CN1041941A

CN1041941A - 苯并二氮杂衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1041941A
Application number: CN89104788A
Authority: CN
Inventors: 佐藤良也; 松尾照明
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-07-07
Filing date: 1989-07-06
Publication date: 1990-05-09
Also published as: IL90830A0; IL90830A; ATE147403T1; EP0349949A2; CA1334589C; NO173014C; ES2095833T3; NO173014B; HUT50331A; DK336589A; GR3022239T3; EP0349949A3; NO892799D0; FI893226A; JP2536160B2; PT91092A; DE68927620D1; FI95699B; EP0349949B1; JPH07224060A

Abstract

本发明公开了制备新的苯并二氮杂类衍生物的方法，此类化合物是缩胆囊素(CCK)拮抗剂，其结构式为：

Description

本发明涉及新的苯并二氮杂

衍生物及其药物上可以接受的盐。

更具体地讲，本发明涉及新的苯并二氮杂

衍生物及其药物上可以接受的盐，它们是缩胆囊素（CCK）拮抗剂，因此可以用于治疗呕吐，胰腺炎，厌腻，控制食欲过盛，止痛，胰岛瘤，胃轻瘫，急性梗阻性胆囊炎，过敏性肠道疾病，胰腺癌等。

下列式（Ⅰ）代表本发明苯并二氮杂

衍生物：

式中R¹是卤素，

带有一个或多个适宜取代基的杂环基，

带有一个或多个适宜取代基的芳基，

-NH-R⁵（其中R³是氢，低级烷酰基或羟基（低级）烷基），

-S-R⁶（其中R⁶是低级烷基，由羟基和氨基取代的低级烷基，由保护羟基和保护氨基取代的低级烷基，或吡啶子基），-O-R⁷（其中R⁷是氢，羟基保护基，低级烷基，低级链烯基，芳（低级）烷基，卤（低级）烷基，氨基（低级）烷基，保护的氨基（低级）烷基，或可带有低级烷基的哌嗪基（低级）烷基，

-CONH-R⁸（其中R⁸是氰基，氨甲酰基（低级）烷基，羟基（低级烷基），保护的羟基（低级）烷基，或由氨甲酰基和

芳基取代的低级烷基，或者

-Z-R⁹｛（其中R⁹是氢或低级烷基，和Z是，

（其中R¹⁰是羟基，低级烷氧基或氨基），

中R¹¹是羧基或保护羧基，R¹²是氢;或R¹¹是卤素和R¹²是卤素）｝，R²是有一个或多个适宜取代基的芳基，

R³是氢或卤素，

R⁴是氢，卤素或低级烷氧基和

A是低级亚烷基。

按照本发明，采用下列反应式所示方法可以制得新的苯并二氮杂卓衍生物（Ⅰ）：

方法Ⅰ：

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁶，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²和A各自的定义如前所述，

X是卤素，

R¹ _a是-O-R⁷ _a（其中R⁷ _a是羟基保护基）或具有两个保护羟基的芳基，

R¹ _b是羟基或具有两个羟基的芳基，

A¹是（C₁-C₂）亚烷基，

R¹³是芳基，

R¹ _c是具有保护氨基，苯二酰亚胺基的杂环基，或-O-R⁷ _b（其中R⁷ _b是保护氨基（低级）烷基），

R¹ _d是具有氨基的杂环基，氨基，或-O-R⁷ _c（其中R⁷ _c是氨基（低级）烷基。

R¹ _c是

（其中R⁹的定义如前所述，R¹¹ _a是保护羧基）或-CONH-R⁸ _a（其中R⁸ _a是保护羧基（低级）烷基，

R¹ _f是中R⁹的定义如前所述），或-CONH-R⁸ _b（其中R⁸ _b是羧基（低级）烷基），

R¹⁴是氢或低级烷基，

R¹⁵是亚氨基保护基，

J是CH或N，

Q是CH或N，

X¹是卤素，

R⁶ _a是由保护羧基和保护氨基取代的低级烷基，

R⁶ _b是由羧基和氨基取代的低级烷基，

R⁵ _a是低级烷酰基，

R¹ ₂是具有低级烷基的哌嗪基，或-NH-R⁵（其中R⁵的定义如前），

X²是卤素，

A²是低级亚烷基，和

R¹⁶是苯二酰亚胺基或具有低级烷基的哌嗪基。

起始化合物（Ⅳ）是新的，并可由下列方法制得：

方法A.

其中R¹，R²，R³，A和X各自的定义如前所述，

Y是酸残基，和

R¹⁷是保护的氨基。

本发明化合物（Ⅰ）的适宜药物上可接受的盐是惯用的无毒盐，它们包括金属盐，例如碱金属盐（如：钠盐，钾盐等）和碱土金属盐（如：钙盐，镁盐，等），铵盐，有机碱盐（如：三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，皮考啉盐，二环己胺盐，N，N′二苄基亚乙基二胺盐等），有机酸盐（乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐，等），无机酸盐（如：盐酸盐，溴氢酸盐，硫酸盐，与氨基酸（如：精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等）形成的盐，等等。

在本说明书的前文及下文描述中，本发明范围内所包括的各种定义的适宜实例和说明详解如下。

术语“低级”意指1至6个碳原子（除非另有说明）。

在术语“卤代（低级）烷基”中适宜的“卤素”和“卤残基”可以包括氯、溴、氟和碘。

适宜的“杂环基”可以包括至少含有一个杂原子（如：氧，硫，氮等）的，饱和或不饱和的，单环或多环杂环基。并且，特别优选的杂环基可以是下列杂环基：

含有1至4个氮原子的3至8元单杂环基，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，和其N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基（如：1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等），四唑基（如：1H-四唑基，2H-四唑基等），二氢三嗪基（如：4，5-二氢-1，2，4-三嗪基，2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等）;饱和的含1至4个氮原子的3至8元单杂环基，例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基等;

含有1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，二氢异吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并吡啶基，四唑并哒嗪基（如：四唑并[1，5-b]哒嗪基等），二氢三唑并哒嗪基等;

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元单杂环基，例如，噁唑基，异噁唑基，二氢异噁唑基，噁二唑基（如：1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等）等;

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元单杂环基，例如，吗啉基，等;

含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噁唑基，苯并噁二唑基等;

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元单杂环基，例如，1，3-噻唑基，1，2-噻唑基，噻唑啉基，噻二唑基（如：1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基等;

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元单杂环基，例如，噻唑烷基等;

含有氧原子的不饱和3至8元单杂环基，例如，呋喃基等;

含有硫原子的不饱和3至8元单杂环基，例如，噻吩基等;

含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基等，所述杂环基可以具有一个或多个适宜的取代基，例如，氨基，保护的氨基，氧，羟基，亚氨保护基（如：四氢吡喃基，三苯甲基等），低级烷基（如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等），或其他类似基团。

在术语“芳（低级）烷基”中的“芳基”和“芳残基”可包括苯基，萘基等等。

就R¹而言，“具有一个或多个适宜取代基的芳基”中的适宜“取代基”包括：羟基，保护的羟基，低级烷氧基（如：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基，等）和其他类似取代基。

适宜的“保护的羟基”可以包括四氧吡喃氧基，酰氧基，如：烷酰氧基（如：甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，异戊酰氧基等），和其他类似的基团。

就R²而言，在“可带有一个或多个适宜取代基的芳基”中的适宜“取代基”包括卤素（如：氯，溴，氟和碘）等。

适宜的“低级烷酰基”包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基等。

在术语“羟基（低级）烷基”，“芳基（低级）烷基”，“卤代（低级）烷基”，“氨基（低级）烷基”，“保护的氨基（低级）烷基”，“哌嗪（低级）烷基”，“氨甲基（低级）烷基”，“羟基（低级）烷基”和保护的羧基（低级）烷基”中，适宜的“低级烷基”和“低级烷基残基”包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等，其中最好是含1至4个碳原子的烷基。

就术语“保护的羧基（低级）烷基”而言，适宜的“保护的羧基”和“保护的羧基残基”可以是酯化的羧基或类似基团，并且在所说酯化羧基中酯基残基的具体实施可以是下文例举的酯基，例如，低级烷基酯[如：甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯，异丁酯，叔丁酯，戊酯，己酯，1-环丙基乙基酯，等]，所述低级烷基酯可以带有适宜的取代基，例如，低级烷酰氧基（低级）烷基酯[如乙酰氧基甲基酯，丙酰氧基甲基酯，丁酰氧基甲基酯，戊酰氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，1-乙酰氧基乙基酯，1-丙酰氧基乙基酯，新戊酰氧基乙基酯，2-丙酰氧基乙基酯，己酰氧基甲基酯等]，低级烷磺酰（低级）烷基酯[如：甲磺酰基乙基酯等]或单（或二或三）卤代（低级）烷基酯[如：2-碘乙基酯2，2，2-三氯乙基酯，等];低级链烯基酯[如：乙烯基酯，烯丙基酯，等];低级链炔基酯[如：乙炔基酯，丙炔基酯，等];具有适宜取代基的单（或二或三）苯基（低级）烷基酯[如：苄基酯，4-甲氧基苄基酯，4-硝基苄基酯，苯乙基酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，双（甲氧基苯基）甲基酯，3，4-二甲氧基苄基酯，4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯，等];具有适宜取代基的芳基酯[如：苯基酯，4-氯苯基酯，甲苯基酯，4-叔丁基苯基酯，二甲苯基酯，三甲苯基酯，枯烯基酯，等]或其他类似基团。

术语“保护的氨基（低级）烷基”中的适宜的“保护氨基”和“保护氨基残基”包括酰基氨基或由惯用保护基取代的氨基，所述惯用保护基例如芳（低级）烷基，后者至少具有一个适宜的取代基（如：苄基，三苯甲基，等）或其他类似基团。

术语“酰氨基”和“酰氧基”中的适宜酰基残基包括脂肪酰基和含有芳香环或杂环的酰基。

所说酰基的适宜实例是低级链烷酰基（如：甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，草酰基，琥珀酰基，新戊酰基，等）;

低级烷氧羰基（如：甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，1-环丙基乙氧羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基，等）;

低级烷磺酰基（如：甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，等）;

芳烷磺酰基（如：苯磺酰基，甲苯磺酰基，等）;

芳基酰基（如：苯甲酰基，对甲苯甲酰基，二甲苯甲酰基，萘甲酰基，邻苯二甲酰基，吲哚羰基，等）;

芳（低级）烷酰基（如：苯乙酰基，苯丙酰基，等）;

芳（低级）烷氧羰基（如：苄氧羰基，苯基乙氧羰基，等）;

和其他类似基团。

上述酰基残基可以至少含有一个适宜的取代基，如：卤素（氯，溴，氟和碘），氨基，低级烷氧羰基氨基（如：甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基，异丙氧羰基氨基，丁氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基，戊氧羰基氨基，己氧羰基氨基，等）或其他类似基团。

适宜的“羟基保护基”包括四氢吡喃基，酰基，例如，低级烷酰基（如：甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，等）和其他类似的基团。

适宜的“低级链烯基”包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或4或5-己烯基等。

适宜的“低级烷氧基”包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基等，其中优选者带有1至4个碳原子。

适宜的“低级亚烷基”包括含辙1至6个碳原子，最好是1至4个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，亚甲基，亚乙基，三次甲基，四次甲基，五次甲基，六次甲基等。

适宜的“亚氨基保护基”包括三苯甲基，四氢吡喃基等。

适宜的“酸残基”包括酰氧基（其中酰基残基如前所述），卤素（如：氟，氯，溴或碘）等。

本发明化合物（Ⅰ）的优选实例如下。

在优选实例中，

R¹是卤素，

噻吩基，

呋喃基，

具有低级烷基的哌嗪基，

具有三苯甲基的咪唑基，

具有低级烷基的咪唑基，

具有三苯甲基和低级烷基的咪唑基，

具有三苯甲基的吡唑基，

具有三苯甲基的三唑基，

具有氨基或保护氨基的噻唑基（优选者是具有氨基或酰氨基的噻唑基，更佳者是具有氨基或低级烷酰氨基的噻唑基），

具有羟基的异恶唑基，

具有氧和四氢吡喃基的二氢异恶唑基，

四唑基，

具有两个氧基的异吲哚基，

苯基，

具有两个保护羟基的苯基（优选者是带有两个酰氧基的苯基，最好带有两个低级烷酰氧基的苄基），

具有两个羟基的苯基，

具有两个低级烷氧基的苯基，

-NH-R⁵（其中R⁵是氢，低级烷酰基或羟基（低级）烷基），

-S-R⁶[其中R⁶是低级烷基，由羧基和氨基取代的低级烷基，由保护羧基和保护氨基取代的低级烷基，优选者是由酯化羧基和酰氨基取代的低级烷基，最好是由二苯基（低级）烷氧羰基和低级烷氧羰基氨基取代的低级烷基），或吡啶基]，

