于乙醚(5毫升)中，向该醚溶液中加入柠檬酸一水化物(0.037克，0.174毫摩尔)的热乙醚(5毫升)溶液，产生白色沉淀。将该沉淀过滤并充分地用热乙醚冲冼，然后真空干燥，得到标题化合物(0.137克)，白色粉末，熔点为107-138℃。
1H NMR(DMSO-d6+D2O；400MHz)：δ7.44-7.29(m，2H)，7.07(t，1H)，6.97(t，1H)，6.89(d，1H)，6.50(s，1H)，6.32(s，1H)，6.06(d，1H)，5.51(s，1H)，5.25(s，2H)，5.10-4.54(br，2H)，3.50-3.43(m，6H)，3.05(s，3H)，2.99(s，2H)，2.74(s，6H)，2.55(d，4H)，2.08-2.05(m，4H)，1.94-1.90(m，2H)，1.60-1.53(m，4H).
分析计算值C33H39ClN4O3+1.00C6H8O7+1.00H2O+0.20C4H10O：C58.55，H6.17，N7.00.
测量值：C58.47，H6.15，N6.70.
MS[(+)-APCI，m/z]：575.4[M+H]+.计算值C33H40ClN4O3：575.2791.
实施例4：[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮
步骤A.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮
向搅拌的4-溴-3-甲基苯甲酸(21.5克，100毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(0.251毫升，3.00毫摩尔)的无水二氯甲烷(200毫升)混合物中滴加草酰氯(9.16毫升，105毫摩尔)。混合物加热回流1.5小时，然后冷却到室温并蒸发溶剂。加入新鲜的无水二氯甲烷(200毫升)，浓缩所得溶液，残余物真空干燥。将这样得到的酰氯粗产物和10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂(17.5克，95.0毫摩尔)与无水二氯甲烷(200毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(19.2毫升，110毫摩尔)。在室温下搅拌18小时之后，反应混合物用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗酰胺，使用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物，微橘色晶体(34.8克)，熔点175-176℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(dt，1H)，7.10(t，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，1H)，5.27-4.80(br，4H)，2.22(s，3H).
分析计算值C20H17BrN2O+0.20H2O：C62.42，H4.56，N7.28.
测量值：C62.43，H4.60，N7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]：381[M+H]+.计算值C20H18BrN2O：381.0598.
步骤B.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮
将步骤A的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮(20.0克，52.5毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(14.7克，57.8毫摩尔)，乙酸钾(15.5克，158毫摩尔)和二氯[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1.29克，1.58毫摩尔)在无水二甲亚砜(263毫升)中混合并加热到80℃，加热18小时。反应冷却到室温，加入另外的催化剂(1.29克，1.58毫摩尔)和双(频那醇合)二硼(3.33克，13.1毫摩尔)。重新开始在80℃加热另外的18小时。把反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(500毫升)稀释，并通过硅胶过滤。滤液用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，用己烷稀释并通过硅胶柱塞过滤。滤液在浓缩时变成油状物，加入戊烷时产物结晶出来。将黄白色晶体过滤并真空干燥，得到18.4克标题化合物，熔点为190-193℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.18-7.06(m，3H)，6.98(d，1H)，6.91(br，1H)，6.81(t，1H)，5.94(br，1H)，5.91(t，1H)，5.33-4.60(br，4H)，2.32(s，3H)，1.25(s，12H).
分析计算值：C26H29BN2O3+0.12C4H8O2：C72.46，H6.88，N6.38.
测量值：C70.80，H6.83，N6.06.
MS[(+)-ESI，m/z]：429[M+H]+.计算值C26H30BN2O3：429.2348.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯基)-甲酮
把步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(3.50克，8.17毫摩尔)，环己-1-烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(2.26克，9.80毫摩尔)以及二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.200克，0.245毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(40.9毫升)中混合。加入碳酸钠水溶液(2M，20.5毫升，40.9毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应过夜。冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物溶于热的乙酸乙酯/石油醚(1∶1)中并过滤。将滤液浓缩，残余物用石油醚重结晶，得到2.52克标题化合物，浅棕色晶体，熔点为182-183℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.47(dd，1H)，7.21-7.10(m，3H)，6.93(d，2H)，6.83(d，1H)，6.81(t，1H)，5.93-5.91(m，2H)，5.43(m，1H)，5.26(br，2H)，5.20-4.80(br，2H)，2.11(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.67-1.56(m，4H).
分析计算值C26H26N2O+0.15H2O：C81.07，H6.88，N7.27.
测量值：C81.03，H6.86，N7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]：383[M+H]+.计算值C26H27N2O：383.2128.步骤D.2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮
将步骤C的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯基)-甲酮(1.03克，2.69毫摩尔)，和N，N-二异丙基乙胺(0.937毫升，5.38毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(13.5毫升)中并滴加三氯乙酰氯(0.901毫升，8.07毫摩尔)。反应在室温下搅拌3小时，蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，通过硅胶柱塞过滤。将滤液用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过乙酸乙酯/己烷结晶，得到1.41克标题化合物，白色晶体，熔点149-150℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.46-7.43(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.12(dt，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.85(d，1H)，6.34(d，1H)，5.95(br，2H)，5.44(m，1H)，5.27(br，2H)，2.12(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.68-1.55(m，4H).
分析计算值C28H25Cl3N2O2：C63.71，H4.77，N5.31.
测量值：C63.35，H4.62，N5.24.
MS[(+)-ESI，m/z]：527.2[M+H]+.计算值C28H26Cl3N2O2：527.1058.
步骤E.10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将步骤D的2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮(0.700克，1.33毫摩尔)溶于丙酮(8.9毫升)中，随后加入2.5N氢氧化钠(1.60毫升，3.99毫摩尔)。反应在室温下搅拌3小时，之后用2N盐酸酸化。将酸性混合物用乙醚萃取，有机相用1N氢氧化钠萃取。合并碱性萃取液，并用2N盐酸酸化并用乙醚萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用乙醚重结晶得到450毫克标题化合物，白色晶体，193℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.31(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.07(dt，1H)，6.91(dd，1H)，6.85(t，2H)，6.75(d，1H)，6.08(d，1H)，5.92(br，2H)，5.43(m，1H)，5.14(br，2H)，2.11(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.67-1.55(m，4H).