-O-R⁷[其中R⁷是氢，羟基保护基（最好是四氢吡喃基或酰基，更佳者是四氢吡喃基或低级烷酰基），低级烷基，低级链烯基，苯基（低级）烷基，卤代（低级）烷基，氨基（低级）烷基，保护的氨基（低级）烷基（最好是苯二酰亚胺基（低级）烷基），或具有低级烷基的哌嗪基（低级）烷基];

-CONHR⁸[其中R⁸是氰基氨甲酰（低级）烷基，羧基（低级）烷基，保护的羧基（低级）烷基（优选者是酯化的羧基（低级）烷基，最佳者是低级烷氧羰基（低级）烷基，或者是由氨甲酰基和苯基取代的低级烷基]，或者-Z-R⁹[其中R⁹是氢或低级烷基，Z是，（其中R¹⁰是羟基，低级烷氧基或氨基）或 [其中R¹¹是羧基或保护的羧基（优选者是酯化的羧基，最佳者是低级烷氧羰基）和R¹²是氢，或R¹¹是卤素和R¹²是卤素];

R²是苯基或卤代苯基;

R³是氢;

R⁴是氢，卤素或低级烷氧基，和

A是低级亚烷基。

就本发明化合物（Ⅰ）而言，一旦化合物（Ⅰ）具有下式基团：

所说基团可以有互变异构体形式存在，由下列图解代表该互变异构平衡;

上述两个互变异构体均属于本发明的范畴，在本发明书和权利要求书中，为了方便起见，用互变异构体的一种形式或A基团代表含有上述互变异构体基团的化合物。

下文详细解释用于制备本发明化合物（Ⅰ）的方法。

方法1.

由式（Ⅱ）化合物或其盐与式（Ⅱ）化合物或其盐反应，可以制得式（Ⅰ）化合物或其盐。

式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物的适宜的盐可以是在式（Ⅰ）化合物中所例举的那些盐。

该反应通常在碱存在下进行。

适宜的碱包括无机碱，例如，碱金属氢化物（如：氢化钠等），碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠，氢氧化钾等），碱土金属氢氧化物（如：氢氧化镁，氢氧化钙等），碱金属碳酸盐（如：碳酸钠，碳酸钾等），碱土金属碳酸盐（如：碳酸镁，碳酸钙等），碱金属碳酸氢盐（如：碳酸氢钠，碳酸氢钾等），碱金属乙酸盐（如：乙酸钠，乙酸钾等），碱土金属磷酸盐（如：磷酸镁，磷酸钙等），碱金属磷酸氢盐（如：磷酸氢二钠，磷酸氢二钾等），或其他类似的碱，和有机碱，例如，三烷基胺（如：三甲胺，三乙胺等），皮考啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉或其他类似的碱。

该反应通常在下列溶剂中进行，例如，醇（如：甲醇，乙醇等），苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙醚，或者是不会给该反应带来不利影响的任何其它溶剂。

该反应的温度并不严格，该反应一般在环境温度，温热或加热下进行。

方法2：

由式（Ⅳ）化合物或其氨基反应活性衍生物或其盐与化合物（Ⅴ）或其羧基反应活性衍生物或其盐反应，可以制得式（Ⅰ）化合物或其盐。

式（Ⅳ）化合物的适宜氨基反应活性衍生物包括：由式（Ⅳ）化合物与羰基化合物（如：醛，酮等）反应形成的希夫碱型亚胺异构体或其互变异构烯胺型异构体;由式（Ⅳ）化合物和硅烷化合物（如：N，O-双（三甲基硅甲基）乙酰胺，N-三甲基硅甲基乙酰胺等）反应形成的硅甲烷衍生物;由式（Ⅳ）化合物与三氯化磷或光气反应形成的衍生物等。

式（Ⅳ）和（Ⅴ）化合物的适宜的盐可以是前文对式（Ⅰ）化合物例举的盐。

式（Ⅴ）化合物适宜的羰基反应活性衍生物包括酰卤，酸酐，活性酰胺和活性酯等。适宜的实例是酰氯，酰基叠氮;与下列酸形成的混合酸酐，这些酸包括取代磷酸（如：二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸等），二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，烷磺酸（如：甲磺酸，乙磺酸，等），硫酸，烷基碳酸，脂肪羧酸（如：新戊酸，戊烷酸，异戊烷酸，2-乙基丁酸或三氯乙酸，等）;对称酸酐;与下列杂环形成的活性酰胺，这些杂环包括咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑;或者是活性酯（如：氰甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲亚胺甲基[（CH3）₂N⁺＝CH-]酯，乙烯基酯，炔丙基酯，对硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯基酯，苯基偶氮苯基酯，苯基硫代酯，对硝基苯基硫代酯，羧甲基硫代酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯，8-喹啉基硫代酯，等），或者是与N-羟基化合物形成的酯（所述N-羟基化合物包括：N，N-二甲基羟胺，1-羟基-2-（1H）-吡啶酮，N-羟基琥珀酰胺，N-羟基苯并三唑，N-羟基苯二酰亚胺，1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑，等）。按照所使用的式（Ⅴ）化合物的类型，可以任意地从上述化合物中选择反应活性衍生物。

该反应通常在惯用的溶剂中进行，如：水，丙酮，二恶烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，或者是不会给反应带来不利影响的任何其它有机溶剂。也可以以与水呈混合物的形式使用这些惯用溶剂。

当在该反应中以游离酸或其盐的形式使用或（Ⅴ）化合物时，该反应最好在惯用的缩合剂存在下进行，所述缩合剂包括：N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-（4-二乙胺基环己基）碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺，N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺;N，N-羰基双-（2-甲基咪唑）;五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;三烷基亚磷酸酯;聚磷酸乙酯;聚磷酸异丙酯;磷酰氯;三氯化磷;亚硫酰氯;草酰氯;三苯亚磷;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基5-（间磺基苯基）异噁唑鎓分子内盐;1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯，光气，磷酰氯等反应，制得的所谓Vilsmeier试剂;等等。

该反应也可以在无机或有机碱存在下进行，例如，碱金属碳酸氢盐，三（低级）烷基胺，吡啶，N-（低级）烷基吗啉，N，N-二（低级）烷基苄胺等。该反应温度并不严格，该反应通常在冷却至加热下进行。

方法3：

使化合物（Ⅰa）或其盐经羟基保护基的消除反应，可制得式（Ⅰb）化合物。

该消除反应按惯用方法进行，例如，水解等。水解包括酸水解法，碱水解法等。根据所要消除的保护基的种类选择这些方法。

酸水解是最常用的方法之一，该方法最好用于消除下列保护基：四氢吡喃基，苄氧羰基，取代的苄氧羰基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基等。

适宜的酸包括：甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，盐酸等。根据所要消除的保护基和其他因素选择适合于该反应的酸。

碱水解最好用于消除酰基。适宜的碱包括无机碱，例如，碱金属（如：钠，钾等）及碱土金属（如：镁，钙等）的氢氧化物，碳酸盐及碳酸氢盐等;有机碱，例如，三烷基胺（如：三甲胺，三乙胺等），皮考啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等。

适用于本发明所述消除反应的还原反应包括用金属（如：锡，锌，铁等）的还原，或金属化合物（如：氯化铬，乙酸铬等）和有机或无机酸（如：乙酸，丙酸，盐酸等）合用的还原;以及在金属催化剂存在下进行催化还原。适用于催化还原的金属催化剂包括：阮尼镍，氧化铂，钯一炭，和其他常用的催化剂。该还原反应通常在惯用溶剂中进行，如：水，二噁烷，四氢呋喃，醇，N，N-二甲基甲酰胺，或不给该反应带来有害影响的任何其它溶剂。

反应温度并不严格，通常根据保护基种类和消除方法选择温度，本反应通常在冷却至加热下进行。

方法4：

使化合物（Ⅰc）或其盐经氧化反应，可以制得式（Ⅰd）化合物。

式（Ⅰc）和（Ⅰd）化合物的适宜的盐可以是对式（Ⅰ）化合物所例举的盐。

本氧化反应可以按常用方法进行，例如，采用下列氧化剂：二甲亚砜与二环己基碳化二亚胺合并应用，三氧化铬与吡啶合并应用等。

该反应通常在下列溶剂中进行：苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲亚砜，氯仿，乙醚，或者是不会给该反应带来不利影响的任何其它溶剂。

该反应温度并不严格，通常在冷却至加热下进行。

方法5：

式（Ⅰe）化合物或其盐与式（Ⅹ）化合物或其盐反应，可以制得式（Ⅰf）化合物或其盐。

式（Ⅰe）和（Ⅰf）化合物的适宜的盐可以是对式（Ⅰ）化合物所例举的盐。

该反应一般在下列溶剂下进行：苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，氯仿，乙醚，或者是不会给该反应带来不利影响的任何其它溶剂。

该反应温度并不严格，通常在冷却至加热下进行。

方法6：

由式（Ⅰe）化合物或其盐与式（Ⅺ）化合物反应，可以制得式（Ⅰg）化合物或其盐。

式（Ⅰg）化合物的适宜的盐是对式（Ⅰ）化合物所例举的盐。

该反应一般在下列溶剂下进行：苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，醇（如：甲醇，乙醇等），氯仿，乙醚或不会给该反应带来不利影响的任何其它溶剂。

该反应温度并不严格，通常在冷却至加热下进行。

方法7：

使式（Ⅰh）化合物经消除氨基保护基的反应，即可制得式（Ⅰi）化合物。

采用与方法A-③基本相同的方法进行该反应，因此，反应方法和条件可参照所述方法A-③。

方法8：

由式（Ⅰj）化合物或其盐经消除羧基保护基的反应，可以制得式（Ⅰk）化合物或其盐。

采用与方法3基本相同的方法进行该反应，因此，其反应方法和条件可参照所述方法3。

方法9：

由式（Ⅰl）化合物或其盐经消除亚胺基保护基的反应，可以制得式（Ⅰm）化合物或其盐。

采用基本上与方法A-③相同的方法进行，因此，反应方法和条件可参照所述方法A-③。

方法10：

由式（Ⅻ）化合物或其羧基反应活性衍生物或其盐与式（ⅩⅢ）化合物或其氨基反应活性衍生物或其盐反应，可以制得式（Ⅰn）化合物或其盐。

式（Ⅻ）化合物的适宜的羧基反应活性衍生物可参照对式（Ⅴ）化合物所例举的衍生物。

式（ⅩⅢ）化合物的适宜的氨基反应活性衍生物可参照对式（Ⅳ）化合物所例举的衍生物。

采用与方法2基本相同的方法进行该反应，因此，反应方法和条件可参照所述方法2。

方法11：

式（Ⅰo）化合物或其盐与式（ⅩⅣ）化合物或其盐的反应，可以制得式（Ⅰp）化合物或其盐。

该反应一般在碱存在下进行。

适宜的碱可参照方法1中所例举的碱。

该反应一般在下列溶剂中进行：醇（如：甲醇，乙醇等），苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，或者是不会给该反应带来不利影响的任何其它溶剂。

方法12：

使式（Ⅰg）化合物或其盐经消除羧基保护基的反应，可以制得式（Ⅰr）化合物或其盐。

采用与方法A-③基本相同的方法进行该反应，因此，其反应方法和条件可参照所述方法A-③。

方法13：

由式（Ⅰs）化合物或其氨基反应活性衍生物或其盐与式（Ⅹv）化合物或其羧基反应活性衍生物或其盐反应，可以制得式（Ⅰt）化合物或其盐。

式（Ⅰs）化合物的适宜的氨基反应活性衍生物可参照式（Ⅰv）化合物所例举的衍生物。

式（Ⅹv）化合物的适宜的羧基反应活性衍生物可参照式（Ⅴ）化合物所例举的衍生物。

采用与方法2基本相同的方法进行该反应，因此，该反应方法和条件可参照所述方法2。

方法14：

由式（Ⅰo）化合物或其盐与式（ⅩⅤⅠ）化合物或其盐反应，可以制得式（Ⅰu）化合物或其盐。

该反应一般在下列溶剂中进行：N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，或者是不会给该反应带来不利影响的任何其它溶剂。

当式（ⅩⅤⅠ）化合物是液体时，其本身可用作溶剂。

该反应温度并不严格，并且该反应一般在环境温度，温热或加热下进行。

方法15：

由式（Ⅰv）化合物或其盐与式（ⅩⅤⅠⅠ）化合物或其盐反应，可以制得式（Ⅰw）化合物或其盐。

采用与方法（Ⅰ）基本上相同的方法进行该反应，因此，其反应方法和条件可参照所述方法1。

方法16：

使式（Ⅰx）化合物或其盐经消除亚胺基保护基的反应，可以制得式（Ⅰy）化合物或其盐。

采用与方法9基本相同的方法进行该反应，因此，该反应方法和条件可参照所述方法9。

制备起始化合物（Ⅳ）的方法详解如下：

方法A-①

将化合物（Ⅵ）或其盐与化合物（Ⅶ）或其盐反应可制备化合物（Ⅷ）或其盐，反应方法和条件参照下述的制备1。

方法A-②

将化合物（Ⅷ）或其盐与化合物（Ⅲ）或其盐反应可制备化合物（Ⅸ）或其盐。反应基本同方法1，因此，反应方法和条件可参照上述的方法1。

方法A-③

将化合物（Ⅸ）或其盐经消除反应除去氨基保护基可制得化合物（Ⅳ）或其盐。

化合物（Ⅸ）的合适的盐可参照实例中化合物（Ⅰ）的盐。

消除反应按常规方法进行，如水解，还原，Edman方法（异硫氰酸苯酯法）等。水解法可包括酸水解或碱水解或肼水解等方法。根据要消除的保护基种类来决定消除方法。

在上述方法中，酸水解是消除保护基的常用和较好的方法之一，消除的保护基包括：如取代或未取代烷氧羰基如t-戊氧羰基，低级烷酰基（如甲酰基，乙酰基等），环烷氧羰基，取代或未取代芳烷氧羰基，芳烷基（如三苯甲基），取代的苯硫基，取代的芳烷叉基，取代的烷叉基，取代的环烷叉基。

适合的酸包括有机酸或无机酸，如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，盐酸等。最适合的酸是那些用常规方法如减压蒸馏能容易地将其从反应混合物中除去的酸，如甲酸，三氟乙酸，盐酸等。根据待消除保护基的种类选择上述酸。

用三氟乙酸的消除反应在苯甲醚存在下进行。肼水解通常用于消除邻苯二甲酰基，丁二酰基型保护基。

用碱的消除反应用于消除酰基如三氟乙酰基。适合的碱包括有机碱和无机碱。

还原消除反应一般用于消除下列保护基，如卤烷氧羰基（如三氯乙氧羰基等），取代或未取代芳烷氧羰基（如苯甲氧羰基等），2-吡啶基甲氧羰基等。适合的还原反应包括：如用硼氢化碱金属还原（如硼氢化钠等），用金属（如锡，锌，铁等）或前述的金属结合金属盐化合物（如氯化亚铬，乙酸亚铬等）和有机或无机酸（如乙酸，丙酸，盐酸等）的还原，及催化还原。适合的催化剂包括常规催化剂如阮尼镍，氧化铂，钯-炭等。

在保护基中，酰基一般通过水解除去，特别是卤代烷氧羰基和8-喹啉氧羰基通常用重金属如铜，锌等处理除去。

反应通常于常规溶剂中进行，如水，氯仿，二氯甲烷，醇（如甲醇，乙醇等），四氯呋喃或对反应无不良影响的其它任何有机溶剂。

反应温度并不严格，可根据氨基保护基的种类和上述的消除方法加以选择，反应通常在温和条件下进行，如冷却下或稍加热。在保护基团中，α-氨基酸衍生物的酰基可通过Edman方法除去。

目标化合物（Ⅰ）及其药学上可接收的盐是CCK拮抗剂，因而用作呕吐，胰腺炎等的治疗剂。为了说明目标化合物（Ⅰ）的应用性，下面给出其代表化合物的CCK拮抗作用。

对离体豚鼠胃基底环状肌的CCK受体的拮抗作用。

[Ⅰ]试验化合物：

（3RS）-1，3-二氢-1-（2-羟乙基）-3-（2-吲哚基酰氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（下文称为试验化合物A）。

[Ⅱ]试验方法：

将剥离的环状肌混悬于含有Kreb碳酸氢盐溶液（NaCl 118mM，KCl 4.8mM，K₂HPO₄1.2mM，MgSO₄1.2mM，CaCl₂2.5mM，NaHCO₃25mM，葡萄糖11mM和牛血清白蛋白0.1%）的25ml器官浴中，保持37℃，通95%O₂和5%CO₂混合气。

将剥离的环状肌放于0.5g的最初张力下，平衡60分钟，此期间每15分钟换一次器官浴，用力换能器测量非等渗浓度。将CCK-8（3.2X 10^-7M）加入器官浴内溶液中，测量收缩力，洗去CCK-8，加入试验化合物A（1X 10^-5M），5分钟后加入CCK-8，测量收缩力。通过比较无试验化合物A存在时或有试验化合物A存在时CCK引起的收缩力，计算出CCK拮抗作用。

[Ⅲ]试验结果：

抑制率（%）：91

目标化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐通常可以常规的药物组合物如胶囊，微胶囊，片剂，粒剂，粉剂，锭剂，糖浆，气雾剂，吸入剂，溶液，注射剂，混悬剂，乳剂等形式给予包括人类在内的哺乳动物。

本发明的药用组合物可含有各种用于制药的有机或无机载体，例如赋形剂（如蔗糖，淀粉，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，纤维素，滑石粉，磷酸钙，碳酸钙等），粘合剂（如纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚丙基吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，聚乙二醇，蔗糖，淀粉等），漰解剂（如淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙盐，羟丙基淀粉，甘醇淀粉钠，碳酸氢钠，磷酸钙，柠檬酸钙等），润滑剂（如硬脂酸镁，滑石，月桂基硫酸钠等），调味剂（如柠檬酸，mentol，甘氨酸，桂粉等），防腐剂（苯甲酸钠，亚硫酸氢钠尼泊金甲酯，尼泊金丙酯等），稳定剂（如柠檬酸，柠檬酸氢钠，乙酸等），混悬剂（如甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬酯酸铝等），分散剂，水稀释剂（如水），基蜡（如可可脂，聚乙二醇，白凡士林等）。

有效成分通常以单元剂量给药，每个单元剂量为0.01mg/Kg至50mg/Kg，每天1-4次。然而，根据年令，体重，病人的状况或给药方式，上述剂量可增加或减少。

下列实例仅为了更详细地解释本发明。

在下列实施例的物理常数中，各缩写符号的意义如下：

Dec. 分解

Film 薄膜

sh. 肩峰

broad. 宽峰

Nujol. 石蜡糊

IR. 红外线光谱

NMR. 核磁共振

MASS 质谱

制备1.

将（3RS）-1，3-二氢-3-乙酰氧基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（11.75g），苯邻二甲酰亚胺钠（11.1g），碘化钠（60g）和N，N-二甲基甲酰胺（80ml）的混合物在90至95℃搅拌45分钟。将该反应混合物倒入冷却水（1升）中。过滤收集沉淀，用水洗涤，用乙醇重结晶，得到（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-苯二酰亚胺基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（8.32g）。

IR（Nujol）：3500，3370，3230，1780，1720，1695，1610，1575cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.73（1H，s），7.30-7.70（9H，m），7.97（4H，m），11.90（1H，br s）

制备2.

将（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-苯二酰亚胺基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（8.2g），水合肼（1.08g），和四氢呋喃（160mg）的混合物在室温下搅拌1小时，并加热回流1.5小时。滤除沉淀后，将滤液蒸发至少量体积，向其加入等体积的二异丙基醚。过滤收集沉淀，得到（3RS）-1，3-二氢-3-氨基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（3.64g）。

IR（Nujol）：3360，3290，2700，1670，1600，1570，1480cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：4.30（1H，s），5.0（2H，br s），7.20-7.60（9H，m）

制备3.

在冰浴冷却（＜3℃）和搅拌下，逐步将氢化钠（62%混悬于矿物油;0.20g）加到（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-苯二酰亚胺基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.90）的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在同一条件下将该混合物搅拌10分钟。将2-[（四氢吡喃-2-基）氧]乙基溴（1.60g）一次加到上述混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，并在45℃下搅拌4.5小时，并使之静止过夜。将所得反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取二次。用水洗涤提取液，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得到嫩黄色粉未，用乙酸乙酯和乙醚的混合物洗涤，过滤收集，得到（1.48g）（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-苯二酰亚胺基-1-｛2-（CRS）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-苯二酰亚胺基-1-｛2-（（SR）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物。

IR（Nujol）：1770，1714，1670，1600，1375，1130，1014，710cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.3-1.9（6H，宽），3.4-4.7（7H，m），6.00（1H，s），7.3-8.1（13H，m）

制备4.

于环境温度，搅拌下，将水合肼（55mg）加到（0.51g）（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-苯二酰亚胺基-1-｛2-（（RS）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮和（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-苯二酰亚胺基-1-｛2-（（SR）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮的混合物的氯仿（10ml）溶液中。将该混合物在相同的条件下搅拌1.5小时，并加热回流1.5小时。经冷却后，滤除所生成的沉淀，并将滤液蒸发至干。将残余物溶于少量的乙醇中，然后加入乙醚。再次滤除白色粉未，将滤液蒸发得到（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-氨基-1-｛2-（（RS）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-氨基-1-｛2-（（SR）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的粗制混合物（0.43g）。

IR（Nujol）：3340，1680，1660，1600，780，760，695cm^-1

实施例1.

在氮气流，冰盐浴（0℃）冷却，并搅拌下，将氢化钠（62%矿物油分散体;0.26g）加到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.18g）的N，N-二甲基甲酰胺（30ml）溶液中。将该混合物在相同条件下搅拌40分钟，然后加入5-氯甲基四唑（0.39g）。将所得混合物在环境温度下搅拌66小时。将所得混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯洗涤该水溶液，过滤除去少量的不溶物，分离水层，并用稀盐酸酸化。

用乙酸乙酯提取该经过酸化的水混合物两次，用水洗涤提取液，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到一橙色油（1.27g），后者经硅胶层析，用氯仿/甲醇（10∶1）混合物洗脱，得到所期纯产物：（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-苯基-1-（5-四唑基甲基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.5g）。

mp：190-195℃（dec.）

IR（Nujol）：3350（sh），3250，1680，1635，1600，740，695cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.42（2H，ABq），5.70（1H，d，J＝8.0Hz），6.9-8.0（15H，m），9.44（1H，d，J＝8.0Hz），11.6（1H，broad s）

Mass：m/e＝447（M⁺）

实施例2.

于室温，搅拌下，将0.43g（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-氨基-1-｛2-（（RS）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮和（3RS）-1，3-二氢-5-苯基-3-氨基-1-｛2-（SR）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物加到吲哚-2-羧酸（0.19g），N-羟基苯并三唑（0.16g）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（0.24g）及氯仿（10ml）组成的混合物中，在相同条件下将该混合物搅拌2小时。滤除生成的沉淀，合并滤液，洗涤，减压蒸发，将残油（1.20g）在硅胶上进行柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（10∶1）洗脱，得到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-苯基-1-｛2-（（RS）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-苯基-1-｛2-（（SR）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮的混合物（白色粉末，0.45g）。

IR（Nujol）：3340，3280，1680，1630，1610（sh），750，700cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.0-2.0（6H，m），3.1-4.7（7H，m），5.82（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.9（14H，m），8.13（1H，d，J＝8Hz），9.62（1H，broad）

实施例3.

将（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-苯基-1-｛2-（（RS）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-苯基-2-｛2-（（SR）-2-四氢吡喃氧基）乙基｝-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物（0.42g）混悬于丙酮（10ml）中，室温，搅拌下加入6N的盐酸（0.4ml）。将该黄色的澄清溶液搅拌45分钟后，加入水（1ml）。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，用碳酸氢钠水溶液中和，除去丙酮，得到黄色沉淀，过滤收集该沉淀，用水洗涤，干燥。该粗产品经硅胶柱层析纯化，用氯仿/乙酸乙酯（5∶1）混合物洗脱，得到纯净的（3RS）-1，3-二氢-1-（2-羟基乙基）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（0.28g无定型粉末）。该产物用于乙醚研磨，得到嫩黄色粉末。

mp：170-175℃（dec.）

IR（Nujol）：3400（sh），3260，1675（sh），1630，1595，740，690cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.32（1H，broad），3.65-4.4（4H，m），5.74（1H，d，J＝8Hz），7.05-7.7（14H，m），8.02（1H，d，J＝8Hz），9.45（1H，broad s）

MASS：m/e＝438（M⁺）

制备5.