分析计算值C27H26N2O3：C76.03，H6.14，N6.57.
测量值：C75.71，H6.16，N6.48.
MS[(-)-ESI，m/z]：425[M-H]-.计算值C27H25N2O3：425.1862.
步骤F.10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮
将步骤E的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.200克，0.469毫摩尔)，N-甲基哌嗪(0.062毫升，0.563毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.070克，0.516毫摩尔)和1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.099克，0.516毫摩尔)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(1.9毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.123毫升，0.704毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的水性洗涤液用氯化钠饱和之后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物在硅胶快速柱色谱上通过用5％的甲醇/氯仿洗脱而纯化，得到0.224克标题化合物，油状物。把这样得到的油状物溶于乙醚中并用己烷稀释得到浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.40(dd，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.07(dt，1H)，6.926.82(m，3H)，6.22(d，1H)，6.03(d，1H)，5.43(m，1H)，5.37(s，2H)，5.27-4.88(br，2H)，3.61(m，4H)，2.33(br，4H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.67-1.55(m，4H).
分析计算值：C32H36N4O2+0.40H2O+0.10C6H14：
C74.66，H7.34，N10.68.
测量值：C74.66，H7.32，N10.28.
MS[(+)-ESI，m/z]：509.3[M+H]+.计算值C32H37N4O2：509.2918.
实施例5：[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-[4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-基)-甲酮
将实施例4步骤E的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.200克，0.469毫摩尔)，1-(3-二甲基氨基)丙基哌嗪(0.096毫升，0.563毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.070克，0.516毫摩尔)和1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.099克，0.516毫摩尔)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(1.9毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.123毫升，0.704毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的水性洗涤液用氯化钠饱和之后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱纯化，通过用4∶10.1氯仿/甲醇/氢氧化铵洗脱而得到0.215克标题化合物，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.39(dd，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.07(dt，1H)，6.916.82(m，3H)，6.22(d，1H)，6.03(d，1H)，5.42(m，1H)，5.37(s，2H)，5.32-4.85(br，2H)，3.61(m，4H)，2.38(m，4H)，2.31(t，2H)，2.23(t，2H)，2.12(s，6H)，2.11(s，3H)，2.082.06(m，4H)，1.66-1.54(m，6H).
分析计算值C36H45N5O2+0.40H2O：C73.66，H7.86，N11.93.
测量值：C73.65，H7.90，N11.27.
MS[(+)-APCI，m/z]：580.4[M+H]+.计算值C36H46N5O2：580.3658.
实施例6：{10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-3-基}-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮
步骤A.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮
把实施例4步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2])二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.760克，1.89毫摩尔)，3，4-二氢萘1-基的三氟甲烷磺酸酯(0.579克，2.08毫摩尔)以及二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.046克，0.0567毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(9.5毫升)中混合。加入碳酸钠水溶液(2M，4.73毫升，9.45毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应3小时。冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶柱，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱)。用己烷进行重结晶，得到0.740克标题化合物，白色晶体，熔点为108℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.46(d，1H)，7.22-6.91(m，9H)，6.93(s，1H)，6.22(d，1H)，5.95(s，1H)，5.92(t，1H)，5.84(t，1H)，5.30(br，4H)，2.77(t，2H)，2.35-2.32(m，2H)，1.88(s，3H).
分析计算值C30H26N2O+0.16C6H14+0.30H2O：
C82.68，H6.46，N6.23.
测量值：C82.47，H6.63，N6.05.
MS[(+)-APCI，m/z]：431[M+H]+.计算值C30H27N2O：431.2128.
步骤B.10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将步骤A的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮(0.830克，1.93毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(0.672毫升，3.86毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(9.7毫升)中。滴加三氯乙酰氯(0.646毫升，5.79毫摩尔)并把反应在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，用己烷稀释并通过在硅胶上用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱而过滤。浓缩滤液，得到粗的三氯乙酸盐，将其溶于丙酮(12.9毫升)中并用2.5N氢氧化钠(2.32毫升，5.79毫摩尔)处理。反应在室温下搅拌4小时，然后用1N盐酸(75毫升)稀释，用乙醚萃取。合并有机相，用1N氢氧化钠萃取，合并碱性萃取液，用2N盐酸酸化时，形成沉淀。将沉淀过滤，用水充分冲冼并干燥，得到标题化合物(0.910克)，浅黄色粉末，熔点150-153℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.31(br，1H)，7.34(dd，1H)，7.19-7.00(m，7H)，6.92(d，1H)，6.87(d，1H)，6.75(d，1H)，6.23(d，1H)，6.10(d，1H)，5.95(br，2H)，5.85(t，1H)，5.19(br，2H)，2.78(t，2H)，2.34(br，2H)，1.88(s，3H).
分析计算值C31H26N2O3+1.50H2O：C74.23，H5.83，N5.58.
测量值：C73.94，H5.45，N5.14.
MS[(+)-APCI，m/z]：475[M+H]+.计算值C31H27N2O3：475.2018.
步骤C.{10-[4-(3，4二氢萘-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-苯并[e]-吡咯并[1，2-a]][1，4]二氮杂-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮
将步骤B的10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.150克，0.316毫摩尔)，N-甲基哌嗪(0.042毫升，0.379毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.047克，0.348毫摩尔)和1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.067克，0.348毫摩尔)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(1.3毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.083毫升，0.474毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯(60毫升)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的水性洗涤液用氯化钠饱和之后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱纯化，通过用5％的甲醇/氯仿洗脱而得到标题化合物(0.170克)，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.39(dd，1H)，7.18-7.07(m，5H)，7.04-6.99(m，2H)，6.92(d，1H)，6.88(d，1H)，6.23(m，2H)，6.06(d，1H)，5.84(t，1H)，5.40(s，2H)，5.35-4.90(br，2H)，3.62(m，4H)，2.78(t，2H)，2.33(br，6H)，2.21(s，3H)，1.88(s，3H).
分析计算值C36H36N4O2+0.50H2O：C76.43，H6.59，N9.90.
测量值：C76.34，H6.42，N9.68.
MS[(+)-ESI，m/z]：557.1[M+H]+.计算值C36H37N4O2：557.2918.
实施例7：{10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-[4-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪-1-基]-甲酮
将实施例6步骤B的10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.150克，0.316毫摩尔)，1-(3-二甲基氨基)丙基哌嗪(0.065毫升，0.379毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.047克，0.348毫摩尔)和1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.067克，0.348毫摩尔)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(1.3毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.083毫升，0.474毫摩尔)。反应在室温下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的水性洗涤液用氯化钠饱和之后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱纯化，通过用8∶1.7∶0.3的氯仿/甲醇/氢氧化铵洗脱而得到0.120克标题化合物，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.39(dd，1H)，7.19-7.09(m，5H)，7.04-6.99(m，2H)，6.92(d，1H)，6.88(d，1H)，6.23(m，2H)，6.06(d，1H)，5.84(t，1H)，5.40(s，2H)，5.354.90(br，2H)，3.61(m，4H)，2.78(t，2H)，2.37(br，6H)，2.31(t，2H)，2.21(t，2H)，2.10(s，6H)，1.88(s，3H)，1.55(p，2H).
分析计算值C40H45N5O2+0.50H2O：C75.44，H7.28，N11.00.
测量值：C75.22，H7.04，N10.96.
MS[(+)-APCI，m/z]：628.3[M+H]+.计算值C40H46N5O2：628.3658.
实施例8：3-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂草-10-羰基)-2-甲基苯基]-2-甲基-环己-2-烯酮
把实施例4步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2])二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(6.75克，15.8毫摩尔)，3-氧代-2-甲基环己烯-1-基的三氟甲烷磺酸酯(4.49克，17.4毫摩尔)以及二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.387克，0.474毫摩尔)在二甲亚砜(79毫升)中混合。加入碳酸钠水溶液(2M，39.5毫升，79.0毫摩尔)，将反应加热到60℃，反应3小时。冷却到室温之后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。合并的萃取液用水和盐水洗涤。有机相液经无水硫酸钠干燥，硅胶过滤和浓缩。残余物经过在硅胶快速柱色谱上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到3.55克标题化合物，浅橙色泡沫状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.17(t，1H)，7.07(t，1H)，7.05(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，1H)，6.82(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，1H)，5.34-4.65(br，4H)，2.42-2.32(m，4H)，2.02(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.25(s，3H).
分析计算值C27H26N2O2+0.50H2O+0.05C6H14：
C77.37，H6.59，N6.60.
测量值：C77.40，H6.76，N6.51.
MS[(+)-APCI，m/z]：411.1[M+H]+.计算值C27H27N2O2：411.2078.
实施例9：(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮
将实施例8的3-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂草-10-羰基)-2-甲基苯基]-2-甲基-环己-2-烯酮(0.350克，0.853毫摩尔)和氯化铈(III)(0.210克，0.853毫摩尔)在甲醇(4.3毫升)中混合，随后加入氢化硼钠(0.032克，0.853毫摩尔)。反应在室温下搅拌直到气体逸出停止(大约2分钟)，然后用0.1N盐酸(100毫升)猝灭，形成白色沉淀。沉淀物经过滤和在硅胶快速柱色谱上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到0.310克标题醇，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(dd，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07(t，1H)，6.95(t，1H)，6.89(d，1H)，6.81(t，1H)，6.73(t，1H)，5.94-5.90(m，2H)，5.27-4.65(br，4H)，4.62(dd，1H)，3.91-3.83(m，1H)，1.98(d，3H)，1.90(br，2H)，1.76-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，1H)，1.24(s，3H).
分析计算值C27H28N2O2+0.04C4H10O：C78.05，H6.79，N6.74.
测量值：C78.00，H7.07N6.49.
MS[(+)-APCI，m/z]：413.1[M+H]+.计算值C27H29N2O2：413.2228.
实施例10：[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
步骤A.10-[4-(3-羟基2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将实施例9的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-甲酮(0.590克，1.43毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(1.25毫升，7.15毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(7.2毫升)中，随后滴加三氯乙酰氯(0.638毫升，5.72毫摩尔)。反应在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，残余物通过硅胶柱塞过滤，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱。将滤液浓缩，残余物真空干燥得到粗双三氯乙酸盐，橙色油状物，将其再溶解于丙酮(9.5毫升)中，之后用2.5N氢氧化钠水溶液(2.86毫升，7.15毫摩尔)处理。反应混合物在室温下搅拌18小时，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用1N氢氧化钠萃取，并将合并的碱性萃取液用2N盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱纯化，用10％的甲醇/氯仿洗脱，得到0.320克标题化合物，棕色固体，直接用于下一步。
步骤B.[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
将步骤A的10-[4-(3-羟基2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.200克，0.438毫摩尔)，N-甲基哌嗪(0.058毫升，0.526毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.065克，0.482毫摩尔)和1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.092克，0.482毫摩尔)在无胺-二甲基甲酰胺(1.8毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.114毫升，0.657毫摩尔)。反应在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的水性洗涤液用氯化钠饱和之后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱纯化，通过用0-8％的甲醇/氯仿梯度洗脱得到0.180克标题化合物，白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38(dd，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.02(t，1H)，6.93(t，1H)，6.82(d，1H)，6.72(t，1H)，6.23(d，1H)，6.04(d，1H)，5.38(s，2H)，5.30-4.85(br，2H)，4.63(dd，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.62(br，4H)，2.33(br，4H)，2.21(s，3H)，1.99(d，3H)，1.90(br，2H)，1.74-1.58(m，3H)，1.54-1.50(m，1H)，1.24(s，3H).
分析计算值C33H38N4O3+0.25H2O：C72.97，H7.14，N10.31.
测量值：C72.95，H7.29，N10.12.