（1）将1.0g（3R）-1，3-二氢-5-苯基-3-[（（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3S）-1，3-二氢-5-苯基-3-[（（2S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物溶于N，N-2甲基甲酰胺（5ml）中，在冰浴（约3℃）冷却，搅拌下加入氢化钠（77.4mg，62%矿物油分散体）。在相同条件下将该混合物搅拌40分钟。然后在搅拌，冷却下，迅速把2-2酰氧乙基溴（0.37g）加到所得的混合物中。在冰冷却下将该混合物搅拌1.5小时，室温下搅拌2小时，将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取两次，合并提取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到一油状物（1.29g），后者经硅胶柱层析纯化，用氯仿/乙酸乙酯（5∶1）洗脱，合并含所期化合物的馏份，蒸发，得到下列两个化合物的无色油状混合物（0.84g）：（3R）-1-（2-乙酰氧基乙基）-1，3-二氢-5-苯基-3-[（（2S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3S）-1-（2-乙酰氧基乙基）-1，3-二氢-5-苯基-3-[（（2S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（液体）：3400（sh），3300，1730，1700（sh），1690，1660，1600，745，695cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.40（9H，s），1.62（3H，s），3.0-3.3（2H，m），3.9-4.2（3H，m），4.4-4.8（2H，m），5.06（1H，broad d），5.51 & 5.53（1H，d & d），7.2-7.85（14H，m）

按照类似于制备5（1）所述方法，得到下列化合物.

（2）.（3R）-1-（2-乙酰氧基乙基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-[（（2S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮和3（S）-1-（2-乙酰氧基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-[（（2S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物。

IR（液体）：3400（sh），3320，1730，1700（sh），1690，1662，1485，1440，1380，1365，1230，1161，1048，750，695cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.40（9H，s），1.79（3H，s），3.0-3.3（2H，m），3.8-4.8（5H，m），5.07（1H，broad d，J＝7.4Hz），5.53，5.55（1H，dd，J＝8Hz），6.95-7.9（14H，m）

制备6.

将（3R）-1-（2-乙酰氧乙基）-1，3-二氢-5-苯基-3-[（（2S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮和（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-1，3-二氢-5-苯基-3-[（（2S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物（0.7g）溶于乙酸乙酯（20ml），冰浴冷却，搅拌下通入盐酸气体。该溶液经盐酸气饱和后，将该混合物在同一温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。通入经干燥的氮气泡除去氯化氢，然后将该混合物减压蒸发。在残留物中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯提取两次，提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到（3R）-1-（2-乙酰氧基乙基）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮和（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物（0.57g）。

制备7.

采用硅胶（230-400目）柱层析，用氯仿/甲醇（20∶1）混合物作洗脱剂，分离（3R）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（3R-异构体）和（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（3S-异构体）的混合物（12.2g）。合并含目标化合物的馏份，蒸发至干，得到纯净的3S-异构体（3.2g，油）。由其他馏份得到3S-异构体和3R-异构体的混合物（8.50g，油），该油状混合物再经硅胶（230-400目）柱层析，用氯仿/甲醇（15∶1）混合物洗脱，得到纯净的3S-异构体（1.30g，油）和纯净的3R-异构体（4.01g，油）。

NMR（CDCl₃+D₂O，δ）270 MHz：

3S-异构体

1.648（3H，s），2.817（1H，dd，J＝14.0Hz，10.8Hz），3.336（1H，dd，J＝14Hz，6.5Hz），3.704（1H，dd，J＝10.8Hz，6.5Hz），3.927（1H，dt，J＝15.1Hz，6.5Hz），4.07-4.20（2H，m），4.660（1H，octet，J＝13.6Hz，7.6Hz，7.6Hz），5.578（1H，s）;7.19-7.64（14H，m）

3R-

1.642（3H，s），2.696（1H，dd，J＝14.0Hz，10.8Hz），3.349（1H，dd，J＝14.0Hz，6.5Hz），3.729（1H，dd，J＝10.8Hz，6.5Hz），3.927（1H，dt，J＝15.1Hz，6.5Hz），4.09-4.17（2H，m），4.690（1H，octet，J＝13.6Hz，7.6Hz，7.6Hz），5，571（1H，s），7.21-7.63（14H，m）

制备8.

采用类似于制备6和7所述方法，得到了下列化合物。

（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：168-170℃

IR（Nujol）：3410，3360，3325（sh），1742，1680（sh），1667，1610（sh），1600，1480，1448，1240，1108，1045，810，781，730，699cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.81（3H，s），1.85（2H，s），2.84（1H，dd，J＝10.5Hz，13.5Hz），3.33（1H，dd，J＝13.5Hz，4Hz），3.69-4.25（4H，m），4.5-4.8（1H，m），5.60（1H，d，J＝8Hz），6.95-7.9（13H，m），9.01（1H，d，J＝9Hz）

（3R）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（薄膜）：3400（sh），3360，1738，1685（sh），1668，1605，1510（sh），1495，1450，1380，1328，1240，1220，1108，1045，820，750，700cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.80（3H，s），1.87（2H，s），2.73（1H，dd，J＝13.5Hz，10.5Hz），3.39（1H，dd，J＝13.5Hz，4Hz），3.7-4.25（4H，m），4.5-4.8（1H，m），5.61（1H，d，J＝8Hz），6.95-7.9（13H，m），9.04（1H，d，J＝8Hz）

制备9.

（1）.搅拌下，用蒸气浴加热（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-[（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（4.65g）和硫代异氰酸苯酯（1.43g）的二氯甲烷（100ml）溶液除去溶剂后，在残留物中加入二氯甲烷（100ml）。将上述操作重复三次。然后减压下除尽二氯甲烷，得到油状中间体（硫脲衍生物）。在该油中加入三氟乙酸（80ml），搅拌下，在52℃水浴上将该混合物温热20分钟。减压除去溶剂，分别用二氯甲烷和乙醚将残留物处理两次，得到一粘稠的红色油，经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇（15∶1）混合物洗脱，合并含所期化合物的馏份，蒸发得到橙红色油（2.24g）。将该油溶于乙酸乙酯中，用少量碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机层，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（1.35g）。

IR（薄膜）：3370，3300，1725，1665，1600cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.66（3H，s），2.90（2H，br s），3.8-4.8（5H，m），7.1-7.8（9H，m）

[α]^26.8 _D：-111.73°（0.00260 g/ml，CHCl₃）

采用类似于制备9（1）的方法，得到了下列化合物。

（2）.（3R）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

IR（薄膜）：3370，3300，1725，1665，1600cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.66（3H，s），2.89（2H，br s），3.8-4.8（5H，m），7.1-7.8（9H，m）

[α]^26.8 _D：123.63°（0.00312 g/ml，CHCl₃）

（3）.（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（薄膜）：3450（sh），3380，3325（sh），1738，1680，1660（sh），1605，1580，1490，1455，1375，1332，1230，1110，1050，820，760，745cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.81（3H，s），3.8-4.8（6H，m），6.95-7.9（9H，m）

[α]²⁵ _D：-57.68°（3.10mg/ml，CH₂Cl₂）

（4）.（3R）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-氨基-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

IR（薄膜）：3450（sh），3350，3325（sh），1736，1690（sh），1673，1650（sh），1600，1580，1482，1450，1370，1328，1222，1105，1000，815，750cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.80（3H，s），3.8-4.8（6H，m），6.95-7.9（9H，m）

[α]²⁵ _D：50.52°（3.18mg/ml，CH₂Cl₂）

实施例4.

（1）.将（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.35g）溶于N，N-二甲基甲酰胺（25ml），室温，搅拌下加入吲哚-2-羧酸（0.64g），N-羟基苯并三唑（0.54g）和N，N′二环己基碳化二亚胺（0.83g）。在同样温度下，将该混合物搅拌2小时，然后放置过夜，滤除所生成的沉淀，合并滤液和洗液，减压下蒸除溶剂（N，N-二甲基甲酰胺）。在残留物中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤提取液两次，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到一油状物（3.05g），后者经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇（15∶1）洗脱，合并含所期产物的洗脱液，减压蒸发，得到（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（1.90g）。

IR（Nujol）：3325，3260，1735，1680，1630，1600，1230，745，697cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.65（3H，s），3.8-4.3（3H，m），4.55-4.9（1H，m），5.84（1H，d，J＝8.25Hz），7.0-7.8（14H，m），8.14（1H，d，J＝8.25Hz），9.98（1H，br s）

MASS：m/e＝481（M⁺）

[α]^26.8 _D：-51.27°（0.00340 g/ml，CHCl₃）

按照类似于实施例4（1）的方法，制得了下列化合物。

（2）.（3R）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（Nujol）：3325，3260，1735，1680，1630，1600，1230，745，697cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.65（3H，s），3.8-4.3（3H，m），4.55-4.9（1H，m），5.84（1H，d，J＝8.25Hz）7.0-7.8（14H，m），8.14（1H，d，J＝8.25Hz），10.06（1H，br s）

MASS：m/e＝481（M⁺）

[α]^26.8 _D：58.90°（0.00300 g/ml，CHCl₃）

（3）.（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：183-187℃（dec.）

IR（Nujol）：3350（sh），3275，1733，1687，1640，1610（sh），1539，1455，1380，1260，1235，821，775，750cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.80（3H，s），3.8-4.25（3H，m），4.45-4.85（1H，m），5.84（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.9（13H，m），8.15（1H，d，J＝8Hz），10.11（1H，broad s）

MASS：m/e＝498（M⁺）

（4）.（3R）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-二氮杂

-2-酮。

mp：185-189℃（dec.）

IR（Nujol）：3325（sh），3260，1726，1682，1635，1610（sh），1535，1448，1372，1255，1226，820，770，745cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.81（3H，s），3.8-4.3（3H，m），4.55-4.85（1H，m），5.84（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.85（13H，m），8.14（1H，d，J＝8Hz），10.00（1H，broad s）

MASS：m/e＝498（M⁺）

实施例5.

（1）.将（3S）-1-（2-乙酰氧乙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（1.80g），碳酸钾（0.30g）置于85%的含水乙醇（30ml）中，并在搅拌下，于65至70℃加热1小时。冷却后，减压除去乙醇，并在残留物中加入水。用稀盐酸酸化该含水混合物，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤提取液，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得到一嫩黄色无形粉未，后者经硅胶柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（3∶1）洗脱，合并含有所期产物的洗脱液，蒸发，得到无色无定形粉未（3S）-1-（2-羟乙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.47g）。

IR（Nujol）：3400（sh），3260，1680，1635，1600，745，695cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.7（1H，br s），3.65-4.3（4H，m），5.79（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.9（14H，m），8.17（1H，d，J＝8Hz），10.15（1H，br s）

MASS：m/e＝438（M⁺）

[α]^26.8 _D：-59.04°（0.00352 g/ml，CHCl₃）

按照类似于实施例5（1）所述方法，制得了下列化合物。

（2）.（3R）-1-（2-羟乙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（Nujol）：3400（shoulder），3260，1680，1635，1600，740，695cm^-1

NMR（CDCl₃δ）：2.83（1H，br s），3.55-4.3（4H，m），5.78（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.8（14H，m），8.18（1H，d，J＝8Hz），10.28（1H，br s）

MASS：m/e＝438（M⁺）

[α]^26.8 _D：69.16°（0.00360 g/ml，CHCl₃）

（3）.（3S）-1-（2-羟乙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：190-195℃（dec.）

IR（Nujol）：3400（sh），3270，1680（sh），1640，1610（sh），1535，1485，1450，1379，1330，1220，818，770（sh），748cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.17（1H，s），3.7-4.55（4H，m），5.79（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.85（13H，m），8.12（1H，d，J＝8Hz），9.81（1H，broad s）

MASS：m/e＝456（M⁺）

[α]²⁵ _D：-1.20°（3.32 mg/ml，CHCl₃）

（4）.（3R）-1-（2-羟乙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：190-195℃（dec.）

IR（Nujol）：3400（sh），3270，1680（sh），1639，1610（sh），1533，1484，1450，1378，1330，1220，818，770（sh），745cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.91（1H，s），3.7-4.55（4H，m），5.79（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.85（13H，m），8.08（1H，d，J＝8Hz），9.61（1H，broad s）

MASS：m/e＝456（M⁺）

[α]²⁵ _D：0.99°（3.26 mg/ml，CHCl₃）

实施例6.