MS[(+)-APCI，m/z]：539.2[M+H]+.计算值C33H39N4O3：538.2944
实施例11：[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
步骤A.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮
将(S)-(-)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaboroborane(CBS-oxazaborolidine(CBS-硼杂噁唑烷))(1.0M的四氢呋喃溶液，1.06毫升，1.06毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(53.1毫升，从钠/二苯甲酮羰游基中蒸馏得到)中。通过注射泵(1.6毫升/分钟)向该溶液中同时加入实施例8的3-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂草-10-羰基)-2-甲基苯基]-2-甲基环己-2-烯酮(2.18克，5.31毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液和硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M的四氢呋喃溶液，3.19毫升，3.19毫摩尔)，加入速率使得完成烯酮加入时，加入了大约2/3的硼烷四氢呋喃复合物。硼烷-四氢呋喃复合物加料结束时，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。把合并的萃取液用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱纯化，通过用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱，随后再通过加入石油醚而从乙醚中沉淀出来，得到2.02克标题化合物，白色固体。分析HPLC(ChiralpakAD，4.6×250毫米，50％乙醇/己烷，0.5毫升/分钟)表明对映异构过量为96.4％，[a]589＝+34.30(c＝1，氯仿)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(dd，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07(t，1H)，6.95(t，1H)，6.88(d，1H)，6.81(t，1H)，6.73(t，1H)，5.93(s，1H)，5.91(t，1H)，5.27(br，2H)，5.254.80(br，2H)，3.90-3.84(m，1H)，1.99(d，3H)，1.90(br，2H)，1.75-1.59(m，3H)，1.541.49(m，1H)，1.24(s，3H).
分析计算值C27H28N2O2+0.50H2O+0.10C4H10O：
C75.60，H6.81，N6.53.
测量值：C75.52，H6.92，N6.54.
MS[(+)-APCI，m/z]：413.2[M+H]+.计算值C27H29N2O2：413.2230.
步骤B.10-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将步骤A的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮(0.500克，1.21毫摩尔)，和N，N-二异丙基乙基胺(0.442毫升，2.54毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(12.1毫升)中。然后滴加三氯乙酰氯(0.297毫升，2.66毫摩尔)，反应在室温下搅拌3.5小时，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶柱塞过滤，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，滤液经浓缩得到粗双三氯乙酸盐，棕色泡沫状物。将该物质溶于丙酮(8.1毫升)中并用2.5N氢氧化钠(1.94毫升，4.84毫摩尔)处理。在室温下搅拌2.5小时之后，将反应混合物用1N盐酸(50毫升)酸化，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用1N氢氧化钠萃取，并将碱性萃取液合并，之后用2N盐酸酸化。酸化时形成沉淀，经过滤和干燥得到0.510克标题化合物，棕色固体[a]589＝+17.84(c＝1，氯仿)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.33(br，1H)，7.33(dd，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.02(t，1H)，6.94(t，1H)，6.82(d，1H)，6.76-6.71(m，2H)，6.09(d，1H)，6.04-5.76(br，2H)，5.44-4.90(br，2H)，4.63(t，1H)，3.89-3.83(m，1H)，1.99(dd，3H)，1.90(br，2H)，1.72-1.59(m，3H)，1.53-1.49(m，1H)，1.25(s，3H).
分析计算值C28H28N2O4：C73.66，H6.18，N6.14.
测量值：C66.75，H5.97，N5.04
MS[(-)-ESI，m/z]：455.4[M-H]-.计算值C28H27N2O4：455.1972.
步骤C.[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮
将步骤B的10-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.200克，0.438毫摩尔)，N-甲基哌嗪(0.058毫升，0.526毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.065克，0.482毫摩尔)和1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.092克，0.482毫摩尔)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(1.8毫升)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.114毫升，0.657毫摩尔)。反应在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的水性洗涤液用氯化钠饱和之后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱纯化，通过用0-8％的甲醇/氯仿梯度洗脱，之后加入石油醚而从乙醚中沉淀出来，得到0.200克标题化合物，白色固体，熔点102-153℃，[a]589＝+18.89(c＝1，氯仿)。
1H NMR(DMSO-d8，400MHz)：δ7.38(dd，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.02(dt，1H)，6.93(t，1H)，6.82(d，1H)，6.72(t，1H)，6.22(d，1H)，6.04(d，1H)，5.38(s，2H)，5.35-4.85(br，2H)，4.61(dd，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.61(m，4H)，2.33(br，4H)，2.20(s，3H)，1.99(d，3H)，1.90(br，2H)，1.74-1.59(m，3H)，1.53-1.49(m，1H)，1.24(s，3H).
分析计算值C33H38N4O3+0.20CHCl3+0.10C4H10O：
C70.82，H6.87，N9.95.
测量值：C70.89，H6.96，N9.44.
MS[(+)-ESI，m/z]：539.3[M+H]+.计算值C33H39N4O3：539.3024.
实施例12：{10-[4-(1-环己烯-1-基)-3甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
步骤A.4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯
将4-溴苯甲酸甲酯(20.0克，93.0毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(26.0克，102毫摩尔)，乙酸钾(27.4克，279毫摩尔)和二氯[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(2.28克，2.79毫摩尔)在无水二甲亚砜(465毫升)中混合并在80℃下加热18小时。把反应混合物冷却到室温，用乙醚稀释，并通过硅胶过滤。滤液用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(22克)，油状物，用戊烷重结晶(-20℃)，熔点为79℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-8.01(m，2H)，7.88-7.86(m，2H)，3.92(s，3H)，1.36(s，12H).
分析计算值C14H19BO4：C64.15，H7.31.
测量值：C64.30，H7.20.
MS[El，m/z]：262[M]+.计算值C14H19BO4：262.138.
步骤B.4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯甲酸甲酯
使步骤A的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(2克，7.63毫摩尔)与2-甲基-环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯和6-甲基环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(2.24克，9.16毫摩尔，比例大约为5∶1)的混合物按照实施例1步骤F的方法反应。通过制备HPLC纯化(Primesphere 5二氧化硅，5％的四基叔丁基醚/己烷)，得到标题化合物，无定形白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.91-7.87(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，3.83(s，3H)，2.21-2.18(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，1.69-1.60(m，4H)，1.52(s，3H).
分析计算值C15H18O2：C78.23，H7.88.
测量值：C77.79，H7.74.
MS[(+)-APCI，m/z]：231.0[M+H]+.计算值C15H19O2：231.1386.
步骤C.4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯甲酸
使用实施例1步骤C中的方法把步骤B的4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.827克，3.59毫摩尔)皂化，得使用标题化合物(98％)，白色晶体，熔点为176-178℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.79(b，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，2.20(br，2H)，2.06(br，2H)，1.69-1.61(m，4H)，1.52(s，3H).