（1）.在冰浴冷却（0℃），搅拌下，将氢化钠（62%矿物油分散体，44mg）加到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（394mg）的N，N-二甲基甲酰胺（4ml）溶液中。在0℃至-5℃将该混合物搅拌1小时。然后加入2-甲氧基乙基氯（142mg）。在60至70℃将该混合物搅拌6小时，冷却，搅拌下加入乙酸（0.5ml），乙酸乙酯（40ml），和水（40ml）。分离有机层，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿洗脱，得到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-1-（2-甲氧基乙基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（110mg）。

mp：180-185℃（dec.）

IR（Nujol）：3440，3275，1685，1630，1600，1540，1490cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.13（3H，s），3.45-3.65（2H，m），3.80-4.50（2H，m），5.80（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.80（14H，m），8.15（1H，d，J＝8Hz），9.75（1H，s）

按照类似于实施例6（1）所述方法，制得了下列化合物。

（2）.（3RS）-1-乙酰甲基-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

IR（Nujol）：3325，3250，1720，1680，1630，1530，1448，1375，740，695cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.16（3H，s），4.71（2H，s），5.90（1H，d，J＝7.5Hz），7.0-7.75（14H，m），8.09（1H，d，J＝7.5Hz），10.01（1H，broad s）

MASS：m/e＝450（M⁺）

实施例7。

将（3RS）-1，3-二氢-1-（2-羟乙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.30g）溶于由无水二甲亚砜（1ml）及含有吡啶（0.05ml）和三氟乙酸（0.028ml）的苯（1ml）组成的混合物中。在加入二环己基碳化二亚胺（0.42g）后，将该混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水，滤除不溶解的二环己基脲。用乙酸乙酯将滤液提取两次，依次用水，碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，用硫酸镁干燥提取液，蒸发，得到一无定形油（0.53g），后者经硅胶柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（5∶1）洗脱，合并含有目标化合物的洗脱液，蒸发，得到一白色粉末，将其用异丙醚洗涤纯化，得到纯净的（3RS）-1，3-二氢-1-甲酰甲基-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（0.20g）。

mp：168℃（dec.）

IR（Nujol）：3400（sh），3270，1725，1680，1635，1600，1445，1375，745，695cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：4.68（2H，s），5.90（1H，d，J＝7.5Hz），7.0-7.75（14H，m），8.07（1H，d，J＝7.5Hz），9.66（1H，s），10.05（1H，broad s）

MASS：m/e＝436（M⁺）

实施例8

将甲氧基羰基亚甲基三本基正膦（0.37g）加到（3RS）-1，3-二氢-1-甲酰基甲基-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.44g）的氯仿（10ml）溶液中。在室温下将该混合物搅拌2小时。浓缩该反应混合物，得到一残油，后者经硅胶柱层析纯化，用氯仿/乙酸乙脂（10∶1）混合物洗脱。

从前部分洗脱液中得到（3RS）-1，3-二氢-1-[（Z）-3-甲氧基羰基-2-丙烯基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（64.6mg）。

IR（Nujol）：3340，3250，1718，1700，1665，1637，1598，1536，1450，1375，805，740，690cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.74（3H，s），5.24（2H，dd，J＝6Hz，1.5Hz），5.86（1H，d，J＝8Hz），5.90（1H，dt，J＝12.7Hz），1.5Hz），6.21（1H，dt，J＝12.7Hz，6Hz），7.1-7.8（14H，m），8.13（1H，d，J＝8Hz），9.98（1H，broad s）

从后部分洗脱液中得到（3RS）-1，3-二氢-1-[（E）-3-甲氧基羰基-2-丙烯基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（291.1mg）。

IR（Nujol）：3340，3270，1711，1685，1635，1600，1535，1450，1375，830，772，740，700cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.64（3H，s），4.7-4.82（2H，m），5.87（1H，d，J＝7.5Hz），5.88（1H，dt，J＝16.5Hz，1.5Hz），6.94（1H，dt，J＝16.5Hz，4.5Hz），7.1-7.8（14H，m），8.11（1H，d，J＝7.5Hz），9.92（1H，broad s）

实施例9

将（3RS）-1-乙酰甲基-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.30g）和水合肼（36.0ml）混合于四氢呋喃（5ml）中回流15小时，浓缩，得到无定形物质（0.30g）。

该物质（0.30g）经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇（30∶1）混合物洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，除去溶剂后，用异丙醚研磨残留物，得到（3RS）-1-（2-亚肼基丙基）-1，3-二氢-3（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（白色粉末，178mg）。

mp：187℃（dec.）

IR（Nujol）：3400（sh），3250，1680，1630，1600，1528，1450，1374，800，760，740，690 cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.53（3H，s），4.75（2H，ABq），5.90（2H，broad s），5.87（1H，d，J＝7.5Hz），7.0-7.75（14H，m），8.16（1H，d，J＝7.5Hz），9.67（1H，broad s）

MASS：m/e＝464（M⁺）

实施例10

在室温下，将置于乙醇（20ml）中的（3RS）-1-乙酰甲基-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.42g），盐酸羟胺（62.5mg）的混合物室温搅拌40小时。将该混合物蒸发至干，并使残留物经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇（40∶1）混合物洗脱，合并含有目标产物的洗脱液，蒸发，得到淡绿色油，后者经异丙醚研磨，得到（3RS）-1-（2-羟亚胺基丙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（177mg）。

mp：187℃（dec.）

IR（Nujol）：3400（sh），3250，1680（sh），1635，1600，1532，1450，1375，802，765，740，695cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.63（3H，s），4.75（2H，ABq），5.00（1H，broad s），5.87（1H，d，J＝7.5Hz），7.1-7.8（14H，m），8.19（1H，d，J＝7.5Hz），10.03（1H，broad s）

MASS：m/e＝465（M⁺）

实施例11

（1）在冰浴冷却（0℃）及搅拌下，将氢化钠（62%矿物油分散体，168mg）加到由（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（800mg），1-三苯甲基-4-氯甲基咪唑盐酸盐（790mg），及N，N-2甲基甲酰胺（16ml）组成的混合物中。将该混合物在0至5℃搅拌30分钟，然后在70至80℃加热3.0小时。将该反应混合物冷却，加入乙酸（2.0ml）和6N盐酸（5ml）。将该混合物在60℃搅拌1小时，冷却，并在搅拌下将其倒入乙酸乙脂（100ml）和水（100ml）的混合物中。分离有机层，用水洗涤3次，用硫酸镁干燥，蒸发，残留物经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇（20∶1）混合物洗脱，得到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（4-咪唑基甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（306.0mg）。

mp：195-200℃（dec.）

IR（Nujol）：3250，1680，1635，1600，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：4.93（2H，s），5.75（1H，d，J＝8Hz），6.78（1H，s），7.0-7.85（15H，m），8.35（1H，d，J＝8Hz），10.35（1H，broad s）

MASS：m/e＝474（M⁺）

按照类似于实施例11（1）所述的方法，制得下列化合物。

（2）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（4-咪唑基甲基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：205-210℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：4.85，5.10（2H，ABq，J＝15Hz），5.80（1H，d，J＝8Hz），6.80-7.83（15H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），10.10（1H，broad s）

MASS：m/e＝492（M⁺）

（3）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（5-甲基咪唑-4-基）甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：205-210℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.96（3H，s），4.80，5.15（2H，ABq，J＝15Hz），5.55（1H，d，J＝8Hz），6.90-8.15（15H，m），9.33（1H，d，J＝8Hz），11.58（2H，br s）

MASS：m/e＝488（M⁺）

（4）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-咪唑基甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：175-180℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.10（2H，s），5.65（1H，d，J＝8Hz），6.60-8.10（16H，m），9.36（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H;br s），11.90（1H，br s）

MASS：m/e＝474（M⁺）

（5）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（3-吡唑基甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：255-260℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.03，5.30（2H，ABq，J＝15Hz），5.65（1H，d，J＝8Hz），5.85（1H，br s），6.90-7.90（15H，m），9.43（1H，d，J＝8Hz），11.60（1H，br s），12.55（1H，br s），

MASS：m/e＝474（M⁺）

（6）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（1，2，4-三唑-3-基）甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：205-210℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.10，5.35（2H，ABq，J＝15Hz），5.66（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.93（15H，m），8.23（1H，br s），9.40（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H，br s）

MASS：m/e＝475（M⁺）

（7）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[2-（4-咪唑基）乙基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：185-190℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.63（2H，t，J＝7Hz），3.85-4.20（1H，m），4.20-4.75（1H，m），5.55（1H，d，J＝8Hz），6.60（1H，s），6.93-7.85（15H，m），9.43（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H，br s）

MASS：m/e＝488（M⁺）

实施例12

按照类似于实施例5（1）所述方法，制得了下述化合物。

（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-羟乙基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

IR（Nujol）：3240，1670，1630，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.30-3.90（2H，m），3.90-4.40（1H，m），4.70-5.0（1H，m），5.70（1H，d，J＝8Hz），6.90-8.0（13H，m），9.50（1H，d，J＝8Hz），11.50（1H，br，s）

MASS：m/e＝456（M⁺）

实施例13.

按照类似于实施例6（1）所述方法，制得了下述化合物。

（1）（3RS）-1-（2-乙酰氧乙基）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

NMR（CDCl₃，δ）：1.80（3H，s），3.80-4.90（4H，m），5.85（1H，d，J＝8Hz），6.80-7.95（13H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），9.90（1H，br s）

（2）（3RS）-1-（2-乙酰氧乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（Nujol）：3250，1730，1680，1600，1530 cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：7.65（3H，s），4.05-5.0（4H，m），5.87（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.85（14H，m），8.15（1H，d，J＝8Hz），10.15（1H，br s）

（3）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-异丙氧基乙基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：190-193℃

NMR（CDCl₃，δ）：0.98（6H，d，J＝6Hz），3.20-3.70（3H，m），3.80-4.40（2H，m），5.75（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.80（14H，m），8.05（1H，d，J＝8Hz），9.66（1H，br s）

MASS：m/e＝480（M⁺）

（4）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（3-甲氧基丙基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：170-175℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：1.60-1.90（2H，m），3.13（3H，s），3.05-3.35（2H，m），3.40-4.0（1H，m），4.25-4.65（1H，m），5.73（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.75（14H，m），8.06（1H，d，J＝8Hz），9.60（1H，br s）

MASS：m/e＝466（M⁺）

（5）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-噻吩基甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：165-170℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：5.0，5.67（2H，ABq，J＝15Hz），5.80（1H，d，J＝8Hz），6.70-7.80（17H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），9.80（1H，br s）

MASS：m/e＝490（M⁺）

（6）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-糠基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：150-155℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：4.96，5.33（2H，ABq，J＝15Hz），5.83（1H，d，J＝8Hz），6.20（2H，s），6.95-7.75（15H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），9.90（1H，br s）

MASS：m/e＝474（M⁺）

（7）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-乙氧基乙基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：205-210℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：0.96（3H，t，J＝7Hz），3.35（2H，q，J＝7Hz），3.50-3.75（2H，m），3.80-4.20（1H，m），4.20-4.55（1H，m），5.80（1H，d，J＝8Hz），7.05-7.80（14H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），9.90（1H，br s）

（8）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-甲氧基乙基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：230-235℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：3.20（3H，s），3.40-3.75（2H，m），3.80-4.16（1H，m），4.20-4.55（1H，m），5.76（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.80（13H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），9.95（1H，br s）

MASS：m/e＝470（M⁺）

（9）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（2-乙酰氨基噻唑-4-基）甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：175-180℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：1.93（3H，s），4.83，5.30（2H，ABq，J＝15Hz），5.85（1H，d，J＝8Hz），6.53（1H，s），6.90-7.70（14H，m），8.25（1H，d，J＝8Hz），9.56（1H，s），10.0（1H，s）

（10）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-溴乙基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

NMR（CDCl₃，δ）：3.30-3.70（2H，m），3.85-4.40（1H，m），4.60-5.20（1H，m），5.83（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.90（14H，m），8.15（1H，d，J＝8Hz），10.05（1H，s）

（11）（3RS）-1，3-二氢-1-[[2-（2-四氢吡喃基）-3-氧-2，3-二氢异噁唑-5-基]甲基]-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

IR（Nujol）：3260，1700，1682，1630cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.3-2（6H，m），3.5-4.2（2H，m），4.8-5.6（4H，ABq），5.89（1H，d，J＝8Hz），7.1-7.9（14H，m），8.04（1H，d，J＝8Hz），9.7（1H，br s）

（12）（3RS）-1，3-二氢-3-[（5-氯吲哚-2-基）羰基氨基]-5-苯基-1-（2-甲氧基乙基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（Nujol）：3350（sh），3290，1668，1630，1596，1530，1445，1374，1324，1240，1215，1110，910，759，690cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.10（3H，s），3.45-3.75（2H，m），3.80-4.53（2H，m），5.77（1H，d，J＝8.0Hz），6.9-7.7（13H，m），8.12（1H，d，J＝8.0Hz），10.26（1H，br s） MASS：m/e＝487（M⁺）

（13）（3RS）-1，3-二氢-3-[（5-甲氧基吲哚-2-基）羰基氨基]-5-苯基-1-（2-甲氧基乙基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：221-222℃

IR（Nujol）：3400（sh），3250，1673，1630，1596，1530，1447，1375，1322，1235，1115，1024，842，802，762，694cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.11（3H，s），3.45-3.75（2H，m），3.82（3H，s），3.80-4.55（2H，m），5.78（1H，d，J＝8.0Hz），6.75-7.7（13H，m），8.04（1H，d，J＝8.0Hz），9.90（1H，br s）

MASS：m/e＝482（M⁺）

（14）（3RS）-1-（3-溴丙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

IR（Nujol）：3400（sh），3250，1675，1633，1600，1530，1445，1375，1242，800，742，692cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.8-2.3（2H，m），2.95-3.4（2H，m），3.8-4.75（1H，dt，J＝13.8Hz，6.6Hz），4.35-4.65（1H，dt，J＝13.8Hz，6.6Hz），5.77（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.7（14H，m），8.15（1H，d，J＝8Hz），9.97（1H，br s）

实施例14.

将（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（2-乙酰氨基噻唑-4-基）甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮，甲醇（13ml），四氢呋喃（8ml）和浓盐酸（0.8ml）的混合物在70℃加热搅拌7.0小时，冷却，用5%的碳酸氢钠水溶液将PH调至7.0，冷却下，向该混合物中加入水（100ml）和乙酸乙酯（100ml），分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯/氯仿（2∶1）混合物洗脱，得到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（2-氨基噻唑-4-基）甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：200-205℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：4.80，5.06（2H，ABq，J＝15Hz），5.60（1H，d，J＝8Hz），6.06（1H，s），6.75（2H，br s），6.90-7.95（14H，m），9.40（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H，s）

MASS：m/e＝506（M⁺）

实施例15.

（1）将（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（E）-3-甲氧基羰基-2-丙烯基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（0.47g），四氢呋喃（15ml），甲醇（7.5ml），1N的NaOH水溶液的混合物在室温下搅拌1小时，冷却，向冷却的反应混和物中加入水（100ml）和乙酸乙酯（100ml）。搅拌下，用6N的盐酸将该混合物的PH调至4.0。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物用硅胶层析，用氯仿/甲醇（1∶1）混合物洗涤，得到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（E）-3-羧基-2-丙烯基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（80mg）。

mp：175-180℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.13（2H，d，J＝7.5Hz），5.20-5.66（1H，m），5.66（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.90（15H，m），9.55（1H，d，J＝8Hz），11.58（1H，br s）

MASS：m/e＝478（M⁺）

按照类似于实施例15（1）所述方法，制得了下述化合物。

（2）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（Z）-3-羧基-2-丙烯基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：230-235℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.12（2H，d，J＝4.5Hz），5.68（1H，d，J＝8Hz），5.75-6.30（1H，m），6.95-7.90（15H，m），9.55（1H，d，J＝8Hz）

MASS：m/e＝478（M⁺）

实施例16.

将（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-溴乙基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.3g）和1-甲基哌嗪（3.0ml）的混合物在室温下搅拌4小时，然后加入异丙醚（20ml）。过滤收集所生成的沉淀，并使之溶于稀盐酸中，用碳酸氢钠水溶液将上述溶液调至PH7，过滤收集所生成的沉淀，得到（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[2-（4-甲基-1-哌嗪基）乙基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.20g）。

mp：135-140℃（dec.）

IR（Nujol）：3230，1670，1635，1600，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.0-2.70（13H，m），3.60-4.10（1H，m），4.30-4.90（1H，m），5.83（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.90（14H，m），8.20（1H，d，J＝8Hz），10.10（1H，br s）

实施例17.

将（3RS）-1-甲酰基甲基-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.5g），甲氧胺盐酸盐（144.1ml）及乙醇（5ml）的混合物在室温搅拌3小时。除去溶剂后，往残留物中加入乙酸乙酯和稀的碳酸氢钠水溶液。用水将有机层洗涤两次，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到一无定形物质，后者经硅胶柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（10∶1）洗脱，合并含所期产物的洗脱液，蒸发，得到一玻璃状物质，将该物质在异丙醚中搅拌过夜，得到白色粉末状（3RS）-1-（2-甲氧亚胺基乙基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（1∶1E-和Z-异构体混合物，0.34g）。

mp：169-174℃

IR（Nujol）：3400（sh），3300，1690，1640，1600，1535，1490，1450，1379，1040，850，820，772，747，699cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.72 and 3.87（3H，each s），4.6-4.7 and 4.75-4.85（2H，each dd，J＝5.4Hz，3Hz），5.80（1H，d，J＝8Hz），6.62 and 7.05（1H，each t，J＝5.4Hz），7.07-7.7（14H，m），8.03（1H，d，J＝8Hz），9.78（1H，br s）

MASS：m/e＝465（M⁺）

实施例18.

室温，搅拌下，将2N盐酸加到（3RS）-1，3-二氢-1-[[2-（2-四氧吡喃基）-3-氧-2，3-二氢异噁唑-5-基]甲基]-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（212.9ml）的甲醇（4ml）混悬液中。然后加入四氧呋喃，得澄清溶液，将该澄清液在同一温度下搅拌30分钟。将该反应混合物蒸发至干，得到一黄色粉末，加入醚，搅拌过夜，过滤收集，干燥，得到黄色粉末状（3RS）-1，3-二氢-1-[（3-羟基异噁唑-5-基）甲基]-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（149.1mg）。

mp：207℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.24（2H，ABq，J＝15Hz，25.5Hz），5.67（1H，d，J＝8Hz），5.70（1H，s），7.0-7.85（14H，m），9.52（1H，d，J＝8Hz），11.61（1H，broad s）

MASS：m/e＝491（M⁺）

实施例19.

按照类似于实施例6（1）所述方法，制得了下述化合物。

（1）（3RS）-1-[2-（2-氯乙氧基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

NMR（CDCl₃，δ）：3.20-4.60（8H，m），5.80（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.80（14H，m），8.15（1H，d，J＝8Hz），10.20（1H，br s）

（2）（3RS）-1-（2-乙烯氧基乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：210-215℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：3.75-4.0（4H，m），4.0-4.20（1H，m），4.30-4.65（1H，m），5.76（1H，d，J＝8Hz），6.05-6.35（1H，m），7.0-7.75（14H，m），8.03（1H，d，J＝8Hz），9.53（1H，br s）

MASS：m/e＝464（M⁺）

（3）（3RS）-1-（2-苄氧乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：195-200℃（dec.）

NMR（CDCl₃，δ）：3.55-3.80（2H，m），3.80-4.20（1H，m），4.20-4.55（1H，m），4.30（2H，s），5.75（1H，d，J＝8Hz），6.96-7.80（14H，m），8.06（1H，d，J＝8Hz），9.85（1H，br s）

（4）（3RS）-1-（3，4-二甲氧基苄基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：220-225℃（dec.）

IR（Nujol）：3300，3200，1680，1635，1590，1525，1505cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.40（3H，s），3.75（3H，s），4.70，5.75（2H，ABq，J＝15Hz），5.90（1H，d，J＝8Hz），6.45-6.65（3H，m），7.10-7.80（14H，m），8.20（1H，d，J＝8Hz），9.98（1H，br s）

（5）、（3RS）-1-（3，4-二乙酰氧基苄基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

（6）（3RS）-1-苄基-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：145-150℃（dec.）

IR（Nujol）：3250，1680，1635，1600，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：4.88，5.68（2H，ABq，J＝15Hz），5.93（1H，d，J＝5Hz），7.0-7.80（19H，m），8.25（1H，d，J＝8Hz），10.08（1H，br s）

MASS：m/e＝484（M⁺）

（7）（3RS）-1-（2-苯二酰亚胺基乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

IR（Nujol）：3400，3250，1770，1712，1678，1646cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.6-4.8（4H，m），5.60（1H，d，J＝8Hz），7.0-8.0（18H，m），9.50（1H，d，J＝8Hz），11.45（1H，broad s）

（8）（3RS）-1-（2-甲硫基乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

mp：149-156℃

IR（Nujol）：3380（sh.），3270，1672，1635，1595，1530，1445，1375，1320，740，690cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.98（3H，s），2.63（2H，t，J＝7.5Hz），3.88（1H，dt，J＝13.5Hz，7.5Hz），4.63（1H，dt，J＝13.5Hz，7.5Hz），5.80（1H，d，J＝8.4Hz），7.0-7.8（14H，m），8.11（1H，d，J＝8.4Hz），9.93（1H，br s）

MASS：m/e＝469（M⁺）

实施例20.

将由（3RS）-1-（3，4-二乙酰氧基苄基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（287mg），甲醇（5ml），四氢呋喃（5ml），水（1ml）和1N碳酸钾水溶液（5ml）组成的混合物在0至-5℃搅拌1小时，然后用6N盐酸调至PH1-2。搅拌下，将乙酸乙酯（50ml）和水（50ml）加到该混合物中，分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶层析，用氯仿/乙酸乙酯（4∶1）混合物洗脱，得到（3RS）-1-（3，4-二羟基苄基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（155mg）。

mp：165-170℃（dec.）

NMR（CDCl₃-DMSO-d₆，δ）：4.75，5.35（2H，ABq，J＝15Hz），5.75（1H，d，J＝8Hz），6.20-6.60（3H，m），6.90-7.70（14H，m），8.35（2H，br s），8.96（1H，d，J＝8Hz），11.46（1H，br s）

MASS：m/e＝516（M⁺）

实施例21.

室温，搅拌下，将三苯膦（2.70g）加到四氯化碳（792.1mg）的二氯甲烷（20ml）溶液中。在上述混合物中加入（3RS）-1-甲酰基甲基-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.90g）。在室温下，将该混合物搅拌6小时。从该反应混合物中蒸除二氯甲烷。向残留物中加入水，用稀盐酸酸化该混合物，然后用乙酸乙酯提取两次，提取液用硫酸镁干燥，蒸发，得到一红色油，后者经硅胶柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（20∶1）混合物洗脱，合并含有目标化合物的洗脱液，蒸发至干，得到一玻璃状物质（0.20g），用异丙醚研磨，得到黄色粉末状（3RS）-1-（3，3-二氯-2-丙烯基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（138.8mg）。

mp：149-152℃（dec.）

IR（Nujol）：3400（sh.），3550，1680，1640，1535，1450，1378，742，694cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：4.53（1H，dd，J＝15Hz，7.2Hz），4.77（1H，dd，J＝15Hz，7.2Hz），5.93（1H，dd，J＝7.2Hz，7.8Hz），5.77（1H，d，J＝7.8Hz），7.0-7.7（14H，m），7.99（1H，d，J＝7.8Hz），9.67（1H，br s）

MASS：m/e＝503（M⁺）

实施例22.

按照类似于实施例16所述方法，制得了下述化合物。

（3RS）-1-[2-（2-羟基乙基氨基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：125-130℃（dec.）

IR（Nujol）：3250，1680，1630，1600，1535cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.45-2.85（4H，m），3.30-3.50（2H，m），3.50-3.90（1H，m），4.20-4.60（1H，m），5.80（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.80（14H，m），8.25（1H，d，J＝8Hz），10.20（1H，br s）

实施例23.

将由（3RS）-1-[2-（2-氯乙氧基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（700mg），苯二酰亚胺钠（610mg），N，N-2甲基甲酰胺（5ml）组成的混合物在80-90℃搅拌7小时。将该反应混合物倒入冷却水（100ml）中，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到（3RS）-1-[2-（2-苯二酰亚胺基乙氧基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.9g）。

实施例24.

-2-酮（500mg）和1-甲基哌嗪（5.0ml）组成的混合物在70℃搅拌5.0小时。然后向该反应混合物中加入异丙醚（30ml）。滤除所生成的沉淀后，蒸发滤液，残留物用水洗涤，干燥，得到（3RS）-1-[2-[2-（4-甲基-1-哌嗪基）乙氧基]乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.43g）。

mp：100-105℃（dec.）

IR（Nujol）：3250，1690，1635，1600，1540cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.15-2.60（13H，m），3.35-4.50（6H，m），5.80（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.85（14H，m），8.15（1H，d，J＝8Hz），10.10（1H，br s）

MASS：m/e＝564（M⁺）

实施例25.