分析计算值C14H16O2：C77.75，H7.46.
测量值：C77.56，H7.55.
MS[El，m/z]：216[M]+.计算值C14H16O2：216.115.
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮
按实施例1步骤D的方式使步骤C的4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯甲酸(0.720克，3.33毫摩尔)与10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.674克，3.66毫摩尔)反应，通过有石油醚纯化标题化合物，得到白色晶体(1.17克)，熔点为119-120℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(dd，1H)，7.21-7.14(m，3H)，7.07(t，1H)，6.97(d，2H)，6.89(d，1H)，6.81(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，J1H)，5.35-4.60(br，4H)，2.10(br，2H)，1.99(br，2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.40(s，3H).
分析计算值C26H26N2O：C81.64，H6.85，N7.32.
测量值：C81.34，H7.31，N7.32.
MS[(+)-APCI，m/z]：383.2[M+H]+.计算值C26H27N2O：383.2125.
步骤E.2，2，2-三氯-1-{10-[4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-乙酮
将步骤D的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯基]-甲酮(1克，2.21毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.770毫升，4.42毫摩尔)在无水二氯甲烷(11.1毫升)中混合，然后滴加三氯乙酰氯(0.740毫升，6.63毫摩尔)。在室温下搅拌4小时后，除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，残余物经快速柱色谱纯化。用石油醚进行重结晶，得到1.21克标题化合物，白色晶体，熔点为171℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(d，1H)，7.42(d，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.06(dt，1H)，6.98(d，2H)，6.86(d，1H)，6.35(d，1H)，6.05-5.90(br，2H)，5.41-5.15(br，2H)，2.10(bs，2H)，1.99(bs，2H)，1.59(bs，4H)，1.41(s，3H).
分析计算值C28H25Cl3N2O2+0.10H2O+0.05C4H8O2：
C63.42，H4.83，N5.25.
测量值：C63.09，H4.67，N5.23.
MS[(+)-ESI，m/z]：527.0[M+H]+.计算值C28H26Cl3N2O2：527.1058.
步骤F.10-[4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将步骤E的2，2，2-三氯-1-{10-[4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-乙酮(1克，1.67毫摩尔)溶于丙酮(11.1毫升)中，随后加入2.5N氢氧化钠水溶液(1.2毫升，3.01毫摩尔)。在室温下搅拌6小时之后，将反应混合物用2N盐酸中和并用乙醚萃取。有机相用1N氢氧化钠萃取，并将合并的碱性萃取液用2N盐酸酸化，用乙醚萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物经HPLC纯化(Primesphere5C-18，使用65-90％的乙腈/1％三氟乙酸水溶液作为梯度洗脱溶剂)得到(97％)标题化合物(0.805克)，白色固体，熔点171℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.30(br，1H)，7.45(d，1H)，7.20-6.86(m，5H)，6.81(m，1H)，6.09(d，1H)，5.94(bs，1H)，5.91(t，1H)，5.35-4.80(br，4H)，2.10(bs，2H)，1.99(bs，2H)，1.59(bs，4H)，1.40(s，3H).
MS[(+)-ESI，m/]：427.2[M+H]+.计算值C27H27N2O3：427.2018.
步骤G：{10-[4-(2-甲基环己-1-烯基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮
将步骤F的10-[4-(2-甲基环己-1-烯-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.0510克，0.120毫摩尔)和草酰氯(0.011毫升，0.126毫摩尔)在无水二氯甲烷(1.2毫升)中混合，之后滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.0003毫升，0.0036毫摩尔)。回流下反应3小时，然后除去溶剂，残余物真空干燥。将这样制备的粗酰氯与N-甲基哌嗪(0.0146毫升，0.132毫摩尔)以及N，N-二异丙基乙基胺(0.025毫升，0.144毫摩尔)在无水二氯甲烷(1.2毫升)中混合。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱纯化，通过用5％的甲醇/氯仿洗脱得到标题化合物(0.025克)，在乙醚和己烷的混合物中形成白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.40(dd，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.10(dt，1H)，6.98(d，2H)，6.91(d，1H)，6.84(d，1H)，6.27(d，1H)，6.20-4.80(br，4H)，3.56-3.54(m，2H)，3.323.28(m，2H)，2.37-2.35(m，2H)，2.25-2.23(m，2H)，2.18(s，3H)，2.10(bs，2H)，1.99(bs，2H)，1.60-1.58(m，4H)，1.41(s，3H).
MS[(+)-APCI，m/z]：509.3[M+H]+.计算值C32H37N4O2：509.2918.
根据如下所述的通用程序制备以下实施例。
通用程序A
步骤A.使用草酰氯(1.5毫摩尔)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，在二氯甲烷中将适当取代的卤代芳基羧酸(1.1摩尔)转化为酰氯。在通过HPLC分析确定酸消耗完之后，真空除去所有的挥发性物质。将所得残余物溶于二氯甲烷中并滴加到搅拌和冷却(0℃)的适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1毫摩尔)与N，N-二异丙基乙基胺(1.2毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。1-16小时之后，将混合物用二氯甲烷稀释，用10％的碳酸氢钠水溶液洗涤。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。
步骤B.向步骤A的残余物中加入适当取代的硼酸(1.2毫摩尔)、碳酸钾(2.5毫摩尔)、四丁基溴化铵(1毫摩尔)、乙酸钯(II)(3％摩尔)以及水/乙腈(1∶1.2毫升)。把反应物加热到70℃，加热1.5小时，之后加入乙酸乙酯，并用水洗涤有机相。将溶液通过小的硅藻土柱塞过滤，浓缩至干燥。
步骤C.把步骤B的残余物溶于二氯甲烷中并加入N，N-二异丙基乙基胺(2毫摩尔)。用氮气对烧瓶进行吹扫，之后把三氯乙酰氯滴加到搅拌的反应混合物中。16小时后，通过加入碳酸钾水溶液(100克/300毫升)来猝灭反应，除去有机相。用另外的二氯甲烷萃取水层，并将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。
步骤D.将步骤C的粗产物溶于四氢呋喃(1毫升)中，加入2N氢氧化钠(1.5毫升)。混合物在(70℃)加热1.5小时，加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取产物。把有机相干燥，过滤和浓缩。残余物通过使用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液而经柱色谱纯化。
步骤E.向以上步骤D羧酸(1.85毫摩尔)的无水四氢呋喃(14毫升)搅拌溶液中一次加入1，1’-羰基二咪唑。将反应混合物在室温下搅拌(6-8小时)。用HPLC监测反应进展，当原料羧酸消耗完之后，处理混合物得到咪唑化合物中间体。
步骤F.将等分量的含有步骤E咪唑化合物(0.05毫摩尔)的四氢呋喃溶液400微升，0.05毫摩尔)用0.25M的适当胺(0.1毫摩尔)溶液处理。将混合物在60℃下加热并根据HPLC监测反应进展。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(1毫升)中。用盐水-水(1∶1，v/v，1毫升)洗涤有机相，并用另外的二氯甲烷萃取水层。将合并的萃取液干燥，蒸干，残余物经硅胶急骤层析纯化。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱柱管(用含有1％三乙胺的2.5％的甲醇/二氯甲烷预先装柱)，得到所需的标题化合物。该所需的标题化合物或者通过暴露于乙醚中以结晶固体的形式得到，或者进一步通过以下任何一种方法转化为它们的盐。
步骤G.将根据步骤E制备的化合物溶于乙醚中，并用化学计量的1N盐酸/乙醚进行处理，借此沉淀析出盐酸盐，白色固体。将不符合上述类型的化合物溶于最小量的四氢呋喃中，然后用乙醚稀释。在搅拌的同时，通过加入化学计量的1N盐酸在乙醚形成盐酸盐。将不能立即析出沉淀的化合物溶液搅拌12-16小时，由此来析出白色固体沉淀。
通用程序B
向搅拌的通用程序A步骤D适当取代的羧酸(2毫摩尔)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(0.229克，2.2毫摩尔)和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷(6毫升)溶液，之后是适当取代的胺(2.2毫摩尔)的二氯甲烷溶液(2毫升)。允许反应在室温下搅动16小时，然后用二氯甲烷稀释。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸干。残余物经硅胶急骤层析纯化(用含有2.5％甲醇和1％三乙胺的二氯甲烷预先装柱，并用2.5-5％甲醇/二氯甲烷溶剂梯度洗脱)，得到所需的标题化合物。
通用程序C
将三光气(742毫克，2.5毫摩尔)加入到搅拌的通用程序A步骤D羧酸(5.0毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。允许透明溶液在室温下搅拌(14小时)，之后溶液变成红色。向反应混合物中加入需要胺(10.0毫摩尔)以及N，N-二异丙基乙基胺(10.0毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。有机相通过干燥，过滤和浓缩得到残余物，对该残余物进行硅胶急骤层析纯化。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱柱管(用含有1％三乙胺的2.5％的甲醇/二氯甲烷预先装柱)，得到标题化合物。
通用程序D
将搅拌的通用程序A步骤D羧酸(3.54毫摩尔)与适当取代的胺(3.72毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液冷却到0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(3.89毫摩尔)，并把混合物搅拌5分钟。将O-(1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)(1.42克，3.72毫摩尔)一整个加入到混合物中。HPLC分析表明反应在5分钟内完成。减压除去溶剂。然后将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥，浓缩至干。残余物经硅胶急骤层析纯化(用含2％三乙胺的乙酸乙酯预先装柱，用100％的乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物。
通用程序E
向0.25M的通用程序A步骤D羧酸(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中顺序加入0.5M的N，N-二异丙基乙基胺(200微升)N，N-二甲基甲酰胺溶液，0.25M的O-(7-氮杂-1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐HATU)(210微升)N，N-二甲基甲酰胺溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌，之后加入0.25M的适当取代胺(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。继续在室温下搅拌24小时，然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用1∶1水/盐水洗涤。将有机层干燥，浓缩至干。残余物经硅胶急骤层析纯化(用含2％三乙胺的乙酸乙酯预先装柱，用100％的乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物。
通用程序F
步骤A.向适当取代的苯胺基羧酸的甲醇溶液中加入亚硫酰氯。将混合物加热16小时。在减压下除去挥发性物质，通过与甲醇/乙醚一起研磨而回收羧酸甲酯盐酸盐。将固体溶于浓盐酸中并冷却。加入亚硝酸钠水溶液之后把混合物在0℃下搅拌1小时。制备KI/I2水溶液，将其加入到冷却的混合物中以使反应温度不超过0℃。1-2小时之后，通过TLC/HPLC分析表明反应完成。通过用乙酸乙酯萃取而回收产物。将合并的萃取干燥，过滤并浓缩，得到所需的取代芳基碘，可以通过重结晶给以进一步纯化。
步骤B.向步骤A适当取代的芳基卤甲酯(2毫摩尔)与适当取代的硼酸(2毫摩尔)的20％丙酮水溶液中加入碳酸铯(3毫摩尔)，随后加入乙酸钯(II)(60微摩尔)。将混合物在搅拌条件下加热(70℃)8-16小时。当通过TLC/HPLC分析表明反应己完成之后，将反应物浓缩以除去丙酮。水相用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液通过硅藻土垫过滤。将滤液用5％的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，之后经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物通过硅胶急骤层析纯化。
步骤C.将步骤B的产物溶于四氢呋喃(1毫升)中，加入2N氢氧化钠(1.5毫升)。混合物在(70℃)加热1.5小时，加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取产物。把有机相干燥，过滤和浓缩。残余物通过使用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液而经柱色谱纯化。
步骤D.向步骤C羧酸(60微摩尔)的二氯甲烷(100微升)悬浮液中加入0.45M的草酰氯(200微升)二氯甲烷溶液，随后是含有催化量N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(微升)。允许混合物室温下反应16小时，然后真空除去挥发性物质，得到粗酰氯。使用这种酰氯四氢呋喃溶液(0.3M，200微升)来根据通用程序A步骤A的方法酰化适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂四氢呋喃溶液(0.3M，200微升)。
通用程序G
将适当取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步骤A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)、适当取代的硼酸(9.1毫摩尔)、碳酸钾(20.8毫摩尔)、溴化四丁铵(或者碘化四丁铵)(8.3毫摩尔)、乙酸钯(II)与水(8-9毫升)的混合物搅拌加热(70℃)1.5小时，此时通过HPLC分析表明反应完成。用乙酸乙酯萃取油性上层，将萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶柱过滤，得到通用程序F步骤B所需的偶合产物。
通用程序H
使用氢氧化钾作为碱，在溴化(或碘化四丁铵)与四(三苯基磷)钯(O)催化剂的存在下，基本上根据M.Ishikura，合成，936-938(1994)中公开的方法，令适当取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步骤A中的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)与适当取代的吡啶基硼烷进行偶合，得到通用程序F步骤B所需的偶合产物。
通用程序I
除了使用乙腈作为溶剂之外，基本上根据通用程序F步骤B的方法，令适当取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步骤A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)与适当取代的硼酸进行偶合。