（1）将由（3RS）-1-（2-苯二酰亚胺基乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（1.04g），水合肼（130ml）及N，N-2甲基甲酰胺（10ml）组成的混合物在70℃加热搅拌3小时。再加入水合肼（130mg），将所得混合物在80℃加热12.5小时。将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤，并干燥。减压蒸除溶剂，得到一粘油（1.03g），后者经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇（50∶1）混合物洗脱，合并含所期产物的洗脱液，蒸发，得到（3RS）-1-（2-氨基乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（0.76g，无定形油），再将其在醚内研磨，并揽拌过夜，得到它的结晶粉末（456.2mg）。

IR（Nujol）：3260，1690，1660，1620cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.3-3.8（3H，m），4.0-4.4（1H，m），5.83（1H，d，J＝8Hz），6.12（2H，broad t），7.1-7.9（14H，m），8.20（1H，d，J＝8Hz），9.85（1H，broad s）

按照类似于实施例25（1）所述方法，制得了下述化合物。

（2）（3RS）-1-[2-（2-氨基乙基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

mp：130-135℃（dec.）

IR（Nujol）：3250，1680，1640，1600，1540cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.30-2.80（2H，m），3.0-4.0（5H，m），4.30-4.70（1H，m），5.80（1H，s），7.0-7.80（14H，m）

MASS：m/e＝481（M⁺）

实施例26.

将由（3R）-1-[2-（（2R）-2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯基甲氧基羰基乙硫基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮和（3S）-1-[2-（（2R）-2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙硫基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物（0.66g），苯甲醚（0.6ml），三氟乙酸（1.5ml）和二氯甲烷（15ml）组成的混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂后，将残留物与乙酸乙酯（50ml）和水（50ml）混合。搅拌下，用5%碳酸氢钠水溶液将该混合物调至PH6-7。分离有机层，浓缩，过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到（3S）-1-[2-（（2R）-2-氨基-2-羰基乙硫基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3S）-1-[2-（（2R）-2-氨基-2-羧基乙硫基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物（0.20g）。

mp：190-195℃（dec.）

NMR（CD₃OD+DCl，δ）：2.60-3.10（4H，m），4.0-4.40（2H，m），4.60-5.0（1H，m），5.96（1H，s），6.65-8.15（14H，m）

MASS：m/e＝541（M⁺）

实施例27.

将由（3RS）-1-[N-（乙氧基羰基甲基）氨甲酰甲基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（350mg），四氢呋喃（10ml），1N氢氧化钠水溶液（0.65ml）组成的混合物在室温下搅拌4.0小时，然后加入水（50ml）和乙酸乙酯（50ml）。搅拌下，用1N盐酸将该混合物调至PH1-2，分离有基物，用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物用四氢呋喃结晶，得到（3RS）-1-[N-（羧甲基）氨甲酰基甲基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（204mg）。

mp：170-175℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.77（2H，d，J＝5Hz），4.65（2H，s），5.73（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.80（14H，m），8.50（1H，tri，J＝5Hz），9.45（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H，br s）

实施例28.

（1）于5℃，搅拌下，将N，N-二环己基碳化二亚胺（206mg）加到由（3RS）-1-羟甲基-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（452mg），1-羟基苯并三唑（135mg）和N，N-二甲基甲酰胺（5ml）组成的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后于5℃，向该反应混合物中加入甘氨酰氨盐酸盐（74mg）和三乙胺（120mg）。将该混合物在室温下搅拌3.0小时。滤除沉淀，并将滤液倒入乙酸乙酯和水的混和物中。过滤收集所形成的沉淀，得到（3RS）-1-[N-（氨甲酰基甲基）氨甲酰基甲基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（180mg）。

IR（Nujol）：3270，1680，1665，1630，1600，1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.65（2H，d，J＝5Hz），4.65（2H，s），5.72（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.80（14H，m），8.40（1H，tri，J＝5Hz），9.48（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H，s）

MASS：m/e＝508（M⁺）

按照类似于实施例28（1）所述方法，制得了下述化合物。

（2）（3RS）-1-[N-（乙氧羰基甲基）氨甲酰甲基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

（3）（3R）-1-[N-（（1S）-1-氨甲酰基-2-苯基乙基）氨甲酰甲基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3S）-1-[N-（（1S）-1-氨甲酰基-2-苯基乙基）氨甲酰基甲基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物。

mp：165-170℃（dec.）MASS：m/e＝598（M⁺）

IR（Nujol）：3230，1680，1650，1600，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.65-3.20（2H，m），4.30-4.90（3H，m），5.67（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.80（19H，m），8.25-8.50（1H，m），9.37-9.57（1H，m），11.65（1H，br s）

实施例29.

将（3RS）-1-氨甲酰甲基-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（1.53g）混悬于二氯甲烷（30ml）中，搅拌，冰浴冷却下加入卓酰氯（1.29g）。将该混合物在室温搅拌3.5小时。减压下除去溶剂和过量的卓酰氯，在醚中研磨残留物，得到橙色粉末状酰氯，过滤收集该酰氯，用醚洗涤，减压干燥，将该粉末（0.5g）于室温搅拌下加到氰胺（0.17g）和三乙胺（0.42g）的二氯甲烷（20ml）溶液中。在同一温度下将该混合物搅拌2小时，往该反应混合物中加入二氯甲烷（50ml），用稀盐酸和水洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压下使有基层蒸发，残留物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/正己烷/乙酸（2∶1∶0.1）的混合物洗脱，得到所期望的产物，经在醚中搅拌，得到淡橙色粉末状（3RS）-1-[N-（氰基）氨甲酰基甲基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（0.14g）。

mp：255-260℃（dec.）

IR（Nujol）：2170，1680，1640，1600，1540，1460，1380，1305，745cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：4.77（2H，S），5.75（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.9（14H，m），9.52（1H，d，J＝8Hz），11.50（1H，broad s）

实施例30.

将由30%甲硫醇甲醇液（0.48g）和1M氢氧化钠甲醇液制得的甲硫醇钠甲醇加到（3RS）-1-（3-溴丙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（0.52g）的N，N-二甲基甲酰胺（3ml）溶液中。将该混合物搅拌6小时，然后静置37小时。

在搅拌下，将该反应混合物倒入含有几滴乙酸的水中，用乙酸乙酯提取两次，合并提取液，用水洗涤3次，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂至干，得到一黄色的油（0.59g），后者经硅胶柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（20∶1）混合物作洗脱剂，得到一玻璃状物质（330mg），将该物质在异丙醚中搅拌过夜，得到白色粉末状（3RS）-1-（3-甲硫基丙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（248.1mg）。

mp：216-221℃

IR（Nujol）：3430，3260，1673，1638，1600，1532，1450，1375，1270，800，778，739，695cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.7-2.0（2H，m），1.9（3H，s），2.25-2.45（2H，m），3.7-4.0（1H，dt，J＝13.8Hz，6.6Hz），4.4-4.7（1H，dt，J＝13.8Hz，6.6Hz），5.83（1H，d，J＝7.8Hz），7.1-7.8（14H，m），8.17（1H，d，J＝7.8Hz），10.01（1H，br s）

MASS：m/e＝482（M⁺）

实施例31.

（1）将由（3RS）-1-（2-溴乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（501mg），三乙胺（0.12g），4-巯基吡啶（0.133g）和N，N-二甲基甲酰胺（6ml）组成的混合物在室温下搅拌过夜，将反应混合物倒入水和乙酸乙酯的混合物中，分离有机层，用水洗涤3次，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到（3RS）-1-[2-（4-吡啶硫基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（0.19g）。

mp：150-155℃（dec.） MASS：m/e＝531（M⁺）

IR（Nujol）：3230，1680，1630，1600，1570，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：3.0-3.30（2H，m），3.70-4.10（1H，m），4.40-4.80（1H，m），5.80（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.80（16H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），8.25-8.45（2H，m），10.05（1H，br s）

按照类似于实施例31（1）所述方法，制得了下述化合物。

（2）（3R）-1-[2-（（2R）-2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙硫基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮和（3S）-1-[2-（（2R）-2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙硫基）乙基]-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮的混合物。

NMR（CDCl₃，δ）：1.40（9H，s），2.20-3.10（4H，m），3.50-4.0（1H，m），4.20-4.70（2H，m），5.15-5.45（1H，m），5.80（1H，d，J＝8Hz），6.90（1H，s），7.10-7.85（24H，m），8.15（1H，d，J＝8Hz），9.75（1H，br s）

实施例32.

在冰浴冷却，搅拌下，将乙酰氯（172.8mg）滴加到（3RS）-1-（2-氨乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（434mg）和三乙胺（222mg）的二氯甲烷溶液中，将该混合物在同一条件下搅拌4小时。减压蒸除溶剂后，将水加到残留物中。用乙酸乙酯提取该混合物，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤提取液，然后用硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到一棕色油（672.2mg），经硅胶层析，用氯仿/甲醇（30∶1）混合物洗脱，合并含有所期产物的洗脱液，蒸发后得到一无定形产物，将该产物在醚中研磨搅拌过夜。过滤，收集结晶粉末，用醚洗涤，得到（3RS）-1-（2-乙酰氨基乙基）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（327.1mg）。

mp：167-175℃（dec.）

IR（Nujol）：3250，1690，1672，1635cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.25（3H，s），3.6-4.4（4H，m），5.59（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.9（14H，m），9.48（1H，d，J＝8Hz），11.48（1H，broad s）

MASS：m/e＝479（M⁺）

制备10

将（3RS）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-苯二酰亚氨基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.0g）和1-三苯甲基-4-氯甲基咪唑盐酸盐（1.28g）混悬于N，N-二甲基甲酰胺（25ml）中。冰浴冷却，搅拌下逐步加入氢化钠（40%矿物油分散体，0.36g），将该混合物在同样的温度下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌70小时。加入乙酸（0.5ml），然后将该反应混合物倒入水（100ml）中，搅拌下用碳酸氢钠水溶液将该混合物调至PH7，过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，减压下温热干燥，得到一黄色粉末（2.22g）。该粉末经硅胶柱层析，用氯仿/乙酸乙酯（20∶1）混合物洗脱，得到（3RS）-1，3-二氢-S-（2-氟苯基）-3-苯二酰亚胺基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.38g）。

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.08（2H，ABq），5.75（1H，s），6.7-7.7（29H，m）

制备11

将水合肼（1.38g）的甲醇（10ml）溶液加到（3RS）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-苯二酰亚胺基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（19.96g）的四氢呋喃（200ml）混悬液中。将该混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后将所得澄清液在搅拌下回流2小时。将该反应混合物在冰浴中冷却，滤出沉淀，将滤液和洗液在减压下蒸发。残留物溶于氯仿中，并将该混合物过滤。将该滤液蒸发得到一油状物（19.30g），后者经硅胶层析，用氯仿/甲醇（30∶1）混合物洗脱，得到（3RS）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（9.97g）。

NMR（CDCl₃，δ）：2.42（2H，broad s），4.49（1H，s），5.06（2H，s），6.8-8.0（25H，m）

制备12.

（1）在环境温度，搅拌下，将（S）-（+）苯乙醇酸（129.3mg）的乙酸乙酯（4ml）溶液加到（3RS）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（591.7mg）的乙酸乙酯（2ml）溶液中。加入甲醇（0.2ml）使沉淀出的胶状物溶解。向该澄清液中加入乙酸乙酯（4ml）和异丙醚（3滴）。将该混合物搅拌2小时，然后放置过夜。过滤收集所得沉淀，用乙酸乙酯和异丙醚洗涤，干燥，得到一白色粉末（202.2mg），后者经乙酸乙酯重结晶，得到（3S）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（S）-（+）-苯乙醇酸盐（结晶）。

[α]²⁴ _D＝-33.33°（C＝0.846，CH₃OH）

另外，从滤液中获得了（3R）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮和（3S）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物。

（2）将（3S）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（S）-（+）-苯乙醇酸盐（由制备12（1）制得）混悬于水和乙酸乙酯的混合物中。搅拌下用碳酸氢钠水溶液将该反应混合物调至PH7-8。分离有机层，用水洗涤，蒸发至干，得到（3S）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（181.4mg）。

[α]²⁴ _D＝-35.34°（C＝0.846，CH₃OH）

制备13.

将由制备12（1）制得的（3R）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮和（3S）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮的混合物（[α]_D＝+14.4℃）（1.57g）溶解在乙酸乙酯（5.3ml）和甲醇（0.5ml）的混合物中。搅拌下和在环境温度下，向该溶液中加入R-（-）苯乙醇酸（342.7mg）的乙酸乙酯（20ml）溶液。再加入异丙醚（0.5ml），将所得混合物搅拌2小时，放置过夜。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯和异丙醚洗涤，干燥，得到（3R）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（R）-（-）-苯乙醇酸盐（白色粉末，685.6mg）。

[α]²⁴ _D＝+33.6°（C＝0.848 CH₃OH）

（2）以类似于制备12（2）所述方法处理（3R）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮（R）-（-）-苯乙醇酸盐，制得了（3R）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

[α]²² _D＝+37.91°（C＝0.844，CH₃OH）

实施例33.

按照类似于实施例6（1）所述方法，制得了下述化合物。

（1）.（3S）-1，3-二氢-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

NMR（CDCl₃，δ）：5.085（2H，ABq），5.76（1H，d，J＝7.9Hz），6.8-8.0（30H，m），8.10（1H，d，J＝7.9Hz），9.81（1H，s）

（2）（3R）-1，3-二氢-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.11（2H，ABq），5.64（1H，d，J＝8.0Hz），6.7-8.0（30H，m），9.55（1H，d，J＝8.0Hz），11.66（1H，s）

（3）（3RS）-1，3-二氢-（2-吲哚羰基氨基）-1-（4-咪唑甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（Nujol）：3250，1680，1635，1600，1530cm^-1。

（4）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（4-咪唑基甲基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

（5）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（5-甲基咪唑-4-基）甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

（6）（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.04（2H，ABq），5.63（1H，d，J＝7.9Hz），6.9-8.2（15H，m），9.58（1H，d，J＝7.9Hz），11.65（1H，s），11.92（1H，s）

（7）（3R）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.04（2H，ABq），5.62（1H，d，J＝7.9Hz），6.9-8.3（15H，m），9.58（1H，d，J＝7.9Hz），11.66（1H，s），11.93（1H，s）

（8）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-咪唑甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.10（2H，s），5.65（1H，d，J＝8Hz），6.60-8.10（16H，m），9.36（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H，br s），11.90（1H，br s）

（9）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（2-咪唑甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.03，5.30（2H，ABq，J＝15Hz），5.65（1H，d，J＝8Hz），5.85（1H，br s），6.90-7.90（15H，m），9.43（1H，d，J＝8Hz），11.60（1H，br s），12.55（1H，br s）

（10）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（1，2，4-三唑-3-基）甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

（11）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[2-（4-咪唑基）乙基）]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

（12）（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮盐酸盐。

NMR（DMSO-d₆，δ）：5.33（2H，ABq），5.69（1H，d，J＝7.6Hz），7.0-8.0（15H，m），9.05（1H，s），9.60（1H，d，J＝7.6Hz），11.74（1H，s），14.73（1H，broad s）

实施例34.

将由（3S）-1，3-二氢-5-（2-氟苯基）-3-氨基-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（0.79g），吲哚-2-羧酸（0.22g），N-羟基苯并三唑（0.18g），N，N-二环己基碳化二亚胺（0.28g）和N，N-2甲基甲酰胺（8ml）组成的混合物在环境温度下搅拌过夜，然后过滤。用乙酸乙酯稀释滤液和洗液。用碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压下除去溶剂，得到一粘油（1.12g），后者经硅胶层析，用氯仿/甲醇（30∶1）混合物洗脱，得到（3S）-1，3-二氢-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（无定形物质，0.97g）。

[α]²³ _D＝-32.47°（C＝0.85，CH₃OH）

实施例35.

将（3R）-1，3-二氢-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-3-氨基-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（0.81g），吲哚-2-羧酸（0.23g），N-羟基苯并三唑（0.19g），溶于N，N-二甲基甲酰胺（8ml）中，在环境温度，搅拌下，加入1-乙基-3-（3-二甲胺基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（0.27g）和三乙胺（0.14g）。将该混合物在环境温度下搅拌4小时，然后在搅拌下将乙酸乙酯和水加到该反应混合物中，用碳酸氢钠水溶液将该混合物调至PH8，分离有机层，用乙酸乙酯提取水层，合并分离的有机层和提取液，用水洗两次，并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到（3R）-1，3-二氢-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（10g）。

[α]²² _D＝+41.58°（C＝0.856，CH₃OH）

实施例36.

将（3S）-1，3-二氢-1-（1-三苯甲基-4-咪唑基）甲基-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（1.0g）溶于N，N-二甲基甲酰胺（10ml）中，在冰浴冷却，搅拌下，加入6N盐酸（7ml）。将该混合物温热至50℃，搅拌2小时。冷至室温后，在搅拌下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液将该混合物调至PH8。分离有机层，用水洗涤，干燥。除去溶剂，得到一粘油（1.20g），后者经硅胶层析，用氯仿/甲醇（20∶1）混合物洗脱，得到（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（601.5mg）（黄色结晶粉末）。

[α]²⁰ _D＝+24.68°（C＝0.64，CHCl₃）

实施例37.

按照类似于实施例36所述方法，制得了下述化合物。

（3R）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

[α]²⁵ _D＝-26.40°（C＝0.64，CHCl₃）

实施例38.

将（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮（215.1mg）溶于甲醇（5ml）中，冷却下，加入6N盐酸的乙醚（0.1ml）溶液。将澄清黄色溶液减压蒸发至干，在醚中研磨残留物，得到黄色粉，过滤收集该黄色粉末，用醚洗两次，得到（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮盐酸盐（197.1mg）。

[α]²⁴ _D＝-35.94°（C＝0.612，CH₃OH）

mp：214-218℃（dec.）

实施例39.

将（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（246mg）溶于甲醇（10ml）中，在室温下加入L-（+）-酒石酸（75.0mg）。搅拌数分钟后，将该混合物浓缩至2ml，过滤收集生成的嫩黄色粉末，用异丙醚洗涤两次，干燥，的到（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑基甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮L-（+）-酒石酸盐（235.3mg）。

mp：170-175℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：4.31（2H，s），5.07（2H，s），5.63（1H，d，J＝7.7Hz），6.9-8.1（15H，m），9.58（1H，d，J＝7.7Hz），11.65（1H，s）

实施例40.

按照类似于实施例38和39所述方法，由（3S）-1，3-2氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮与甲磺酸反应，制得了下列化合物。

（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮甲磺酸盐。

[α]²⁴ _D＝-31.32°（C＝0.632，CH₃OH）

mp：136-139℃（dec.）

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.39（3H），5.33（2H，ABq），5.69（1H，d，J＝7.7Hz），7.0-7.8（15H，m），8.99（1H，s），9.58（1H，d，J＝7.7Hz），11.68（1H，s），14.26（1H，broad）

实施例41.

按照类似于实施例4（1）所述方法，制得了下述化合物。

（1）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（4-咪唑甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

IR（Nujol）：3250，1680，1635，1600，1530cm^-1

（2）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-（4-咪唑甲基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

（3）（3RS）-1，3-二氢-3-（2-吲哚羰基氨基）-1-[（5-甲基咪唑-4-基）甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。

（4）（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

（5）（3R）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮。

（6）（3RS)-1,3一二氢－3－（2－吲哚羰基氨基）－1－（2－咪唑甲基）－5－苯基－2H－1，4－苯并二氮杂

－2－酮。

NMR (DMSO-d₆,δ):5.10(2H,s),5.65(1H,d,J=8Hz),6.60-8.10(16H,m),9.36(1H,d,J=8Hz),11.65(1H,br s),11.90(1H,br,s)

(7)(3RS)－1，3一二氢－3－（2－吲哚羰基氨基）－1－（3－吡唑甲基）－5－苯基－2H－1，4－苯并二氨杂－2－酮。

NMR(DMSO-d₆,δ):5.03,5.30(2H,ABq,J=15Hz),5.65(1H,d,J=8Hz),5.85(1H,br s),6.90-7.90(15H,m),9.43(1H,d,J=8Hz),11.60(1H,br s),12.55(1H,br s)

(8)(3RS)-1,3一二氢－3－（2－吲哚羰基氨基）－1－［（1，2，4一三唑－3－基）甲基］－5－苯基－2H-1,4-苯并二氨杂

－2－酮。

NMR(DMSO-d₆,δ):5.10,5.35(2H,ABq,J=15Hz),5.66(1H,d,J=8Hz,6.90-7.93(15H,m),8.23(1H,br s),9.40(1H,d,J=8Hz),11.65(1H,br s)

(9)(3RS)-1,3一二氢－3－（2－吲哚羰基氨基）－1－［2－（4－咪唑基）乙基］－5－苯基－2H-1,4－苯并二氮杂

－2－酮。

NMR(DMSO-d₆,δ):2.63(2H,t,J=7Hz),3.85-4.20(1H,m),4.20-4.75(1H,m),5.55(1H,d,J=8Hz),6.60(1H,s),6.93-7.85(15H,m),9.43(1H,d,J=8Hz),11.65(1H,br s)

(10)(3S)-1,3-二氢－1－（4－咪唑甲基）－3－（2－吲哚羰基氨基）－5－（2－氟苯基）－2H－1，4一苯并二氟杂－2－酮盐酸盐。

NMR(DMSO-d₆,δ):5.33(2H,ABq),5.69(1H,d,J=7.6Hz),7.0-8.0(15H,m),9.05(1H,s),9.60(1H,d,J=7.6Hz),11.74(1H,s),14.73(1H,broad s)

Claims

1、一种用于制备式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，式(Ⅰ)为：

式中R¹是卤素，

具有一个或多个适宜取代基的杂环基，

具有一个或多个适宜取代基的芳香基，

-NH-R⁵，式中R⁵是氢，低级烷酰基或羟基(低级)烷基，

-S-R⁶，式中R⁶是低级烷基，由羧基或氨基取代的低级烷基，由保护羧基和保护氨基取代的低级烷基，或吡啶基

-O-R⁷，式中R⁷是氢，羟基保护基，低级烷基，低级链烯基，芳(低级)烷基，卤代(低级)烷基，氨基(低级)烷基，保护的氨基(低级)烷基，或可带有低级烷基的哌嗪基(低级)烷基，

-CONH-R⁸，式中R⁸是氰基，氨甲酰(低级)烷基，羧基(低级)烷基，保护的羧基(低级)烷基，或由氨甲酰基或芳基，取代的低级烷基，

-Z-R⁹，式中R⁹是氢或低级烷基，和

(式中R¹⁰是羟基，低级烷氧基或氨基)，

(式中R¹¹是羧基或保护羧基，R¹²是氢；或者R¹¹是卤素和R¹²是卤素)，

R²是可带有一个或多个适宜取代基的芳基，

R³是氢或卤素；

R⁴是氢，卤素或低级烷氧基，和

A是低级亚烷基，

该方法的特征在于：

(1)式(Ⅱ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ)化合物或其盐，式(Ⅱ)为：

式中R²，R³和R⁴各自的定义如前所述，式(Ⅲ)为：X-A-R¹(Ⅲ)

式中R¹和A各自的定义如前所述，式(Ⅰ)为：

式中R¹，R²，R³，R⁴和A各自的定义如前所述，

(2)式(Ⅳ)化合物或其氨基反应活性衍生物或其盐与式(Ⅴ)化合物或其羧基反应活性衍生物或其盐反应，得到式(Ⅰ)化合物或其盐，

式(Ⅳ)为：

式中R¹，R²，R³和A各自的定义如前所述，式(Ⅴ)为

式中R⁴的定义如前所述，式(Ⅰ)为：

式中R¹，R²，R³，R⁴和A各自的定义如前所述，或者

(3)使式(Ⅱ)化合物或其盐经亚胺基保护的消除反应，得到式(Ⅰm)化合物或其盐，式(Ⅱ)为：

式中R²，R³，R⁴和A各自的定义如前所述，

R¹⁴是氢或低级烷基，

R¹⁵是亚胺基保护基，

J是CH或N和

Q是CH或N，

式(Ⅰm)为：

式中R²，R³，R⁴，R¹⁴，A，J和Q各自的定义如前所述。

2、权利要求1所述方法，其中R¹是可以带有一个或多个适宜取代基的杂环基。

3、权利要求2所述方法，其中R¹是含2个或3个氮原子的不饱和5元单杂环，该杂环可以带有低级烷基和/或亚胺基保护基，R²是可带有卤原子的苯基。

4、权利要求3所述方法，其中R¹是咪唑基，吡唑基或三唑基，它们各自可带有低级烷基和/或亚胺基保护基。

5、权利要求4所述方法，其中R¹是可带有低级烷基的咪唑基，R³是氢，R⁴是氢，和A是C_1-3亚烷基。

6、权利要求5所述方法，用于制备（3S）-1，3-二氢-1-（4-咪唑甲基）-3-（2-吲哚羰基氨基）-5-（2-氟苯基）-2H-1，4-苯并二氮杂

-2-酮。