通用程序J
通用程序F步骤A中所需的取代芳基碘是通过以下反应制备的：即，使处于浓盐酸中的适当取代的氨基羧酸与亚硝酸钠水溶液在0℃下反应，之后在0℃下加入KI/I2水溶液，之后使所得碘代芳基羧酸与甲醇盐酸发生酯化。
通用程序K
通过将酸(0.06毫摩尔)溶解在草酰氯的二氯甲烷溶液(12毫克/200微升)，随后加入催化量的N，N-N-二甲基甲酰胺二氯甲烷(100微升)溶液而使程序H中已活化的适当取代的芳基吡啶羧酸进行酰化。在室温下搅拌16小时之后，除去挥发性物质，并加入四氢呋喃，随后加入适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂与N，N-二异丙基乙基胺(摩尔比为1∶2)的四氢呋喃溶液。搅拌20小时后，基本上按通用程序A步骤A的方法所述处理反应。
实施例13：{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)甲酮；
HRMS[(+)ESI，m/z]：523.30616[M+H]+.
计算值C33H39N4O2：523.30676
实施例14：10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：511.30614[M+H]+.
计算值C32H39N4O2：511.30676
实施例15：10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：511.30612[M+H]+.
计算值C32H39N4O2：511.30676
实施例16：10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：525.32175[M+H]+.
计算值C33H41N4O2：525.32241
实施例17：{10-[4-[1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.35323[M+H]+.
计算值C37H45N4O2：577.35371
实施例18：10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：534.28543[M+H]+.
计算值C33H36N5O2：534.28636
实施例19：{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.33751[M+H]+.
计算值C36H43N4O2：563.33806
实施例20：10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.32154[M+H]+.
计算值C34H41N4O2：537.32241
实施例21：10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.32122[M+H]+.
计算值C34H41N4O2：537.32241
实施例22：{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：566.34835[M+H]+.
计算值C35H44N5O2：566.34896
实施例23：{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：608.35886[M+H]+.
计算值C37H46N5O3：608.35952
实施例24：(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：535.30684[M+H]+.
计算值C34H39N4O2：535.30676
实施例25：{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.35573[M+H]+.
计算值C34H41N4O2：537.32241
实施例26：{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.33803[M+H]+.
计算值C36H43N4O2：563.33806
实施例27：{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：523.30665[M+H]+.
计算值C33H39N4O2：523.30676
Claims (14)
1.式(I)的化合物：
其中：
是
或
R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，-OCF3，(C1-C6烷氧基)羰基，-NHCO[(C1-C6)低级烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，或者-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基、或者卤素的取代基；
R4由部分B-C组成；其中：
B选自以下基团：
或
C定义为：
其中：
A是CH或者N；
R5，R6，R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6烷基)羰基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，甲酰基，(C3-C8环烷基)羰基，羧基，低级烷氧基羰基，(C3-C8环烷基)氧羰基，(芳基低级烷基)氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，卤素，包括三氟甲基的卤代低级烷基，-OCF3，-S(低级烷基)，-OC(O)N[低级烷基]2，-CONH(低级烷基)，-CON[低级烷基]2，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，二(低级烷基)氨基低级烷基，羟基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，萘基，苯基，或者
R9选自氢，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低级烷氧基)羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或任选被卤素或者低级烷氧基取代的芳基；
R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低级烷基羰基，
叠氮基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基低级烷基，苯二酰亚氨基，氰基，卤素，低级烷基硫，芳氧基，芳基硫，任选被1-3个选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者卤素的取代基取代的芳基；羟基，低级烷氧基，OSO2R34，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、羰基低级烷基、羰基三氟低级烷基、芳基低级烷基、芳基羰基、甲氧基甲基或者甲基硫甲基；前提是当R10表示两个取代基时，这两个取代基可以与和它们相连的环己烯环连接在一起形成C7-C12双环体系，包括但不局限于双环[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)双环[3.1.1]庚-2-烯；
R选自氢，(C1-C6)烷基，-CCl3，-CF3，羟基，-O[(C1-C6)烷基]，-NHOR35，或者以下基团中任意一种：
其中：
R11和R12独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，任选单或者二(低级烷基)取代的(C3-C8)环烷基，具有6-15个环碳原子以及任选一个环氮原子的双或者三环烷基；所述双或者三环基团任选通过低级烷基连接，其包括但不局限于金刚烷基，金刚烷低级烷基，冰片基，降冰片基或者奎宁环基；
R13选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，或者-(CH2)p-N[低级烷基]2；
R14和R15独立地选自氢，(C1-C6)烷基，或者(C7-C12)芳烷基，前提是R14和R15可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和杂环，其任选含有一个另外的O或者S原子(以上环全部都任选被1个或1个以上的烷基取代)；或者含有1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R16和R17独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，(低级烷氧基)羰基，(芳基低级烷氧基)羰基，-CONH2，-CONH[(C1-C6)烷基]，-CON[(C1-C6)烷基]2；前提是R16和R17可以连接在一起形成5或者6元饱和环以形成双环体系，其任选包含有一个或多个低级烷基基团，包括但不限于1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
R18是一个到三个独立地选自氢或者低级烷基的取代基；
R19，当Y’＝CH2时，选自氢，低级烷基，-N[低级烷基]2，或者(C3-C8环烷基)氨基低级烷基；或者当Y’＝X’时，选自H或(C1-C6)烷基；
R20选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，-CONH2，-CON[低级烷基]2，羰基低级烷基，低级烷基CONH[低级烷基]，低级烷基CON[低级烷基]2，(C3-C8环烷基)氨基羰基，(C3-C8环烷基)氨基羰基低级烷基，芳氨基羰基低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基低级烷基，-(CH2)p-N[低级烷基]2，-(CH2)p-N[低级链烯基]2，-CH[芳基]2，其中芳基任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素取代；
苯并二噁茂基，苯并二噁茂基低级烷基，苯并二氧六环基，苯并二氧六环基低级烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃羰基，-SO2[低级烷基]，芳基，该芳基任选被一个到三个以下的取代基取代：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、低级烷氧基、-CF3、-OCF3、OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-CO低级烷基、-CN、硝基、-SCH3、芳基低级烷氧基、芳基低级烷氧基羰基、吲哚基、吗啉代或者硫代吗啉代；或者(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任选被卤素或者低级烷氧基取代；
R21和R22独立地选自氢，(C1-C6)烷基，或者(C7-C12)芳烷基；
R23选自氢或者(C1-C6)烷基；
R24选自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，低级烷氧羰基，或-SO2[低级烷基]；
R25选自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，低级烷氧羰基，芳基低级烷氧羰基，-COOH，-CONH2，-CONH[低级烷基]，CONH[芳基低级烷基]，或CON[低级烷基]2；
R26选自氢，低级烷氧羰基，芴基烷氧基羰基，芳基低级烷基，芳基低级烷氧羰基；
R27和R28独立地选自氢，低级烷基，芳基低级烷基(芳基部分任选被羟基、烷氧基、或卤素取代)，或
前提是R27和R28可以与
它们所连接的碳一起形成3-6元饱和环；
R29选自羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2；
R30和R31独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C11)芳烷基，前提是R30和R31与它们所连接的氮原子一起可形成4-8元饱和杂环，其任选包含有一个另外的O，S或者N(低级烷基)，所有上述环均任选被一个或多个烷基取代；或者含有2-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R32选自氢，或者(C1-C6)烷基；
R33是一个到三个选自氢或者(C1-C6)烷基的取代基；
R34选自低级烷基，三氟低级烷基，或者任选被低级烷基取代的芳基；
R35选自氢或者(C1-C6)烷基；
X’是O，S，SO，或者SO2；
Y’＝CH2或者X’；
K＝Y’或者N[(C1-C6)烷基]；
m是1-4的整数；
n是1-4的整数；
p是2-4的整数；
q是1-5的整数；
r是1-2的整数；
s是0-1的整数；
或者其可药用盐。
2.具有如下通式的权利要求1的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自氢，C1-C6烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-OCF3，(C1-C6烷氧基)羰基，-NHCO[C1-C6烷基]，羧基，-CONH2，-CONH-C1-C6烷基，或者-CON[C1-C6烷基]2；
R3选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO-(C1-C6烷基)，或者卤素；
R4选自以下基团：
或
R5，R6，R7和R8独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6烷基)羰基，C2-C6链烯基，C3-C6链炔基，C3-C8环烷基，甲酰基，(C3-C8环烷基)羰基，羧基，低级烷氧基羰基，(C3-C8环烷基)氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，卤素，三氟甲基，-OCF3，-SCF3，-S-C1-C6烷基，-OC(O)N[低级烷基]2，-CONH(低级烷基)，-CON[低级烷基]2，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基，OH，CN，硝基或氨基；
R9选自氢，(C1-C6)烷基，低级烷氧基羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，或者氰基；
R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，C1-C6烷基，羰基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基C1-C6烷基，氰基，卤素，或者-S-C1-C6烷基；
R选自氢，C1-C6烷基，-OH，-CF3，-CCl3，或者以下部分：
R13选自H或者C1-C6烷基；
R14选自H或者C1-C6烷基；
R15选自H或者C1-C6烷基；
R18选自H或者C1-C6烷基；
R20选自H，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，-(CH2)p-N[C1-C6烷基]2，-(CH2)p-NH[C1-C6烷基]，或者以下部分：
p在各种情况下均独立地选自2-4的整数；
或者其可药用盐。
3.权利要求2的化合物或者其可药用盐，其中R1、R2和R3是氢。
4.权利要求1的化合物，其选自：
a)4-氯-5-环己-1-烯-1-基-2-[(3-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基)羰基]苯基甲基醚；
b)10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
c)10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
d)10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；或者
e)[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；
或者其可药用盐。
5.权利要求1的化合物，其选自：
a)2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；
b)10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
c)[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-[4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
d){10-[4-(3，4二氢萘-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-3-基}-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；或者
e)10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
或者其可药用盐。
6.权利要求1的化合物，其选自：
a){10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-3-基}-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；
b){10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-[4-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪-1-基]甲酮；
c)[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮；
d)10-[4-(3-羟基2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；或者
e)[4-(3-羟基-2-甲基环己-1-烯-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮；
或者其可药用盐。
7.权利要求1的化合物，其选自：
a)[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮；
b)10-[4-((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
c)((3R)-3-羟基-2-甲基环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮；
d){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；或者
e){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
或者其可药用盐。
8.权利要求1的化合物，其选自：
a)10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
b)10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
c)10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
d){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-甲基-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；或者
e)10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)]丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
或者其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，其选自：
a){10-[4-[1-环己-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
b)10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
c)10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
d){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；或者
e){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
或者其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，其选自：
a)(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
b){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
c){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；或者
d){10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
或者其可药用盐。
11.一种治疗哺乳动物中由催产素拮抗剂活性医治或者减轻的病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物以药学上有效量的权利要求1-10任何一项的化合物或者其可药用盐。
12.权利要求11的方法，其中所述由催产素拮抗剂活性医治或者减轻的病症选自提前分娩、痛经或者子宫内膜炎。
13.一种抑制哺乳动物剖腹产前分娩的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物以药学上有效量的权利要求1-10任何一项的化合物或者其可药用盐。
14.一种药物组合物，其包括权利要求1-10任何一项的化合物，或者其可药用盐，和可药用的载体或者赋形剂。
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